陳練 周穎 張舒沁 石慧峰 王媛媛 趙揚(yáng)玉

胎盤(pán)植入譜系疾病是胎盤(pán)絨毛組織對(duì)子宮肌層的異常侵蝕導(dǎo)致。FIGO指南根據(jù)植入深度分為粘連型，植入型及穿透型，其中植入型及穿透型胎盤(pán)植入根據(jù)其組織學(xué)及臨床上的定義，統(tǒng)稱為侵襲性胎盤(pán)植入[1]。胎盤(pán)植入譜系疾病可導(dǎo)致致命性產(chǎn)后出血、育齡期子宮切除等并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡。目前對(duì)其高危因素，術(shù)前診斷，手術(shù)方法及孕產(chǎn)婦結(jié)局等方面的研究較為詳盡[2-4]，但對(duì)于胎兒生長(zhǎng)發(fā)育及新生兒結(jié)局的影響研究較少，與胎兒出生缺陷的相關(guān)性研究未見(jiàn)報(bào)道。本研究通過(guò)回顧性數(shù)據(jù)的分析對(duì)前置胎盤(pán)伴胎盤(pán)植入的不同植入深度與胎兒出生缺陷及新生兒結(jié)局的關(guān)系進(jìn)行初步探討。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

1.對(duì)象：回顧分析2003年1月1日至2018年12月31日于北京大學(xué)第三醫(yī)院分娩、通過(guò)臨床所見(jiàn)或病理證實(shí)的前置胎盤(pán)伴胎盤(pán)植入的單胎妊娠患者478例。

2.分組：通過(guò)胎盤(pán)絨毛侵入深度分為粘連性胎盤(pán)植入(包括FIGO分類中的臨床1級(jí)和組織學(xué)診斷的粘連型)和侵襲性胎盤(pán)植入(包括FIGO分類中的臨床2級(jí)，3a或3b級(jí)，以及組織學(xué)診斷的植入型或穿透型)[1]。

二、方法

1.資料采集：從病案記錄中提取患者的臨床信息，包括：年齡、產(chǎn)次、剖宮產(chǎn)史、產(chǎn)前篩查、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)情況、妊娠合癥及并發(fā)癥(糖尿病、甲狀腺疾病、腎病、風(fēng)濕免疫病、妊娠期高血壓疾病)。

2.結(jié)局指標(biāo)及定義：出生體重分類，按照中國(guó)不同胎齡新生兒出生體重曲線2015年標(biāo)準(zhǔn)[5]，新生兒體重≤第10百分位診斷為小于胎齡兒，新生兒體重≥第90百分位診斷為大于胎齡兒。出生缺陷分類，參考Christensen 等[6]使用的出生缺陷分類標(biāo)準(zhǔn)，將出生缺陷按照系統(tǒng)分類分為心血管系統(tǒng)畸形、消化系統(tǒng)畸形、泌尿系統(tǒng)畸形、顏面畸形、骨骼肌肉系統(tǒng)畸形、多發(fā)畸形及其他畸形；多發(fā)畸形是指合并兩個(gè)或以上系統(tǒng)畸形。新生兒并發(fā)癥，根據(jù)兒科出院診斷進(jìn)行病例整理，選取發(fā)病率較高，危害較大的幾種新生兒疾病，包括新生兒窒息(1分鐘Apgar評(píng)分≤7分)，新生兒呼吸窘迫綜合征，新生兒肺炎，腦室內(nèi)出血，壞死性小腸結(jié)腸炎。新生兒轉(zhuǎn)兒科也納入結(jié)局指標(biāo)。

3.統(tǒng)計(jì)方法：應(yīng)用Epidata 3.0軟件進(jìn)行病例資料采集錄入。采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述數(shù)值變量分布，并用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較粘連性和侵襲性胎盤(pán)植入組間差異。分類變量采用頻數(shù)和比例描述分布，并采用χ2檢驗(yàn)比較組間差異。采用Log-binomial回歸模型估計(jì)粘連性胎盤(pán)植入組和侵襲性胎盤(pán)植入組的胎兒出生缺陷及新生兒不良結(jié)局發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)。以出生缺陷為因變量時(shí)，控制孕婦年齡、是否為輔助生殖技術(shù)、產(chǎn)次、是否瘢痕子宮、是否有母體并發(fā)癥等因素；以新生兒不良結(jié)局為因變量時(shí)，控制孕婦年齡、分娩孕周、是否有母體并發(fā)癥等因素。應(yīng)用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同深度胎盤(pán)植入分組的基本情況比較

