李融融，劉燕萍，馬良坤，邱 玲，柴曉峰，李 蕊，張金芳

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1臨床營養(yǎng)科 2婦產(chǎn)科 3檢驗科 4內(nèi)分泌科，北京 100730 5宜昌市中心人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科， 湖北宜昌 443003

碘是人體必需的微量元素之一，甲狀腺通過攝取碘和酪氨酸合成甲狀腺激素，包括三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine, T3)、甲狀腺素(thyronine, T4)，并以甲狀腺球蛋白的形式儲存于甲狀腺濾泡腔內(nèi)。妊娠期碘缺乏可導(dǎo)致母體甲狀腺激素不足，影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)智力發(fā)育。另一方面，碘攝入過量會影響甲狀腺功能，進而產(chǎn)生多種負(fù)面健康效應(yīng)。2015年Shi等[1]對中國遼寧地區(qū)7190例妊娠期女性進行的橫斷面調(diào)查顯示，14.5%存在碘超足量(中位尿碘水平250～499 μg/L)，3.2%處于碘過量狀態(tài)(中位尿碘水平>500 μg/L)，而碘超足量及碘過量分別使女性妊娠期罹患亞臨床甲狀腺功能減低的風(fēng)險增高1.72和2.17倍，同時碘過量可使單純性低甲狀腺素血癥發(fā)生風(fēng)險升高2.85倍。2019年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》指出，妊娠期女性攝入碘>500 μg/d有導(dǎo)致胎兒甲狀腺功能減退的風(fēng)險，應(yīng)根據(jù)不同地區(qū)不同個體的碘營養(yǎng)狀況制定不同的攝碘策略[2]。因此，對妊娠期女性進行碘代謝評價、識別碘過量，并予以碘攝入調(diào)整對改善妊娠結(jié)局、促進母嬰健康具有重要意義。

尿樣采集相對簡單方便、無侵入性，是目前最常用的碘代謝評價方式，但由于隨機尿碘測定易受到尿量變化、妊娠期間腎小球濾過率增加、尿碘排泄量的影響，個體隨機尿碘水平常具有較大波動性。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)指出，大樣本人群的尿碘測定中位數(shù)可被用來反映群體的碘營養(yǎng)水平，但其不能直接用于反映個體的碘營養(yǎng)狀態(tài)[3]。2019年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會[2]推薦使用單次尿碘與尿肌酐的比值(尿碘肌酐比)作為衡量妊娠期女性碘營養(yǎng)的指標(biāo)，其能排除尿量對尿碘的影響，但目前仍缺乏確切的診斷界值。本研究對有孕前碘過量暴露史的妊娠期女性進行血清及尿碘評價指標(biāo)檢測，以血清碘為金標(biāo)準(zhǔn)，評估尿碘代謝指標(biāo)對識別碘過量的應(yīng)用價值，以期為妊娠期碘代謝評價指標(biāo)的臨床應(yīng)用提供參考。

1 對象與方法

1.1研究對象

本研究為橫斷面調(diào)查。以2018年1—12月于北京協(xié)和醫(yī)院臨床營養(yǎng)科進行孕期營養(yǎng)咨詢或管理的孕婦為研究對象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)孕前行子宮輸卵管造影(hysterosalpinography, HSG)檢查，且以碘化油為造影劑；(2)飲食規(guī)律穩(wěn)定，可配合進行膳食狀況調(diào)查，并留取血、尿標(biāo)本。

排除標(biāo)準(zhǔn)：碘代謝相關(guān)指標(biāo)資料不完整者。

本研究已通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理審查委員會審批(審批號：ZS- 1485)。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料

門診詢問并記錄孕婦的人口學(xué)信息、臨床病史及碘暴露史、用藥史、既往及孕期甲狀腺功能，包括血清促甲狀腺激素(thyroid-stimulating hormone, TSH)、T3、T4、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine, FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine, FT4)、過氧化物酶抗體。采用72 h膳食回顧法估算膳食碘攝入量，并完善實驗室碘營養(yǎng)狀況評價。

