賈宏信，蘇米亞，陳文亮，齊曉彥，揭 良

（光明乳業(yè)股份有限公司乳業(yè)研究院，上海乳業(yè)生物工程技術(shù)研究中心，乳業(yè)生物技術(shù)國家重點實驗室，上海 200436）

母乳是嬰兒的最佳食物，也是嬰兒配方食品開發(fā)的黃金標準。母乳滲透壓（286～319 mOsm/kg H2O）由于受血漿滲透壓的調(diào)控，相對來說處于穩(wěn)定狀態(tài)。而嬰兒配方食品加工需要添加多種配料，特別是需要添加大量的礦物質(zhì)，如果各原料的種類及配比不加以優(yōu)化，極易生產(chǎn)出滲透壓過高的嬰兒配方食品。嬰兒如果較長時間食用高滲透壓配方乳，可能會損傷其腎臟功能[1-3]，引起各種胃腸道疾病[4-5]，甚至可能引起大腦損害[6]等。特別地，對早產(chǎn)兒而言，其相對于足月兒不但需要更多的營養(yǎng)支持，而且其腸道發(fā)育更不完善，這些都會使早產(chǎn)兒更易受到高滲透壓食物的傷害[7]。因此，為了給新生兒提供最佳的營養(yǎng)和生理健康，除了關(guān)注嬰兒配方的營養(yǎng)組成外，還需要特別關(guān)注配方的滲透壓，特別是早產(chǎn)兒配方的滲透壓。本文對母乳和配方乳滲透壓進行了系統(tǒng)分析，并梳理了高滲透壓喂養(yǎng)（以下簡稱高滲喂養(yǎng)）對嬰兒健康的影響，以便進一步深入了解高滲喂養(yǎng)與嬰兒健康的關(guān)系。

1 母乳滲透壓和嬰兒配方乳滲透壓及其影響因素

1.1 母乳滲透壓和嬰兒配方乳滲透壓

正常母乳的滲透壓約為300 mOsm/kg H2O（范圍286～319 mOsm/kg H2O）（圖1），且2000年以后報道的足月兒乳母的母乳滲透壓在不同國家不同地區(qū)都接近于 300 mOsm/kg H2O；另外，針對早產(chǎn)母乳滲透壓的報道十分有限，目前僅檢索到3 個報道，滲透壓數(shù)據(jù)分別為304、284 mOsm/kg H2O和285 mOsm/kg H2O（表1）。針對我國母乳的研究顯示，母乳滲透壓范圍為 292～299 mOsm/kg H2O[1,8]。一般而言，滲透壓大于300 mOsm/kg H2O的母乳或配方乳（液體配方或粉體配方按標準沖調(diào)后的乳液）可稱為高滲透壓母乳或配方乳，滲透壓在280～300 mOsm/kg H2O的母乳或配方乳可稱為等滲透壓母乳或配方乳?，F(xiàn)有文獻報道的嬰兒配方乳或早產(chǎn)兒配方乳并不都處于等滲狀態(tài)（圖1），如報道的嬰兒配方乳（常規(guī)配方乳，0～6 個月嬰兒適用）滲透壓多在 310 mOsm/kg H2O左右[9-11]，個別配方乳的滲透壓達到了392 mOsm/kg H2O[9]；已知的10 個早產(chǎn)兒配方乳（0～6 個月嬰兒適用）的滲透壓有5 個處于250～285 mOsm/kg H2O 范圍，2 個處于306～315 mOsm/kg H2O范圍，3 個處于340～360 mOsm/kg H2O范圍[9-10,12-13]；另外，報道的6 個特殊配方乳（水解配方乳，0～6 個月嬰兒適用）的滲透壓分別為345、360、210、300、280 mOsm/kg H2O和320 mOsm/kg H2O[10]。以上配方乳的報道數(shù)據(jù)說明，喂食配方乳的嬰兒胃腸道存在高滲暴露的風(fēng)險。早產(chǎn)兒和足月兒乳母的母乳滲透壓見表1。