2003年1月1日至2018年12月31日于北京大學(xué)第三醫(yī)院分娩的前置胎盤(pán)伴胎盤(pán)植入的單胎患者共有478例，其中粘連型220例，植入型150例，穿透型108例，植入型與穿透型統(tǒng)稱為侵襲性胎盤(pán)植入，共258例。粘連性胎盤(pán)植入組與侵襲性胎盤(pán)植入組經(jīng)產(chǎn)婦、剖宮產(chǎn)史比例和輔助生殖技術(shù)應(yīng)用比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但產(chǎn)婦年齡、產(chǎn)前篩查異常率、妊娠期合并癥及并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

表1 胎盤(pán)植入不同深度分組的臨床特征比較[例(%)]Table 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups with different placenta invasion depth[n(%)]

二、不同深度胎盤(pán)植入與新生兒不良結(jié)局發(fā)生率的關(guān)系

478例患者中，10例因胎兒畸形引產(chǎn)，16例因母體胎盤(pán)植入嚴(yán)重而終止妊娠，其中1例為穿透型胎盤(pán)植入子宮破裂腹腔內(nèi)出血。3例自然流產(chǎn)，流產(chǎn)孕周為21～22周。共449例進(jìn)入圍產(chǎn)期的患者，其中一例32周胎死宮內(nèi)發(fā)生在粘連性胎盤(pán)植入組，系臍帶因素所致。

單因素分析顯示侵襲性胎盤(pán)植入組分娩孕周顯著早于粘連性胎盤(pán)植入組，且新生兒肺炎(3.0% vs 0)、新生兒呼吸窘迫綜合征(8.1% vs 0.4%)、腦室內(nèi)出血發(fā)病率(3.4% vs 0)和轉(zhuǎn)兒科的比例(49.6% vs 17.2%)均顯著高于后者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。小于胎齡兒比例在侵襲性胎盤(pán)植入組高于粘連性胎盤(pán)植入組(3.4% vs 0.9%，P=0.143)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表2)。多因素分析控制孕婦年齡、分娩孕周、母體并發(fā)癥因素，上述結(jié)局在兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表3)。

表2 胎盤(pán)植入不同深度與新生兒不良結(jié)局關(guān)系[例(%)]Table 2 Association between the depth of placenta invasion and adverse neonatal outcomes [n(%)]

表3 胎盤(pán)植入類型與胎兒出生缺陷及新生兒不良結(jié)局的多因素回歸分析Table 3 Multivariable log-binomial regression of placenta accreta depth with fetal birth defects and adverse neonatal outcomes

三、不同深度胎盤(pán)植入與胎兒出生缺陷發(fā)生率的關(guān)系

478例病例中檢出26例胎兒或新生兒出生缺陷(5.4%)，以心血管系統(tǒng)畸形高發(fā)，其次為顏面部畸形。其中心血管系統(tǒng)畸形11例，包括3例法洛四聯(lián)癥，2例房間隔缺損，3例室間隔缺損，2例肺動(dòng)脈狹窄，1例動(dòng)脈導(dǎo)管未閉導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、肺出血而手術(shù)治療。對(duì)于無(wú)癥狀的卵圓孔未閉及動(dòng)脈導(dǎo)管未閉29例，由于隨訪時(shí)間不足，無(wú)法判斷最終結(jié)局，未計(jì)入出生缺陷統(tǒng)計(jì)。顏面部畸形7例，包括唇裂2例，唇腭裂4例，副耳1例。骨骼肌肉系統(tǒng)畸形1例，為并肋畸形。消化系統(tǒng)畸形1例為先天性肛門(mén)閉鎖。神經(jīng)系統(tǒng)畸形1例為胼胝體缺如。多發(fā)畸形2例。其他畸形包括1例臍膨出，1例臍疝，1例Beckwith-Wiedemann先天性過(guò)度生長(zhǎng)綜合征。

