黃杏 劉文志 陳斌

【摘要】 肝衰竭是臨床上常見的嚴(yán)重肝病癥候群，發(fā)病機制復(fù)雜，病情進(jìn)展迅速，預(yù)后差，臨床上目前尚無特效藥物治療，并發(fā)癥發(fā)生率與病死率仍然較高，中西醫(yī)結(jié)合治療肝衰竭在促進(jìn)黃疸消退、降低病死率等方面具有明顯的優(yōu)勢。本院經(jīng)過30年臨床實踐與研究，形成了肝衰竭黃疸證的“陽黃-陰陽黃-陰黃”辨證論治體系，其中針對其核心病機的清溫并用法理論具有重要地位。本文試從中醫(yī)理論基礎(chǔ)、相關(guān)臨床研究及機制研究，探討清溫并用法理論在肝衰竭治療中的應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 肝衰竭 黃疸 清溫并用法 作用機制

Discussion on TCM Theory and Action Mechanism of Treating Liver Failure with Warming and Heat-clearing Method/HUANG Xing， LIU Wenzhi， CHEN Bin. //Medical Innovation of China， 2021， 18（10）： -167

[Abstract] Liver failure is a common clinical serious liver disease syndrome， with complex pathogenesis， rapid disease progression， and poor prognosis. There is currently no clinically effective drug treatment， and the complications rate and mortality rate are still high. The combined treatment of liver failure with Chinese and Western medicine can promote the regression of jaundice， it has obvious advantages in reducing the mortality rate. After 30 years of clinical practice and research， our hospital has formed a “yanghuang-yinyanghuang-yinhuang” syndrome differentiation and treatment system of liver failure jaundice syndrome， in which the theory of warming and heat-clearing method for its the core pathogenesis has an important position. This article attempted to explore the application of the theory of warming and heat-clearing method in the treatment of liver failure from the theoretical basis of traditional Chinese medicine， related clinical research and mechanism research.

[Key words] Liver failure Jaundice Warming and heat-clearing method Mechanism

First-authors address： Hunan University of Chinese Medicine， Changsha 410208， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.10.039

肝衰竭是多種因素引起的嚴(yán)重肝臟損害，以黃疸、凝血功能障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床癥候群，其病死率高，預(yù)后差 [1]。在西醫(yī)綜合治療基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)藥治療能有效降低肝衰竭病死率，促進(jìn)黃疸消退。本院經(jīng)過30余年臨床實踐，在黃疸傳統(tǒng)辨證基礎(chǔ)上，逐漸形成了肝衰竭“陽黃-陰陽黃-陰黃”的辨證論治方法。其中陰陽黃證為本院首次提出的肝衰竭黃疸的一個特殊證候階段，常見于肝衰竭平臺期和恢復(fù)期，并從清溫并用立法，制定了該證候代表方溫陽解毒化瘀方。長期臨床實踐證實該法對肝衰竭平臺期和恢復(fù)期患者療效確切。本文嘗試從理論基礎(chǔ)、作用特點及機制等方面闡述清溫并用法治療肝衰竭的可行性和重要性。

1 清溫并用法治療肝衰竭的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

1.1 肝衰竭的中醫(yī)病因病機 中醫(yī)學(xué)并沒有肝衰竭的病名，但依據(jù)其主要臨床表現(xiàn)以及證候?qū)W特點，可歸于中醫(yī)學(xué)中的“急黃”“瘟黃”等范疇[2]，可按黃疸辨證論治。傳統(tǒng)黃疸辨證以陰陽為綱，“濕從熱化為陽黃，濕從寒化為陰黃”，認(rèn)為其病機關(guān)鍵為濕，多由外感濕熱疫毒之邪、內(nèi)傷飲食勞倦，濕邪困遏脾胃，壅塞肝膽，導(dǎo)致肝膽疏泄失常，膽汁泛溢肌膚而出現(xiàn)黃疸，臨床以“目黃、膚黃、小便黃”為特征。受歷史條件的影響，傳統(tǒng)黃疸辨證論治體系形成時期，黃疸大多以急性肝病的表現(xiàn)，故以陽黃居多。隨著中醫(yī)藥理論對肝衰竭的不斷認(rèn)識和理解，當(dāng)代肝衰竭黃疸疾病譜已發(fā)生明顯變化，肝衰竭多在慢性肝病的基礎(chǔ)上發(fā)生，病程較長，加之長期服藥病史，容易導(dǎo)致黃疸遷延損傷脾胃，發(fā)展為非陽黃證，致使非陽黃證明顯增多[3]。朱清靜認(rèn)為肝衰竭病因病機不外“毒”“瘀”“虛”，毒為致病之因，瘀為病變之本，而毒與瘀又互為因果，“毒、瘀與正虛膠結(jié)”是本病病機特點[4]。李瀚旻[5]認(rèn)為慢性重型肝炎黃疸證候符合陰黃、陽黃和虛實轉(zhuǎn)化的演變規(guī)律，濕、熱、瘀、毒是其實邪，脾腎陽虛或肝腎陰虛（肝腎精虧）是其本虛。張旸等[6]認(rèn)為本病應(yīng)從濕熱（毒）瘀虛辨治，正虛是致病之本，濕熱（毒）是致病之因，血瘀為病理產(chǎn)物。本院采用回顧性分析和流行病學(xué)研究證實其基本病機為虛實夾雜，虛為“脾虛”，實為“濕熱（毒）、瘀熱”，在肝衰竭的疾病發(fā)展過程中，早期多實證，以濕熱為主，伴有脾虛和血瘀;中晚期為虛實夾雜，以脾虛和血瘀為主，伴有濕熱;濕熱、血瘀、脾虛貫穿整個病程， 不同的階段各有偏重[7]。