圖 1 母乳和嬰兒配方乳滲透壓[1,8-24]Fig. 1 Osmolality of human milk and formula milk[1,8-24]

表 1 早產(chǎn)兒和足月兒乳母的母乳滲透壓Table 1 Osmolity of human milk from mothers of preterm and full-term infants

1.2 影響母乳或嬰兒配方乳滲透壓的因素

母乳或嬰兒配方乳的滲透壓主要受乳液中的礦物質(zhì)（鈉、鉀等）、電解質(zhì)、單、雙糖（乳糖等）、蛋白質(zhì)、脂肪及維生素等影響[8,25-26]。母乳或嬰兒配方乳滲透壓主要包括晶體滲透壓和膠體滲透壓，其中晶體滲透壓占乳液總滲透壓的95%，而膠體滲透壓僅占5%[27]。乳液中的晶體滲透壓由鈉、鉀、鈣、氯等離子和葡萄糖等小分子晶體物質(zhì)產(chǎn)生，而膠體滲透壓由蛋白質(zhì)和脂質(zhì)等高分子膠體物質(zhì)產(chǎn)生，因此乳液中的滲透壓主要受晶體物質(zhì)鈉、鉀、氯等及乳糖的影響。但是，對于母乳而言，其滲透壓受血液調(diào)控，正常情況下乳的滲透壓與血液滲透壓保持一致。由于正常嬰兒和成人的血漿滲透壓范圍為280～320 mOsm/kg H2O，且處于相對平衡狀態(tài)[28]，因此母乳滲透壓也處于相對平衡狀態(tài)（286～319 mOsm/kg H2O）。有研究顯示，不同分泌階段的母乳其營養(yǎng)組成（蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物、維生素和礦物質(zhì)等 含量）存在顯著差異，但是其滲透壓在初乳、過渡乳、成熟乳之間并不存在差異性，說明母乳滲透壓受機體精準調(diào)控，以保持相對穩(wěn)定[8]。而乳母機體的這種調(diào)控主要體現(xiàn)在母乳中引起晶體滲透壓的離子或小分子物質(zhì)的濃度發(fā)生變化，如鈉、鉀、氯及乳糖等濃度的變化 （表2）。在母乳所有階段中，初乳階段的乳糖質(zhì)量濃度最低，僅貢獻乳液滲透壓的63.3%，但是鈉、鉀質(zhì)量濃度都處于最高水平，二者可貢獻乳液滲透壓的12.7%；到了過渡乳階段，乳糖質(zhì)量濃度有所上升，乳糖貢獻于乳液的滲透壓比例上升至65.2%，此時鈉、鉀的質(zhì)量濃度下降，鈉、鉀貢獻于乳液的滲透壓比例下降至10.1%；而到了成熟乳階段，乳糖質(zhì)量濃度進一步上升，鈉、鉀的質(zhì)量濃度進一步下降，最后乳糖對乳液的滲透壓貢獻比例為73.8%，而鈉、鉀對乳液的滲透壓貢獻比例下降至6.0%（僅為初乳貢獻比例的47.2%）。另外，不同泌乳期的母乳其氯質(zhì)量濃度也不同，整體上，其質(zhì)量濃度變化與乳糖的變化一致，表現(xiàn)為隨著泌乳期的延長而增大。因此，母乳中引起晶體滲透壓的離子或小分子物質(zhì)（鈉、鉀、氯及乳糖）占母乳滲透壓的比例變化趨勢為：鈉、鉀對滲透壓貢獻比例隨泌乳期延長而下降，氯、乳糖對滲透壓貢獻比例隨泌乳期延長而上升，進而使母乳的滲透壓在不同泌乳期維持相對穩(wěn)定。