隨著胎盤(pán)植入程度加重，出生缺陷比例升高，穿透型胎盤(pán)植入出生缺陷比例高達(dá)11.1%(12/108)，見(jiàn)圖1。不同植入類型中出生缺陷發(fā)生比例詳見(jiàn)表4。單因素分析顯示侵襲性胎盤(pán)植入組胎兒出生缺陷總發(fā)生率(8.5% vs 1.8%，P=0.001)和顏面部畸形發(fā)生率(2.7% vs 0，P=0.038)顯著高于粘連性胎盤(pán)植入組，但兩組心血管系統(tǒng)畸形及其他畸形發(fā)生率未見(jiàn)顯著差異。多因素分析顯示控制孕婦年齡、受孕方式及并發(fā)癥后，出生缺陷的總體發(fā)生率在侵襲性胎盤(pán)植入組仍顯著高于粘連性胎盤(pán)植入組(RR=3.96，95%CI=1.25～12.53，P=0.019)。

圖1 胎盤(pán)植入不同深度出生缺陷發(fā)生比例Figure 1 Proportion of birth defects in groups with different placenta invasive depth

表4 胎盤(pán)植入不同深度與各類出生缺陷發(fā)生比例的關(guān)系[例(%)]Table 4 Association between the depth of placenta invasion and various types of birth defects [n(%)]

討 論

一、前置胎盤(pán)植入深度對(duì)新生兒體重的影響

前置胎盤(pán)伴胎盤(pán)植入可造成嚴(yán)重的母兒不良結(jié)局，包括致命性產(chǎn)后出血，育齡期女性子宮切除，甚至孕產(chǎn)婦死亡，而胎兒或新生兒不良結(jié)局的發(fā)生則多為醫(yī)源性早產(chǎn)所致。前置胎盤(pán)的胎盤(pán)位置異常，附著于子宮下段及宮頸內(nèi)口，尤其在合并瘢痕子宮的患者中，由于瘢痕組織內(nèi)血管少，內(nèi)膜發(fā)育不良，導(dǎo)致蛻膜化不完全，影響胎盤(pán)種植。胎盤(pán)植入病理檢查也發(fā)現(xiàn)植入部位蛻膜缺失，子宮螺旋動(dòng)脈重鑄減少[7-9]。諸多病理改變可能導(dǎo)致胎盤(pán)缺血、缺氧，病生理改變類似胎盤(pán)源性疾病，如子癇前期，可能對(duì)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育產(chǎn)生影響。Gielchinsky[10]等進(jìn)行的一項(xiàng)包含310例胎盤(pán)植入患者的病例對(duì)照研究中顯示，胎盤(pán)植入組小于胎齡兒的發(fā)生率高于對(duì)照組，提示胎盤(pán)植入所導(dǎo)致的絨毛異常入侵可能影響胎盤(pán)功能，從而導(dǎo)致胎兒生長(zhǎng)受限的發(fā)生。Baldwin[11]等通過(guò)一項(xiàng)大樣本的人群對(duì)照研究，報(bào)道胎盤(pán)植入患者37周后終止妊娠的小于胎齡兒發(fā)生率12.7%，非植入患者為9.7%，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而小于36周分娩的患者中小于胎齡兒發(fā)生率無(wú)差異。以上兩個(gè)研究均是在胎盤(pán)植入與正常人群中對(duì)新生兒出生體重進(jìn)行的比較。近期的兩個(gè)研究對(duì)胎盤(pán)植入的深度和胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的相關(guān)性探討，尤其是對(duì)出生體重的影響，則存在不同的結(jié)果。Seet[12]的研究顯示不同的植入深度之間，小于胎齡兒的發(fā)生為11.7%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Jauniaux[13]的研究對(duì)于粘連性和侵襲性胎盤(pán)植入兩組間小于胎齡兒的發(fā)生進(jìn)行比較(14.8% vs 12.8%)，亦提示不同植入深度對(duì)胎兒體重的影響并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究中，不同植入深度的樣本量大于Seet與Jauniaux的研究，用同樣的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分組，顯示了同樣的結(jié)論，并未發(fā)現(xiàn)胎盤(pán)植入的深度對(duì)新生兒出生體重的影響。

