許 靜，周金玉，徐 藝，程 聰，魯 茜

質(zhì)量循環(huán)管理法（PDCA），是全面質(zhì)量管理應(yīng)遵循的科學(xué)程序[1]，用于過程改善，按計劃（Plan）、執(zhí)行（Do） 、檢查（Check） 、處置（Action）的順序操作[2]，通過對質(zhì)量工作的持續(xù)改進(jìn)和總結(jié)，最終使質(zhì)量管理水平成螺旋式上升[3]。原始記錄是藥物臨床試驗中對受試者的疾病檢查、診斷、治療與用藥等過程的記錄（如門診/住院病歷，患者日記卡或評價表，發(fā)藥/用藥記錄，保存在藥房、實驗室和與參與臨床試驗的醫(yī)學(xué)技術(shù)部門中的記錄等[4]），是藥物臨床試驗結(jié)果溯源的重要依據(jù)[5]，而原始數(shù)據(jù)是指藥物臨床試驗中的發(fā)現(xiàn)、觀察或其他活動的原始記錄。2003版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）中明確指出，病歷報告表中的數(shù)據(jù)來自原始文件并要求與原始文件一致，試驗中的任何觀察、記錄與檢查結(jié)果均應(yīng)及時、準(zhǔn)確、完整、規(guī)范、真實地記錄于病歷中[6]。原始數(shù)據(jù)記錄問題也是藥物臨床試驗質(zhì)量控制中的常見問題，是藥物臨床試驗質(zhì)量管理的重中之重，是試驗結(jié)果科學(xué)性的基礎(chǔ)[7]。

在藥物臨床試驗質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)在病歷書寫、不良事件記錄以及合并用藥記錄等原始數(shù)據(jù)記錄方面均較易出現(xiàn)問題。為此，本研究將質(zhì)量循環(huán)管理法應(yīng)用于藥物臨床試驗質(zhì)量控制中，減少原始數(shù)據(jù)記錄問題的發(fā)生，進(jìn)而提升試驗質(zhì)量，為質(zhì)量控制的開展提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集內(nèi)分泌、呼吸、腫瘤、消化、麻醉、血液、神經(jīng)外科和I期臨床中心共8個專業(yè)2019-03-04至2019-03-30與2019-06-17至2019-07-13兩個時間段的全部質(zhì)控報告，對質(zhì)控報告中的問題進(jìn)行匯總，分析經(jīng)PDCA后，原始數(shù)據(jù)記錄問題的改善情況。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法 本研究采用 SPSS 23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，干預(yù)前后效果采用χ2檢驗，P＜0.05（雙側(cè)檢驗）認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，改善明顯。

2 PDCA循環(huán)過程

2.1 計劃階段（Plan） 成立質(zhì)量循環(huán)管理小組，小組成員7名，其中主任藥師1名，主管藥師4名，藥師2名，組長由主任藥師擔(dān)任，負(fù)責(zé)本次活動的計劃與實施安排。收集藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)2018年的質(zhì)控檢查報告 745份，質(zhì)控發(fā)現(xiàn)問題495條，其中原始數(shù)據(jù)記錄問題就有437條，占總問題數(shù)的88.3%，通過評價法，確定本次對原始數(shù)據(jù)的記錄問題進(jìn)行循環(huán)管理和改進(jìn)。

收集2019-03-04至2019-03-30藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)質(zhì)控報告72份，其中記錄有原始數(shù)據(jù)問題的報告有34份，原始數(shù)據(jù)記錄問題的發(fā)生率為47.22%。對72份質(zhì)控報告中的問題進(jìn)行分類統(tǒng)計，共統(tǒng)計出62條質(zhì)控問題，其中與原始數(shù)據(jù)記錄相關(guān)的質(zhì)控問題有51條，根據(jù)原始數(shù)據(jù)記錄的及時性、完整性、準(zhǔn)確性、規(guī)范性和真實性的5點要求進(jìn)行分類，詳見表1。

由表1可見：完整性問題和準(zhǔn)確性問題占比82.35%，是原始數(shù)據(jù)記錄問題的主要問題，其中門診/住院病歷的記錄、日記卡和藥物發(fā)放/回收等表格的記錄是藥物臨床試驗質(zhì)量控制中常見的原始數(shù)據(jù)記錄問題，也是迫切需要進(jìn)行改善的重點。根據(jù)表1內(nèi)容繪制柏拉圖，見圖1。