嬰兒配方食品是母乳替代品，其主要由蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物（主要為乳糖和膳食纖維）、維生素 和礦物質(zhì)等組成。基于滲透壓的特性（滲透壓的大小取決于溶質(zhì)的質(zhì)點數(shù)，溶質(zhì)的質(zhì)點數(shù)越多，滲透壓越大）[27]可知，嬰兒配方食品內(nèi)的這些物質(zhì)濃度越高，則配方乳的滲透壓越高。對嬰兒配方粉溶液內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)來說，相同質(zhì)量的各類營養(yǎng)物質(zhì)，引起溶液滲透壓增大的能力從大到小依次為礦物質(zhì)＞碳水化合物＞蛋白質(zhì)＞脂肪[11,26]。需要注意的是，以上滲透壓貢獻不但受各物質(zhì) 相對分子質(zhì)量（相同質(zhì)量提供質(zhì)點數(shù)多少）的影響，還受這些物質(zhì)在乳液中的含量及狀態(tài)影響，如蛋白質(zhì)易形成膠體、脂肪易聚集為脂肪粒、維生素含量低、不溶于水或微溶于水等都會降低它們對滲透壓的貢獻。另外，同類別原料引起溶液滲透壓增大的能力表現(xiàn)為：水解蛋白＞非水解蛋白；蔗糖＞乳糖＞低聚半乳糖＞低聚 果糖＞聚葡萄糖＞麥芽糊精＞多聚果糖[11,29]。

表 2 母乳及嬰兒配方乳的滲透壓及對應(yīng)鈉、鉀、氯和乳糖的含量[19]Table 2 Osmotic pressure and contents of sodium, potassium, chlorine and lactose of human milk and formula milk[19]

1.3 母乳或嬰兒配方乳滲透壓的測定

滲透壓是溶液的一個固有性質(zhì)，凡是溶液都有滲透壓，滲透壓的大小與溶液中溶質(zhì)的分子或離子總數(shù)（質(zhì)點數(shù)）成正比。滲透壓常用體積滲透濃度或質(zhì)量滲透濃度表示，其單位分別為mOsm/L和mOsm/kg H2O[26,30]。理論上，可以通過計算溶液內(nèi)溶質(zhì)的質(zhì)點數(shù)來計算溶液的滲透壓。表2沒有列出乳液內(nèi)所有物質(zhì)的準確質(zhì)點數(shù)（濃度和滲透壓毫克分子），這是因為乳液組分復(fù)雜，含有多種礦物質(zhì)、維生素、蛋白質(zhì)等[31-32]，這些物質(zhì)有的以離子形式存在，有的與其他物質(zhì)之間相互作用，如乳液內(nèi)鈉、鉀、氯都以離子形式存在，乳糖以一水化合物形式存在；但是鈣、鎂、磷等物質(zhì)并不都是以離子形式存在于乳液內(nèi)，如酪蛋白膠束中存在鈣、鎂、磷，α-乳白蛋白與鎂結(jié)合、乳鐵蛋白與鐵結(jié)合的物質(zhì)，乳脂肪以乳脂肪球存在，脂溶性維生素被乳脂肪包裹，寡糖與蛋白質(zhì)形成糖蛋白等[33]， 都使乳液內(nèi)質(zhì)點數(shù)的準確計算存在一定的困難。由表2數(shù)據(jù)可知，乳液內(nèi)的鈉、鉀、氯和乳糖形成的質(zhì)點數(shù)貢獻了乳液滲透壓的絕大部分（80%及以上），其中僅乳糖對乳液滲透壓的貢獻比例就超過60%（初乳中乳糖對滲透壓的貢獻比例最低，約63%），因此可以通過測定乳液中以上4 種物質(zhì)的滲透壓來初步估計乳液的滲透壓?，F(xiàn)實中，如果要準確測定乳液的滲透壓，還需要用到滲透壓儀，目前常用冰點滲透壓儀直接測定溶液的質(zhì)量滲透濃度以表示溶液的滲透壓[34]，而不是測定溶液的體積滲透濃度，此方法可以減少測定體積滲透濃度受溫度、大氣壓的影響。對于一種溶液來說，體積滲透濃度和質(zhì)量滲透濃度存在以下關(guān)系[26,30]。