二、胎盤(pán)植入深度對(duì)新生兒結(jié)局的影響

胎盤(pán)植入性疾病由于產(chǎn)前出血，或者胎盤(pán)植入程度嚴(yán)重，導(dǎo)致醫(yī)源性早產(chǎn)增加，早產(chǎn)率大于50%。隨著植入深度的增加，早產(chǎn)比例增加，NICU入住率相應(yīng)增加[14]。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)相似，早產(chǎn)率60.1%，并且隨著植入深度的加重早產(chǎn)率明顯升高，侵襲性胎盤(pán)植入組早產(chǎn)率79.8%。隨著胎盤(pán)植入程度加重，新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒肺炎、新生兒腦室內(nèi)出血發(fā)生率增加。但多因素分析排除混雜因素影響后，胎盤(pán)植入的深度并未影響新生兒結(jié)局，提示胎盤(pán)植入造成的新生兒不良結(jié)局的發(fā)生與醫(yī)源性早產(chǎn)相關(guān)。

三、胎盤(pán)植入深度對(duì)出生缺陷的影響

出生缺陷是指嬰兒出生前后發(fā)生身體結(jié)構(gòu)、功能及代謝的異常，通常由遺傳因素或環(huán)境因素共同作用影響所致。一般包括先天畸形、染色體異常、遺傳代謝疾病和功能障礙等。中國(guó)2012年出生缺陷防治報(bào)告中顯示[15]，總出生缺陷發(fā)生率為5.6%，居首位的出生缺陷為先天性心臟病。本研究中478例前置胎盤(pán)伴胎盤(pán)植入的患者中，共26例出生缺陷，發(fā)生率5.4%，均為結(jié)構(gòu)異常。其中心血管系統(tǒng)畸形居首位，其次是顏面部畸形，主要為唇腭裂等，與總體人群出生缺陷的發(fā)生率及類型順位類似。隨著胎盤(pán)植入程度加重，出生缺陷發(fā)生率增加。穿透型胎盤(pán)植入組中出生缺陷比例高達(dá)11.1%。多因素分析仍提示侵襲性胎盤(pán)植入的總體出生缺陷的發(fā)生較粘連性胎盤(pán)植入明顯增高，提示胎盤(pán)植入程度可能與出生缺陷有一定的關(guān)聯(lián)。研究顯示2013—2014年北京地區(qū)[16]先天性心臟畸形的發(fā)生率為10.4‰，本研究中侵襲性胎盤(pán)植入組先天性心臟畸形的發(fā)生率為34.9‰，較人群總體明顯升高。有研究顯示[17]，從受孕至妊娠8周，母體胎盤(pán)的微環(huán)境強(qiáng)烈地影響著胎兒器官的發(fā)育。胎盤(pán)在胚胎發(fā)育初期形成，形成的早期過(guò)程與胎兒心臟發(fā)育的時(shí)期同步，并共用幾個(gè)相同的分子信號(hào)通路，胎盤(pán)異常形成的過(guò)程中造成的母體微環(huán)境的改變，可能會(huì)影響胎兒心臟的發(fā)育，從而造成先天性器官發(fā)育的異常。胎盤(pán)絨毛的異常侵襲所引起的病生理改變，可能部分解釋了侵襲性胎盤(pán)植入出生缺陷發(fā)生率明顯增高這一現(xiàn)象。這是首次在研究中闡述胎盤(pán)植入與出生缺陷的關(guān)系，并探討了可能存在的分子機(jī)制，有助于對(duì)胎盤(pán)植入的發(fā)生機(jī)制以及對(duì)妊娠的影響進(jìn)行更深入的研究。但導(dǎo)致出生缺陷發(fā)生的影響因素是多方面的，本研究為回顧性分析，由于未對(duì)總體人群進(jìn)行染色體檢查，染色體異常的發(fā)生率難以計(jì)算，在本研究已有資料記錄中，未見(jiàn)染色體異常的報(bào)道。另外不能完全排除母體用藥、環(huán)境因素等方面的影響，后續(xù)需要設(shè)計(jì)證據(jù)級(jí)別更高的研究進(jìn)一步去探討胎盤(pán)植入對(duì)胎兒及新生兒結(jié)局的影響。

目前胎盤(pán)植入的研究著重于發(fā)病原因，手術(shù)方式及孕產(chǎn)婦結(jié)局，較少探討胎盤(pán)植入與新生兒結(jié)局的關(guān)系，尤其是與出生缺陷的關(guān)系。本研究提出侵襲性胎盤(pán)植入可能是胎兒出生缺陷發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示胎盤(pán)植入深度可能影響胎兒生長(zhǎng)發(fā)育，為胎盤(pán)植入的研究提供新的思路。