由圖1可見：根據(jù)80/20法則，最終確定原始數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性問題與完整性問題作為需要進(jìn)行PDCA改善的重點。根據(jù)目標(biāo)值=現(xiàn)況值-（現(xiàn)況值*改善重點*圈能力），確定原始數(shù)據(jù)記錄問題的目標(biāo)值為22條。經(jīng)過頭腦風(fēng)暴、現(xiàn)場調(diào)查等措施查找可能存在原始數(shù)據(jù)記錄不準(zhǔn)確和不完整的各種影響因素，并繪制魚骨圖，見圖2和圖3。

運用根本原因分析法查找原因，確定8條要因：（1）研究者GCP意識不高；（2）研究者對方案不熟悉；（3）研究費用財務(wù)分配比例低；（4）病歷內(nèi)容漏記錄；（5）病歷記錄錯誤；（6）檢查信息錄入錯誤；（7）受試者依從性差；（8）信息溯源不全。經(jīng)要因查檢、真因驗證，最終確定研究者GCP意識不高、研究者對試驗方案不熟悉與溯源信息不全是產(chǎn)生原始數(shù)據(jù)記錄問題的真因。通過頭腦風(fēng)暴、評價法，詳見表2，最終確定4條有效對策為：（1）制定溯源計劃表，訪視前完成溯源登記；（2）轉(zhuǎn)換培訓(xùn)形式，以專項入科培訓(xùn)為主；（3）加強(qiáng)臨床試驗項目啟動前方案考核；（4）對訪視病歷進(jìn)行實時督查。

圖1 不同種類原始數(shù)據(jù)記錄問題占比

2.2 實施階段（Do）

2.2.1 制定溯源計劃表，訪視前完成溯源登記 溯源信息的不完整容易導(dǎo)致研究者對受試者的就診情況獲知不全面，從而容易忽略受試者的疾病史、合并用藥與既往用藥情況，出現(xiàn)記錄缺失，不完整的現(xiàn)象，研究者應(yīng)定期查閱受試者的就診信息，核實門診就診、開藥、住院等信息[8]。針對溯源不完整情況給出相應(yīng)的改進(jìn)措施：（1）每周一臨床協(xié)調(diào)員（Clinical Research Coordinator，CRC）根據(jù)項目訪視安排，上報一周的溯源計劃；（2）制定溯源登記表，內(nèi)容涵蓋受試者的既往用藥、合并用藥與疾病史等相關(guān)信息；（3）研究者對溯源內(nèi)容進(jìn)行核實，并及時完整的記錄于電子病歷中。

圖2 原始數(shù)據(jù)記錄不準(zhǔn)確問題原因分析

圖3 原始數(shù)據(jù)記錄不完整問題原因分析

2.2.2 轉(zhuǎn)換培訓(xùn)形式，以專項入科培訓(xùn)為主 常規(guī)的院內(nèi)、院外GCP培訓(xùn)以及研究者的科內(nèi)學(xué)習(xí)缺乏針對性，對研究者的培訓(xùn)作用達(dá)不到預(yù)期效果，GCP知識培訓(xùn)的開展應(yīng)有針對性，靈活性[9-10]，這就需要進(jìn)行針對性強(qiáng)的培訓(xùn)工作： （1）結(jié)合臨床試驗中發(fā)現(xiàn)的問題，對研究者進(jìn)行針對性的專項入科培訓(xùn)，專項入科培訓(xùn)是針對研究者試驗中出現(xiàn)的問題到科室進(jìn)行培訓(xùn)，可以一對一進(jìn)行，也可以全科進(jìn)行；如發(fā)現(xiàn)的問題為個例，進(jìn)行一對一培訓(xùn)；若為科室普遍性問題，則對科室進(jìn)行針對性的培訓(xùn)。培訓(xùn)內(nèi)容根據(jù)項目中較易出現(xiàn)的問題制定，如對護(hù)士進(jìn)行藥品管理的注意事項、藥品的發(fā)放回收以及樣本管理等內(nèi)容；對研究醫(yī)生視項目中發(fā)現(xiàn)的問題進(jìn)行，如項目中不良事件的問題較常出現(xiàn)，則進(jìn)行不良事件培訓(xùn)；如病歷記錄問題較多，則進(jìn)行病歷書寫規(guī)范的培訓(xùn)，培訓(xùn)形式盡可能多樣化；（2）新項目開展的專業(yè)，或項目比較集中、數(shù)量多的專業(yè)，要求每月至少開展2次入科培訓(xùn)，培訓(xùn)講者主要是機(jī)構(gòu)辦質(zhì)控人員承擔(dān)，培訓(xùn)時間可以視項目開展情況定，項目開展初期會對專業(yè)質(zhì)控進(jìn)行質(zhì)控培訓(xùn)等等。 （3）培訓(xùn)結(jié)束后對研究者進(jìn)行現(xiàn)場考核，不合格者繼續(xù)進(jìn)行培訓(xùn)學(xué)習(xí)直至合格；（4）制定研究者培訓(xùn)計劃，并建立培訓(xùn)考核管理規(guī)定，入科培訓(xùn)情況納入研究者年終培訓(xùn)考核；