1.2.2 血清碘及尿碘指標(biāo)檢測

孕婦保持常規(guī)飲食狀態(tài)≥3 d后，留取晨起空腹靜脈血2 mL(皮膚消毒時用酒精代替碘伏)，留取晨尿5 mL(同期收集24 h尿量)，送檢北京協(xié)和醫(yī)院檢驗科。應(yīng)用iCAP-Q定量分析儀(美國Thermo Fisher Scientific公司)，采用電感耦合等離子體質(zhì)譜法(inductively coupled plasma mass spectrometry, ICP-MS)檢測血清碘及隨機尿碘，采用肌氨酸氧化酶法測定晨尿肌酐，并計算尿碘肌酐比及24 h尿碘排泄量(隨機尿碘×24 h尿量)。

1.3 判斷標(biāo)準(zhǔn)

WHO指出，ICP-MS測定的血清碘參考范圍為45～90 μg/L[4]。甲狀腺功能判讀標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2019年中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)會及圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會聯(lián)合發(fā)布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[2]。(1)甲狀腺功能減退包括臨床甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退，前者的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清TSH>妊娠期特異性參考范圍上限且血清 FT4<妊娠期參考范圍下限，后者的診斷標(biāo)準(zhǔn)為血清TSH>妊娠期特異性參考范圍上限且血清FT4在妊娠期特異性參考范圍之內(nèi)；如血清FT4正常，TSH雖低于妊娠期特異性參考范圍上限(或<4.0 mU/L)，但>2.5 mU/L且伴甲狀腺過氧化物酶抗體陽性也可診斷為亞臨床甲狀腺功能減退。(2)甲狀腺毒癥：血清TSH<妊娠期特異性參考范圍下限(或<0.1 mU/L)，且FT4>妊娠期特異性參考范圍上限，且排除甲狀腺功能亢進。

1.4 樣本量估算及偏倚控制

既往文獻報道應(yīng)用尿碘肌酐比識別妊娠期碘過量狀態(tài)的受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線下面積(area under curve,AUC)為0.75[5]，統(tǒng)計檢驗的顯著性水準(zhǔn)α=0.05，β為0.1，經(jīng)MedCalc軟件估算樣本量≥52例。

血、尿碘代謝指標(biāo)檢測易受環(huán)境、飲食、檢測過程等諸多因素影響，亦是本文最可能存在的偏倚。本文對各標(biāo)本的檢測嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作流程，以降低操作時的干擾。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料均進行正態(tài)性檢驗(Kolmogorov-Smirnov法)，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用非參數(shù)檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，組間比較采用χ2檢驗。Spearman相關(guān)法分析不同尿碘代謝評價指標(biāo)與血清碘的相關(guān)性。以碘過量(血清碘>90 μg/L)為金標(biāo)準(zhǔn)，繪制ROC曲線評估不同尿碘代謝指標(biāo)診斷碘過量的臨床價值，并計算Youden指數(shù)，確定各指標(biāo)的最佳診斷界值。采用多因素Logistic回歸分析尿碘肌酐比對甲狀腺功能異常的影響。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

共70例符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的孕婦入選本研究。妊娠時年齡29～45歲，平均(35.6±3.57)歲，均長期居住于北京市；58例(82.86%)孕前行1次HSG檢查，10例(14.29%)行2次HSG檢查，2例(2.86%)行3次HSG檢查。末次HSG檢查距受孕中位時間6.65(2.47, 12.70)個月。調(diào)查時平均孕周為(16.63±8.63)周，30例(42.86%)處于早孕期，35例(50.00%)處于中孕期，5例(7.14%)處于晚孕期?；谑澄锍煞直?2009年)估算孕婦膳食攝碘狀況，日常膳食平均攝入碘(187.18±123.67)μg/d。11例孕婦長期口服含碘的孕期維生素/礦物質(zhì)復(fù)合制劑(在膳食之外提供碘量150～225 μg/d)。

2.2 碘代謝的實驗室評價

70例孕婦血清碘為41.00～3690.00 μg/L，中位數(shù)為138.00(79.00，510.50)μg/L，顯著高于WHO規(guī)定的血清碘上限90 μg/L(P<0.001)。其中50例(71.43%)血清碘>90 μg/L，20例(28.57%)≤90 μg/L。血清碘>90 μg/L孕婦的隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量均顯著高于血清碘≤90 μg/L孕婦(P均<0.001)(表1)。