1.2 肝衰竭黃疸的證候規(guī)律 在肝衰竭黃疸證候演變過程中，傳統(tǒng)的陰黃、陽黃辯證模式并不能涵蓋所有證型，存在一定局限性，影響其臨床療效的提高[8]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在陽黃向陰黃遞進(jìn)的過程中，臨床上常見“似陽似陰”“非陽非陰”的患者，這類患者按傳統(tǒng)的陰黃陽黃辯證難以奏效，提出“介黃”概念[9]，但未深入研究形成辯證論治體系。本院在黃疸證的傳統(tǒng)中醫(yī)理論基礎(chǔ)上，采用現(xiàn)代流行病學(xué)研究方法，發(fā)現(xiàn)31.8%患者介于陰黃與陽黃間，病情處于陽黃向陰黃轉(zhuǎn)化的一個特殊的證候階段，由此創(chuàng)新性提出了黃疸的“陰陽黃”證候名，并初步形成了“陽黃-陰陽黃-陰黃”的辨證論治模式[10]。肝衰竭早期，外感濕熱疫毒之邪，或內(nèi)傷情志飲食，肝膽疏泄不利，濕熱疫毒深入營血，形成瘀血，相互膠著，此時正氣未虛，主要以邪實為主，多為陽黃。中期，久病脾陽損傷，脾失健運，脾虛濕滯，痰濕瘀熱互結(jié)，此期正氣漸虛，虛實夾雜，多屬陰陽黃。晚期，遷延日久，正氣耗損，濕滯殘留，久久不能消退，此期正氣消殘，余邪未清，正虛邪戀，多屬陰黃。

1.3 肝衰竭黃疸的基本治法 《金匱要略》云“諸病黃家，但利其小便?！碧岢鳇S疸的基本治法為化濕邪，利小便。近年來，隨著中醫(yī)對黃疸的認(rèn)識逐步加深，諸多醫(yī)家提出了肝衰竭治法的新見解與認(rèn)識，汪承柏認(rèn)為“瘀、熱”為關(guān)鍵，應(yīng)用“涼血化瘀法”治療重型黃疸肝炎療效明顯[11]。李筠認(rèn)為慢加急性肝衰竭的病因病機是本虛標(biāo)實，主要集中于濕熱瘀黃和氣虛瘀黃兩種證型，提倡 “涼血解毒，祛濕化瘀”或“益氣解毒，溫陽化瘀”[12]。王憲波認(rèn)為在慢性乙型重型肝炎發(fā)生發(fā)展過程中濕、熱、毒、痰、瘀諸邪膠著，形成濕熱疫毒兼痰瘀、肝郁脾腎氣血虛這樣復(fù)雜的局面，主張以“涼血解毒重通腑，健脾化濕顧中焦”為治則[13]。楊薇等[14]認(rèn)為慢重肝類似于“急黃”，病位在脾胃，病機為虛實夾雜，該病可向寒化或熱化兩個不同方向發(fā)展，治療當(dāng)溫陽與清熱并重。本院針對肝衰竭中后期陰陽黃這一特殊證候階段，明確其證候本質(zhì)為“脾虛濕熱兼血瘀”的虛實夾雜證，提出清溫并用法，并研制了以“清溫并用法”組方的溫陽解毒化瘀方[8]。根據(jù)肝衰竭“瘀-毒-虛”的病因病機及不同的病理時期，治法有所不同。早期多實證兼有脾虛，治以清法為主，以解毒化瘀為要，兼顧溫法，以健脾益氣為要，一則滲濕，一則顧護(hù)脾胃;中期證候多虛實夾雜，治以清法與溫法并用，以解毒化瘀、溫陽健脾為要，既清化實邪，又顧護(hù)脾胃;晚期多虛證，治以溫法為主，以溫陽健脾為要，兼用清法，清化余熱，以免閉門留寇。