式中：O體積為體積滲透濃度/（mOsm/L）；O質(zhì)量為質(zhì)量滲透濃度/（mOsm/kg H2O）；ρ為溶劑的密度/（kg/L）；V0為溶劑的體積/L；V1為溶質(zhì)在溶劑中的體積/L。

式中：ρ水為溶液中水的質(zhì)量濃度/（kg/L）。

2 滲透壓與嬰兒健康

2.1 滲透壓與嬰兒胃食管反流

胃食管反流（gastroesophageal reflax，GER）是指胃內(nèi)容物反流入食管，甚至口咽部分，分為功能性GER和病理性GER[35]。引起GER的原因有：嬰兒食管下端括約肌發(fā)育不全及協(xié)調(diào)能力差、食管蠕動反常、胃排空 延遲等[4]。其中胃排空延遲被證明與喂食食物的滲透壓有關(guān)，如Yigit等[7]利用同種母乳營養(yǎng)強化劑強化母乳，根據(jù)強化劑添加量（半劑量、全劑量）的不同獲得具有不同滲透壓的母乳，并研究它們對于早產(chǎn)兒胃排空的影響，發(fā)現(xiàn)母乳營養(yǎng)強化劑添加量越高其滲透壓越高，嬰兒的胃排空時間越長。同樣，Pascale等[36]研究發(fā)現(xiàn)，嬰兒喂食高滲嬰兒配方乳（滲透壓539 mOsm/L），3 h后胃平均殘余量為30.5%，而喂食兩種低滲配方乳（滲透壓分別為204 mOsm/L和211 mOsm/L）的嬰兒，3 h后嬰兒胃平均殘余量分別為3.7%和0。

高滲溶液延長胃排空時間會相應(yīng)延長嬰兒可能發(fā)生GER的時間，使嬰兒GER發(fā)生率提高。Sutphen等[37]研究發(fā)現(xiàn)，對具有GER病的嬰兒分別喂服質(zhì)量分數(shù)5%葡萄糖溶液（297 mOsm/kg H2O）、10%葡萄糖溶液（594 mOsm/kg H2O）和10%葡萄糖聚合物溶液（180 mOsm/kg H2O），觀察其餐后2 h總GER時間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)10%葡萄糖溶液喂養(yǎng)嬰兒的總GER時間顯著長于5%葡萄糖和10%葡萄糖聚合物喂養(yǎng)的嬰兒，其GER時間分別為28.6、12.0 min和12.6 min。Tolia等[4]研究發(fā)現(xiàn)，餐后1 h內(nèi)，高滲透壓酪蛋白配方乳（300 mOsm/kg H2O）、 低滲透壓豆基配方乳（240 mOsm/kg H2O）和水解乳清蛋白配方乳（248 mOsm/kg H2O）喂養(yǎng)的嬰兒胃排空比例分別為39.7%、44.6%和48.5%；發(fā)生GER的比例分別為20.39%、17.68%和16.34%。以上研究表明，高滲喂養(yǎng)會影響嬰兒的胃排空時間，進而影響其GER發(fā)生率?？傊?，高滲喂養(yǎng)會導(dǎo)致食物在嬰兒胃內(nèi)的滯留時間延長，給機體發(fā)生GER創(chuàng)造了更多的機會，最終使嬰兒GER的發(fā)生率提高，因此不建議進行高滲喂養(yǎng)嬰兒。