2.3 不同尿碘評價指標(biāo)與血清碘的相關(guān)性

Spearman相關(guān)法分析顯示，隨機尿碘(rs=0.749，P<0.001)、尿碘肌酐比(rs=0.794，P<0.001)、24 h尿碘排泄量(rs=0.768，P<0.001)均與血清碘呈顯著正相關(guān)。

2.4 不同尿碘評價指標(biāo)識別碘過量狀態(tài)的臨床價值

以血清碘>90 μg/L為診斷碘過量的金標(biāo)準(zhǔn)，分別評估隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量診斷碘過量的臨床價值。ROC曲線分析顯示，隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量診斷碘過量的AUC分別為0.732(95% CI: 0.619～0.846)、0.780(95% CI: 0.662～0.898)、0.802(95% CI: 0.697～0.907)，兩兩比較均無顯著差異(隨機尿碘比尿碘肌酐比，P=0.283；尿碘肌酐比比24 h尿碘排泄量，P=0.393；隨機尿碘比24 h尿碘排泄量，P=0.189)(表2，圖1)。

圖 1 不同尿碘代謝指標(biāo)識別妊娠期碘過量的受試者工作特征曲線

表 1 70例孕婦妊娠期尿碘代謝指標(biāo)比較[M(P25, P75)]

表 2 不同尿碘代謝指標(biāo)識別妊娠期碘過量的受試者工作特征曲線分析結(jié)果

2.5 尿碘肌酐比對甲狀腺功能異常的影響

70例孕婦中，34例(48.57%)存在臨床/亞臨床甲狀腺功能減低，2例(2.86%)合并甲狀腺毒癥。結(jié)合上述分析結(jié)果，以307.5 μg/g為界值評價孕婦的碘代謝狀況。以尿碘肌酐比(>307.5 μg/g與≤307.5 μg/g)、既往甲狀腺疾病史(有/無)、過氧化物酶抗體(陽性/陰性)、妊娠時年齡(≥35歲/<35歲)等因素為自變量，妊娠期甲狀腺功能為因變量進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，尿碘肌酐比>307.5 μg/g(OR=4.757，95% CI:1.345～16.822，P=0.016)、有既往甲狀腺疾病史(OR=8.188，95% CI:1.447～46.320，P=0.017)的孕婦妊娠期出現(xiàn)甲狀腺功能減低的風(fēng)險顯著增高，過氧化物酶抗體陽性(OR=2.213，95% CI：0.312～15.708，P=0.427)、妊娠時年齡≥35歲(OR=1.323，95% CI：0.395～4.427，P=0.650)與妊娠期甲狀腺功能減低無明顯相關(guān)；過氧化物酶抗體陽性(OR=18.719，95% CI：1.148～305.367，P=0.040)能增加妊娠期患甲狀腺毒癥的風(fēng)險，尿碘肌酐比>307.5 μg/g(OR=0.481, 95% CI:0.036～6.383,P=0.579)、有既往甲狀腺疾病史(OR=0.950,95% CI: 0.052～17.442,P=0.972)、妊娠時年齡≥35歲(OR=0.880,95% CI:0.050～15.531,P=0.930)均與妊娠期患甲狀腺毒癥的風(fēng)險無明顯相關(guān)。

3 討論

本研究基于70例孕前有碘暴露史的女性，評價了不同尿碘代謝評價指標(biāo)識別妊娠期碘過量的診斷價值。結(jié)果顯示50例(71.43%)孕婦妊娠期血清碘過量；血清碘過量孕婦的隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量均顯著高于非血清碘過量孕婦。Spearman相關(guān)法分析顯示，隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量均與血清碘呈顯著正相關(guān)。進一步行ROC曲線分析顯示，隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量識別孕期女性碘過量的AUC分別為0.732、0.780、0.802，最佳診斷界值分別為654 μg/L、307.5 μg/g、340.5 μg。

碘是重要的微量元素，適宜的碘攝入可維持正常甲狀腺功能。妊娠期碘攝入不足將影響母體的甲狀腺功能以及胎兒正常的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。為防止碘攝入不足，我國自20世紀(jì)末實施全民食鹽加碘策略，居民的碘攝入量顯著增加。2011年全國監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，妊娠期女性中位尿碘值為184.4 μg/L[6]。2014年北京市城鄉(xiāng)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示妊娠期女性中位尿碘值為159.6 μg/L，處于碘充足(中位尿碘值150～249 μg/L)狀態(tài)[7]。而另一方面，隨著放射學(xué)、核醫(yī)學(xué)等檢查中含碘造影劑或含碘藥物的應(yīng)用，育齡期女性可能在孕前有更多的碘暴露機會，從而影響正常妊娠。