1.4 清溫并用法釋義 “氣為血帥、血為氣母”，在肝衰竭中后期久病脾陽損傷，脾陽虧虛時，若僅化瘀，血無陽氣助行，難奏良效，宜在清實邪和化瘀的前提下，并用溫陽藥溫通陽氣，人體陽氣助血運行，從而血絡(luò)通暢。肝衰竭在臨床上常虛實兼夾、寒熱錯雜，很難完全分開，單純運用清法或溫法治療臨床療效受到影響。清利藥物大多性味苦寒，易損傷脾胃，中陽不振，脾胃運化失司，濕濁不化，遷延不愈。若僅溫固脾陽，不利濕清濁，則易助長濕熱之邪，困遏脾胃，壅滯肝膽，甚則濕熱蘊積化毒，疫毒熾盛，充斥三焦，深入營血，內(nèi)陷心肝。清溫并用法即在清熱解毒、涼血活血的基礎(chǔ)上，適時辨證加用溫陽健脾治療，以“清溫并用法”組方的溫陽解毒化瘀方，由代表清法的茵陳蒿湯和代表溫法的茵陳術(shù)附湯化裁而成，主要由赤芍、茵陳、附片、白術(shù)、丹參、薏苡仁等組成，具有溫陽健脾，涼血化瘀之功[15]。

2 清溫并用法治療肝衰竭的臨床應(yīng)用

依據(jù)肝衰竭中后期虛實夾雜的證候?qū)W特點，從清溫并用立法開展多項研究，證實了該法在促進(jìn)黃疸消退、改善凝血功能、調(diào)節(jié)腸道菌群、降低并發(fā)癥的發(fā)生率等方面具有較好療效。

2.1 促進(jìn)黃疸消退 肝衰竭的預(yù)后與黃疸的高低以及持續(xù)時間密切相關(guān)，促進(jìn)黃疸消退是改善肝衰竭患者預(yù)后的關(guān)鍵。針對慢性重型肝炎陰陽黃患者虛實夾雜的病機，治療上清化和溫化的尺度難以把握，本院在涼血解毒的基礎(chǔ)上，分別運用健脾溫陽法和清熱化濕法治療慢性重型肝炎陰陽黃患者，健脾溫陽組黃疸消退的有效率90.5%，清熱化濕組的有效率72.7%，經(jīng)健脾溫陽、涼血解毒法能明顯改善患者血清膽紅素下降幅度[16];而且在血漿置換術(shù)后的慢性重型肝炎患者中，其證候發(fā)生明顯變化，其中陰陽黃證明顯增多，在57例血漿置換術(shù)后的慢性乙型重型肝炎陰陽黃證患者，經(jīng)健脾溫陽法治療的30例患者，黃疸的消退速度以及凝血功能的恢復(fù)，明顯優(yōu)于運用解毒化瘀、清熱化濕組方治療的患者，進(jìn)一步證實清溫并用法能促進(jìn)黃疸消退、改善凝血功能[17]。說明慢性重型肝炎陰陽黃證的治療應(yīng)注重清溫并用，在解毒涼血（清法）的基礎(chǔ)上，應(yīng)注意兼以健脾溫陽（溫法）。

2.2 調(diào)節(jié)腸道菌群 肝衰竭黃疸病程中隨著脾虛癥狀的加重、黃疸的陰黃化，可能與腸道菌群失調(diào)有關(guān)。腸道菌群失調(diào)和腸道屏障損傷與肝衰竭的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后息息相關(guān)，腸道微生物的變化可能誘發(fā)和加重肝損傷[18]。對不同證型肝衰竭患者的腸道菌群變化進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)清溫并用法能增加雙歧桿菌的菌落數(shù)，降低腸桿菌的菌落數(shù)，血清內(nèi)毒素水平較治療前明顯下降。表明清溫并用法能改善肝衰竭患者腸道菌群失調(diào)，促進(jìn)腸道微生態(tài)的恢復(fù)，從而減輕內(nèi)毒素血癥，提高臨床療效[19]。

2.3 降低并發(fā)癥的發(fā)生率 肝衰竭的并發(fā)癥主要有電解質(zhì)紊亂、腹水、自發(fā)性腹膜炎、肝性腦病、肝腎綜合征等[20]，有效降低肝衰竭并發(fā)癥的發(fā)生率，能延緩和控制其病程進(jìn)展。本院對56例陰陽黃證患者運用解毒化瘀湯基礎(chǔ)方治療，相比于益氣健脾組，溫陽健脾組患者自發(fā)性腹膜炎發(fā)生率低，提示清溫并用法干預(yù)治療慢性重型肝炎陰陽黃證患者可降低其并發(fā)癥的發(fā)生率[21]。