2.2 滲透壓與嬰兒壞死性小腸結(jié)腸炎

壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒尤其是早產(chǎn)兒常見的腸道疾病之一，目前其病因及發(fā)病機制尚不清楚。研究顯示，妊娠期短和/或低出生體質(zhì)量、配方乳喂養(yǎng)、腸道菌群失調(diào)、使用H2受體阻滯劑治療GER和抗生素暴露等都是新生兒NEC相關(guān)的危險因素[38-39]。在中國新生兒中，約有7.1%為早產(chǎn)兒，而早產(chǎn)兒中低出生體質(zhì)量者NEC的發(fā)生率為2.50%，極低出生體質(zhì)量者NEC的發(fā)生率為4.53%[38]。早產(chǎn)兒的腸道發(fā)育不成熟，腸道運動能力差，進食高滲食物時可能會導(dǎo)致腸黏膜受損，進而發(fā)生NEC[40]。1975年，Book[5]和Sántulli[41]等報道了高滲喂養(yǎng)會導(dǎo)致新生兒的NEC發(fā)生率偏高，Book等[5]研究證實配方乳滲透壓為650 mOsm/L 喂養(yǎng)的嬰兒其NEC發(fā)生率（87.5%）顯著高于滲透壓為359 mOsm/L喂養(yǎng)的嬰兒（25%）。1976年，美國兒科學(xué)會公布了嬰兒配方奶粉滲透壓標準，建議嬰兒配方奶粉的滲透壓不應(yīng)超過400 mOsm/L（近似滲透壓為450 mOsm/kg H2O）[10]。

根據(jù)有關(guān)高滲喂養(yǎng)對嬰兒NEC和整體疾病的影響[5,42-45]可知（表3），目前僅有Book等[5]研究證實了高滲透壓配方乳喂養(yǎng)會導(dǎo)致早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率偏高，而且滲透壓越高其NEC發(fā)生率越高，但是該研究存在一定的局限性：1）所用的配方都為高滲透壓配方，無母乳對照組，且配方乳滲透壓高達650 mOsm/L；2）臨床人群規(guī)模較小，每組僅8 人。因此，其研究的可信性結(jié)論可能為配方乳喂養(yǎng)會導(dǎo)致早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率偏高。因為更大人群的臨床實驗或觀察研究[42-45]表明，利用營養(yǎng)強化母乳（滲透壓326～451 mOsm/kg H2O）喂養(yǎng)早產(chǎn)兒，早產(chǎn)兒的NEC發(fā)生率都遠低于Book等[5]所報道的發(fā)生率。特別是Thoene等[43]報道的酸化水解蛋白強化母乳（326 mOsm/kg H2O）喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒NEC發(fā)生率遠高于具有更高滲透壓的非酸化完整蛋白強化母乳（385 mOsm/kg H2O）和完整蛋白 強化母乳（385 mOsm/kg H2O）喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，說明配方乳組成對新生兒NEC發(fā)生率的作用遠大于其滲透壓的作用。

表 3 高滲喂養(yǎng)對嬰兒NEC和整體疾病的影響Table 3 Effect of hypertonic feeding on NEC and overall disease in infants