HSG是女性不孕癥的常規(guī)檢查之一，多用于輸卵管梗阻及其病因的診斷[8]。該檢查常用40%碘化油作為造影劑，含碘量400 g/L，術(shù)中一次性使用10～20 mL，顯著高于健康成人日常碘攝入標(biāo)準(zhǔn)(120 μg/d)。由于碘化油黏度高、流動緩慢，當(dāng)造影劑滯留體內(nèi)、排泄延遲時，可能使人體長期處于高碘暴露的環(huán)境。2006年席嘉元[9]報道顯示，35.7%的女性在行HSG檢查后長期存在輸卵管碘化油潴留，平均滯留時間為3.1年。Kaneshige等[10]對接受HSG檢查的22例女性進行前瞻性碘代謝指標(biāo)監(jiān)測，結(jié)果顯示包括血清碘、尿碘肌酐比在內(nèi)的碘評價指標(biāo)在檢查后≥24周均維持在顯著高于檢查前的狀態(tài)，其中3例(13.6%)在檢查后的4～8周出現(xiàn)一過性TSH升高(>5 μU/L)。目前中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)會尚未對行HSG的女性在檢查后受孕的間隔時間及相關(guān)監(jiān)測給予要求和界定，此類孕婦在妊娠過程中處于碘過量暴露的風(fēng)險。因此，對于有HSG檢查史等孕前碘暴露因素的女性在妊娠期應(yīng)進行碘代謝指標(biāo)的個體化監(jiān)測和評價。

廣義的碘代謝評價指標(biāo)包括膳食攝入碘的估算，甲狀腺體積、甲狀腺功能、甲狀腺球蛋白等甲狀腺結(jié)構(gòu)及功能的評價以及相關(guān)體液碘評價指標(biāo)。此外，遠(yuǎn)期監(jiān)測子代的神經(jīng)系統(tǒng)及運動發(fā)育也可在一定程度上反映母體孕期的碘營養(yǎng)狀況[11]。血清碘是反映機體碘水平的重要評價指標(biāo)，其含量穩(wěn)定，可反映機體近期的碘營養(yǎng)狀況，且血清碘的檢測對于識別碘過量的靈敏度高于碘缺乏[11- 13]。但血液標(biāo)本的檢測對方法的靈敏度要求較高，多數(shù)醫(yī)院由于難以開展ICP-MS等高準(zhǔn)確性方法而無法實現(xiàn)臨床檢測血清碘。

相較而言，臨床實踐中最常用的碘代謝評價采用尿液標(biāo)本的碘測定。在碘攝入穩(wěn)定且充足的人群中，膳食碘≥92%可被人體吸收，>90%可在24～48 h內(nèi)經(jīng)尿液排出。因此，尿碘水平與碘攝入狀況具有良好的一致性，可反映人群的碘攝入情況。尿碘的評價指標(biāo)包括隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量[12- 13]。本研究結(jié)果顯示，血清碘>90 μg/L孕婦的隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量均顯著高于血清碘≤90 μg/L孕婦，提示包括隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量在內(nèi)的尿碘評價指標(biāo)均有助于反映血清碘變化。

由于單次隨機尿碘濃度受環(huán)境、進食、妊娠期腎小球濾過率、尿液濃縮與稀釋狀況的影響，WHO建議僅將其應(yīng)用于人群的碘攝入評估，通過檢測較大樣本量來校正尿碘水平的個體波動，以人群的中位尿碘水平來反映該群體的碘營養(yǎng)狀況[14]。24 h尿碘排泄量的檢測需收集24 h尿液，其受尿液稀釋/濃縮因素的影響小，反映機體碘攝入狀況較為準(zhǔn)確，但由于其取樣流程繁瑣，難以廣泛使用。尿碘肌酐比可排除尿量、尿液稀釋/濃縮程度對尿碘的影響，相較于隨機尿碘，是更為穩(wěn)定且客觀反映碘營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，部分文獻甚至認(rèn)為其可近似等同于24 h尿碘排泄量[5,15]。2016年Li等[5]基于中國東北的大樣本妊娠期女性評價不同尿碘代謝指標(biāo)的臨床價值，結(jié)果顯示尿碘肌酐比診斷碘不足或碘過量均有良好的靈敏度、特異度，其與24 h尿碘排泄量以及血清碘均具有高度的一致性。2019年《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南(第2版)》[2]推薦尿碘肌酐比用于妊娠期女性的碘代謝評價。但目前無論是臨床研究還是指南、共識，均未進一步確定尿碘肌酐比識別碘過量或碘缺乏的確切界值范圍。