2.2.3 加強(qiáng)臨床試驗項目啟動前方案考核 研究者對試驗方案不熟悉、操作流程不熟練，歸根結(jié)底原因在于方案培訓(xùn)不到位，以致項目實施過程中不能按照試驗方案嚴(yán)格執(zhí)行，易造成原始數(shù)據(jù)漏記、錯記的產(chǎn)生，院內(nèi)啟動會的質(zhì)量直接影響臨床試驗后續(xù)的開展[11]，這就需要在項目開展前對研究者的方案熟知情況進(jìn)行考核：（1）在試驗項目召開啟動會前3天，機(jī)構(gòu)辦在院內(nèi)考試系統(tǒng)發(fā)布項目考核試卷；（2）考核內(nèi)容涉及方案的入排標(biāo)準(zhǔn)、操作流程、合并用藥與禁用藥以及方案要求的其他注意要點等；（3）研究者參與考核，并且考核合格后方能參加項目啟動會，授權(quán)參與臨床試驗項目。

2.2.4 對訪視病歷進(jìn)行實時督查 因我院藥物臨床試驗的病歷全部使用電子病歷格式，這就要求研究者必須當(dāng)日完成，并且內(nèi)容記錄無誤，但研究者往往因為繁重的臨床工作，容易導(dǎo)致病歷記錄不及時、內(nèi)容不準(zhǔn)確。這就需要機(jī)構(gòu)對臨床試驗過程進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)控，機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員根據(jù)訪視安排對病歷的記錄情況進(jìn)行實時督查：（1）實行實時、動態(tài)質(zhì)控，對每次訪視進(jìn)行實時督查；（2）對病歷書寫不及時的研究者進(jìn)行督促，要求及時完成，并出具整改意見；（3）實時質(zhì)控中存在的問題，與研究者進(jìn)行當(dāng)場核實并要求逐條整改，加深印象；（4）連續(xù)2次督查仍不能及時按要求完成的，報項目主要研究者，納入研究經(jīng)費考核。

2.3 檢查階段（Check）

2.3.1 質(zhì)控報告中存在原始數(shù)據(jù)記錄問題的報告發(fā)生率差異分析 收集2019-06-17至2019-07-13質(zhì)控報告共65份，其中涉及原始數(shù)據(jù)記錄問題的報告有20份，原始數(shù)據(jù)記錄問題發(fā)生率為30.77%，較干預(yù)前發(fā)生率47.22%有所降低（P=0.049），改善明顯，詳見表3。

2.3.2 干預(yù)前后質(zhì)控問題中原始數(shù)據(jù)記錄問題占比差異分析 對65份質(zhì)控報告中存在問題進(jìn)行統(tǒng)計，共統(tǒng)計出33條質(zhì)控問題，其中原始數(shù)據(jù)記錄問題21條，占總問題數(shù)的63.64%。原始數(shù)據(jù)記錄問題占比由82.26%降低至63.64%（P=0.044），改善明顯，詳見表4。

2.3.3 干預(yù)后不同類型原始數(shù)據(jù)記錄問題的發(fā)生情況 對干預(yù)后的原始數(shù)據(jù)記錄問題按不同問題類型進(jìn)行分類統(tǒng)計，干預(yù)后完整性問題中的檢驗檢查單判定不完整以及準(zhǔn)確性問題中的受試基本信息不準(zhǔn)確未再發(fā)生；完整性問題、準(zhǔn)確性問題、規(guī)范性問題以及及時性問題較干預(yù)前均有所下降，詳見表5。

2.4 處置階段（Action） 通過對藥物臨床試驗質(zhì)量控制中發(fā)現(xiàn)的原始數(shù)據(jù)記錄問題的評價和反饋，針對性的提出整改方案，制定整改措施，并形成標(biāo)準(zhǔn)化：（1）建立溯源登記管理制度，CRC每周做好訪視安排和溯源計劃的上報，機(jī)構(gòu)質(zhì)控人員落實好溯源工作的完成情況，研究者做好受試者溯源信息的確認(rèn)，各級人員恪守職責(zé)，規(guī)范信息溯源管理； （2）修訂研究者培訓(xùn)考核管理制度，制定研究者培訓(xùn)學(xué)時記錄卡，將研究的參培情況納入研究經(jīng)費考核；（3）制定項目啟動前考核管理規(guī)定，強(qiáng)化研究者的GCP意識和對方案熟悉程度。