3 清溫并用法治療肝衰竭作用機制研究

前期臨床研究，已證實清溫并用法能加速黃疸的消退、調(diào)節(jié)腸道菌群、減輕內(nèi)毒素血癥、降低并發(fā)癥發(fā)生率。在此基礎(chǔ)上，本院進(jìn)一步采用D-半乳糖胺腹腔注射誘導(dǎo)建立肝衰竭大鼠模型，深入研究清溫并用法抗肝衰竭作用機制。結(jié)果證實清溫并用法具有較好的減輕內(nèi)毒素血癥、改善肝衰竭大鼠免疫功能的藥理效應(yīng)。并初步闡明了該法抗肝衰竭的作用機制與其能保護(hù)腸黏膜屏障功能、減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

3.1 保護(hù)腸黏膜屏障功能 腸黏膜屏障功能包括機械屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障及生物屏障，能有效防止機體受有害物質(zhì)如細(xì)菌及毒素的侵襲，從而使機體內(nèi)環(huán)境保持相對穩(wěn)定[22]。肝衰竭時機體免疫功能下降，腸黏膜上皮細(xì)胞sIgA分泌減少，從而增加了細(xì)菌的黏附的機會，進(jìn)而使細(xì)菌及內(nèi)毒素移位更易發(fā)生，加之肝臟受損嚴(yán)重，肝Kupffer細(xì)胞功能紊亂，內(nèi)毒素得不到有效清除[23]。實驗研究證實溫陽解毒化瘀顆粒不僅能夠增強腸道sIgA分泌，減輕內(nèi)毒素血癥，維護(hù)腸道免疫屏障功能[24];還可通過提高occludin蛋白表達(dá)以及抑制MLCK蛋白表達(dá)，以增強腸黏膜上皮緊密連接作用，保護(hù)腸黏膜機械屏障功能[25]。另外實驗研究表明經(jīng)溫陽解毒化瘀方治療后，大鼠腸道菌群的豐度與多樣性顯著提高，有益生菌大量增加，從而實現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道菌群，維持腸道微生態(tài)平衡[26]。

3.2 減輕炎癥反應(yīng) 肝衰竭早期機體細(xì)胞功能免疫亢進(jìn)，炎癥因子過度釋放，外周血DCs細(xì)胞分泌的IFN-α細(xì)胞炎癥因子明顯增高;而中晚期時機體細(xì)胞功能免疫抑制，外周血DCs細(xì)胞分泌的IL-4抗炎因子表達(dá)增強[27]。而肝衰竭大鼠體內(nèi)由特異性轉(zhuǎn)錄因子FoxP3、ROR-γt調(diào)控分化的Treg細(xì)胞和Th17細(xì)胞在促進(jìn)炎癥和抑制炎癥的過程中起著重要的作用。清溫并用法可通過調(diào)控FoxP3、ROR-γt的表達(dá)，促進(jìn)Treg/Th17細(xì)胞失衡向Treg方向恢復(fù)，從而減少促炎與抑炎因子的釋放，發(fā)揮抑制促炎及促進(jìn)抗炎的雙重作用，調(diào)節(jié)免疫功能[28-29];肝衰竭大鼠體內(nèi)TLR4聚集促進(jìn)可激活細(xì)胞內(nèi)NF-κB表達(dá)促進(jìn)多種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的發(fā)生，但過度的免疫炎性反應(yīng)在清除內(nèi)毒素的同時可引起肝細(xì)胞凋亡和壞死，清溫并用法可下調(diào)肝臟TLR4 mRNA、NF-κB蛋白表達(dá)，抑制TNF-α釋放，降低炎性細(xì)胞因子水平[30-31]。

肝衰竭病因病機復(fù)雜，單一的治法難以達(dá)到理想的治療效果，清溫并用法是根據(jù)肝衰竭黃疸證虛實夾雜的中醫(yī)證候?qū)W基礎(chǔ)理論而制定的治療方法，是對黃疸中醫(yī)傳統(tǒng)陰陽辯證理論的繼承和創(chuàng)新。雖然前期研究已證實清溫并用法對肝衰竭療效確切，溫陽解毒化瘀方中“赤芍-附片”作為核心藥對，分別起涼血化瘀解毒、溫陽健脾的作用，彰顯了清溫并用法的組方特點，但是清、溫藥物如何配伍可達(dá)到最佳協(xié)同作用，以及其抗肝衰竭的可能作用機制，目前尚不清楚。因此，在后續(xù)的研究中可以深入研究清、溫藥物的最佳配伍用量以及其抗肝衰竭的作用機制，為中醫(yī)臨床運用及該病臨床診治提供新思路。

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（收稿日期：2020-12-24） （本文編輯：程旭然）