本研究相關(guān)性分析顯示，尿碘肌酐比與血清碘呈顯著正相關(guān)，且其識別碘過量的ROC曲線分析的AUC(0.780)與24 h尿碘排泄量(0.802)較接近，提示二者對識別碘過量的效能相似，可作為替代24 h尿碘排泄量的指標(biāo)反映機體碘代謝狀況。由于尿碘測量及肌酐校正方法不同，不同研究機構(gòu)的尿碘肌酐比正常值標(biāo)準(zhǔn)不同，目前較常使用的是美國梅奧醫(yī)學(xué)中心基于ICP-MS測定尿碘值并進行肌酐校正的尿碘肌酐比正常參考范圍：70～530 μg/g(16～40歲)；70～860 μg/g(>40～70歲)；70～1150 μg/g(>70歲)。本研究通過計算ROC曲線的Youden指數(shù)，確定其識別碘過量的最佳診斷界值為307.5 μg/g，一定程度縮窄了基于實驗室技術(shù)報告的尿碘肌酐比正常參考范圍，提高了對碘過量人群的識別度。但該診斷界值的靈敏度及特異度分別為69.1%、73.3%，并未顯現(xiàn)理想的診斷價值，可能與本研究樣本量較少有關(guān)，期待后續(xù)在更大樣本人群的研究中進一步驗證。

本研究分析發(fā)現(xiàn)，與尿碘肌酐比≤307.5 μg/g的孕婦相比，尿碘肌酐比>307.5 μg/g的孕婦罹患臨床/亞臨床甲狀腺功能減低的風(fēng)險增高3.757倍；但未顯示出尿碘肌酐比升高與妊娠期甲狀腺毒癥的相關(guān)性。一方面可能原因為樣本量較小；另一方面，使用尿碘肌酐比進行碘代謝評價，尚需考慮不同個體由于年齡、性別、種族、蛋白質(zhì)營養(yǎng)狀況、肌肉容積、體質(zhì)量、腎功能等情況的差異，實際24 h尿肌酐排泄水平也不一致，可能使單次尿碘肌酐比在評估碘營養(yǎng)狀況時存在偏差。

本研究局限性：(1)樣本量較小，檢驗效能降低；(2)納入的研究對象均為行HSG檢查的女性，缺乏空白對照；(3)為橫斷面調(diào)查，未能進行動態(tài)分析，期待在今后的前瞻性研究中，進行多中心、大樣本隨機對照研究以進一步評價不同尿碘指標(biāo)對于人群碘代謝狀態(tài)識別的應(yīng)用價值；(4)本文以血清碘>90 μg/L為碘過量的“金標(biāo)準(zhǔn)”，盡管血清碘被多數(shù)文獻視為較特異的碘代謝指標(biāo)，但其診斷碘營養(yǎng)狀況的準(zhǔn)確度尚缺乏更高證據(jù)級別的共識。

綜上，孕前有碘暴露史的女性，妊娠期碘過量比率較高。隨機尿碘、尿碘肌酐比、24 h尿碘排泄量對識別孕前有碘暴露史的女性妊娠期碘過量具有一定的價值；由于尿碘肌酐比檢測方便，其值>307.5 μg/g可能有助于進一步提高孕期碘超量的識別率。

作者貢獻：李融融負(fù)責(zé)研究設(shè)計、數(shù)據(jù)采集與分析、結(jié)果解讀、論文撰寫；李蕊、張金芳參與研究設(shè)計、數(shù)據(jù)采集；劉燕萍、馬良坤、邱玲、柴曉峰參與數(shù)據(jù)分析、研究實施并指導(dǎo)論文修改；劉燕萍、馬良坤負(fù)責(zé)研究設(shè)計、論文修改與結(jié)果解讀。

利益沖突：無