表1 不同類型原始數(shù)據(jù)記錄問題的發(fā)生頻次

3 討 論

本研究從原始數(shù)據(jù)記錄方面出發(fā)，運用質(zhì)量循環(huán)管理法[12]針對臨床試驗質(zhì)量問題的關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，制定針對性的干預(yù)措施，持續(xù)改進(jìn)藥物臨床試驗質(zhì)量控制中的原始數(shù)據(jù)記錄問題，干預(yù)后較干預(yù)前無論在原始數(shù)據(jù)記錄問題的報告數(shù)量和問題數(shù)上都明顯減少，說明質(zhì)量循環(huán)管理法在改善藥物臨床試驗中原始數(shù)據(jù)記錄方面的問題是行之有效的，可以有效減少原始數(shù)據(jù)記錄問題的發(fā)生。PDCA在藥物臨床試驗質(zhì)量管理中已有較多的應(yīng)用，體現(xiàn)了質(zhì)量管理計劃的制定和組織實施的全過程[13]，也被證實可以在原始病歷質(zhì)量管理中起到重要的作用，明顯改善原始病歷的質(zhì)量，降低缺陷率[5]。

但原始數(shù)據(jù)記錄問題的改善情況并非很顯著，雖干預(yù)后檢驗檢查單判定不完整問題和受試者基本信息不準(zhǔn)確問題得到有效避免，但門診/住院病歷記錄不準(zhǔn)確和不完整問題、合并用藥記錄不完整等其他問題改善并不盡人意。說明實時病歷督查、加強(qiáng)數(shù)據(jù)溯源管理能有效的避免檢查單判定不完整和受試者信息的錯誤，保證數(shù)據(jù)的一致性；但病歷書寫及合并用藥的記錄仍欠缺，主要存在兩方面的因素：（1）本次選取的樣本量偏少，合并用藥方面的記錄問題出現(xiàn)本就較少；（2）研究者未能將醫(yī)療常規(guī)與臨床試驗區(qū)分，病歷書寫時未能按要求執(zhí)行。所以，對于本次未能改善顯著的病歷書寫及合并用藥記錄方面的原始數(shù)據(jù)記錄問題，下一步，將繼續(xù)利用PDCA進(jìn)行持續(xù)改進(jìn)，擴(kuò)大樣本量的選取，進(jìn)一步改善原始數(shù)據(jù)的記錄問題，以達(dá)到持續(xù)改進(jìn)的目的。

表2 對策擬定表

表3 干預(yù)前后存在原始數(shù)據(jù)記錄問題的報告發(fā)生率差異分析

表4 干預(yù)前后質(zhì)控問題中原始數(shù)據(jù)記錄問題占比差異分析

表5 干預(yù)后不同類型原始數(shù)據(jù)記錄問題的發(fā)生頻次

PDCA通過制定干預(yù)對策，實施并進(jìn)行檢查，最后整改落實，形成有效的監(jiān)管機(jī)制。但在實施過程中，筆者發(fā)現(xiàn)研究者的整體試驗水平不盡人意，對試驗流程的整體把控欠佳，研究者的試驗水平和GCP意識仍有待進(jìn)一步增強(qiáng)。藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)作為臨床試驗的監(jiān)管部門，將PDCA應(yīng)用于藥物臨床試驗質(zhì)量控制中，可以使質(zhì)量控制工作更加條理化和系統(tǒng)化，從根源上尋找問題發(fā)生的原因，進(jìn)而解決問題，為臨床試驗的可持續(xù)發(fā)展奠定有利基礎(chǔ)，同時也可以有效提升研究者的臨床試驗意識[14-15]。所以，藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)在對試驗質(zhì)量監(jiān)管的同時，對研究者普及GCP培訓(xùn)也至關(guān)重要[16]，機(jī)構(gòu)通過制定培訓(xùn)計劃、實行個性化的專項入科培訓(xùn)、強(qiáng)化啟動前培訓(xùn)與考核，可以有效的減少藥物臨床試驗中問題的發(fā)生，培訓(xùn)效果明顯[17]，但對于臨床試驗經(jīng)驗豐富的研究者，應(yīng)提供更多院外的培訓(xùn)機(jī)會，加強(qiáng)與外界的交流，進(jìn)一步提升GCP意識和試驗水平，才能使臨床試驗工作持續(xù)健康的發(fā)展，從而更好的保障藥物臨床試驗質(zhì)量，提升醫(yī)院藥物臨床試驗的整體水平。