2.3 滲透壓與嬰兒腎臟健康

嬰兒的腎小球及腎小管的功能尚未成熟，新生兒出生時腎小球濾過率比較低，為成人的1/4，早產(chǎn)兒更低，3～6 個月時為成人的1/2，6～12 個月時為成人的3/4，故不能有效排出過多的水分和溶質(zhì)[46]。另外，新生兒由于髓袢短、尿素形成量少以及抗利尿激素分泌不足，使?jié)饪s尿功能不足，嬰兒每排出1 mmol溶質(zhì)需水1.4～2.4 mL，而成人僅需0.7 mL[46]，對于健康的嬰兒，其最大濃縮尿液的滲透壓只有成人的一半，即只能達到700 mOsm/kg H2O[26]。因此，如果喂養(yǎng)嬰兒的乳液滲透壓高，則會造成嬰兒的腎臟負荷增加，而這種乳液也可能具有高的腎負荷。腎負荷是指乳液在體內(nèi)完全代謝后，通過尿液排出的總?cè)苜|(zhì)顆粒數(shù)目。對于乳液而言能在體內(nèi)產(chǎn)生腎負荷的物質(zhì)，主要指各種蛋白質(zhì)和電解質(zhì)，乳液腎負荷也可以通過經(jīng)驗公式計算，乳液腎負荷/（mOsm）＝4×蛋白質(zhì)量濃度/（g/L）+總電解 質(zhì)/（mEq/L）[26]。乳液內(nèi)的電解質(zhì)顆粒數(shù)不但是影響乳液滲透壓的主要因素，而且是直接影響乳液腎負荷的主要因素，且二者之間為正相關(guān)。因此，嬰兒進行高滲喂養(yǎng)會對其腎臟造成不良影響，且乳液的滲透壓越高，造成的不良影響越高[1-3]。當(dāng)嬰兒進行高滲喂養(yǎng)時（＞300 mOsm/kg H2O），其尿液中早期腎小球損傷標志物——微量白蛋白和早期腎小管損傷標志物——視黃醇結(jié)合蛋白含量顯著高于等滲喂養(yǎng)組，這一現(xiàn)象在高滲母乳喂養(yǎng)[2]和高滲配制乳喂養(yǎng)[1]中都已得到證實，說明高滲母乳喂養(yǎng)對嬰兒腎臟有損傷。同時研究表明[1,3]，嬰兒在進行等滲喂養(yǎng)（260～299 mOsm/kg H2O）時，母乳喂養(yǎng)和配制乳喂養(yǎng)的嬰兒其尿液微量白蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白的檢驗結(jié)果并不存在顯著差異，說明配方乳的等滲喂養(yǎng)對于保護嬰兒腎臟具有非常重要的意義。

3 結(jié) 語

母乳是一種營養(yǎng)全面、能滿足新生兒生長發(fā)育的最佳食物，其復(fù)雜的營養(yǎng)組成隨泌乳期的改變而變化，但是其滲透壓一直處于相對穩(wěn)定狀態(tài)。這說明，非等滲的母乳可能不利于嬰幼兒的生長發(fā)育。研究顯示，市售的嬰兒配方食品或特殊配方食品存在高滲透壓配方，這提示不同月齡的嬰兒配方食品其營養(yǎng)組分需要更精細的調(diào)整，同時也提示嬰兒配方食品的開發(fā)還需要進一步從生理功能上模擬母乳。嬰兒配方乳滲透壓的近母乳化模擬，理論上可以通過精準調(diào)整配方乳中的所有物質(zhì)來實現(xiàn)，而鈉、鉀、氯及乳糖的含量是影響嬰兒配方乳滲透壓的主要因素，因此對于嬰兒配方乳滲透壓的調(diào)整，較為便捷的方式為調(diào)整這4 種物質(zhì)在配方乳中的含量，特別是調(diào)整乳糖的含量，因為配方乳中乳糖的含量高（是鈉、鉀、氯的百倍以上），對于配方乳滲透壓貢獻比例最大（＞60%），通過配方中乳糖的微調(diào)即可實現(xiàn)配方乳滲透壓的較大變化（質(zhì)量濃度1 g/L的乳糖水溶液滲透壓約為30 mOsm/kg H2O）。

嬰兒（特別是早產(chǎn)兒）因其特殊性，對其開展大規(guī)模、嚴格意義上的對照臨床實驗研究很難，但是從有限的臨床證據(jù)中可以得出：高滲喂養(yǎng)會延長食物在嬰兒胃內(nèi)的滯留時間，增加嬰兒發(fā)生GER的機率；同時高滲喂養(yǎng)還會導(dǎo)致嬰兒早期腎小球損傷標志物——微量白蛋白和早期腎小管損傷標志物——視黃醇結(jié)合蛋白含量升高，損害嬰兒的腎臟健康。然而，已有的臨床數(shù)據(jù)并不支持高滲喂養(yǎng)與嬰兒NEC的發(fā)生存在明確的相關(guān)性，而是支持配方組成對于NEC的影響遠高于其滲透壓的影響。因此，未來還需要進一步開展高滲透壓飲食與嬰兒健康關(guān)系的相關(guān)研究，為配方食品的開發(fā)、新生兒喂養(yǎng)等提供理論支持。