趙小輝，盧雙動(dòng)，陳杰，徐陽(yáng)，王會(huì)哲

本研究?jī)r(jià)值：

早期疏通閉塞血管，恢復(fù)心肌供血，進(jìn)而減少心肌缺血性壞死面積對(duì)改善ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的預(yù)后具有重要的臨床意義。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）是目前臨床治療STEMI的首選方式，其可快速恢復(fù)患者血流灌注，但部分患者PCI后心肌仍缺乏足夠的血流灌注，表現(xiàn)為慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象。重組人尿激酶原是新型特異性溶栓藥物，其降低STEMI患者PCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率的效果及安全性臨床尚無(wú)統(tǒng)一定論。故本研究分析重組人尿激酶原對(duì)STEMI患者PCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防效果，結(jié)果顯示，重組人尿激酶原可有效減少STEMI患者PCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，同時(shí)可提升患者心肌血流灌注，改善心功能，且具有較好的安全性。這對(duì)臨床有一定的指導(dǎo)意義。

ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）是臨床常見(jiàn)的一種心血管急危重癥，是由冠狀動(dòng)脈內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂、脫落造成急性血栓形成，堵塞冠狀動(dòng)脈，進(jìn)而引起局部缺血、微循環(huán)障礙，導(dǎo)致心肌壞死［1］。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是目前臨床首選的治療STEMI的方式，其可早期開通栓塞的冠狀動(dòng)脈，恢復(fù)血流灌注，但有研究顯示，部分行PCI的STEMI患者術(shù)后心肌組織存在再灌注異常，出現(xiàn)慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，針對(duì)此問(wèn)題，臨床常用血栓抽吸或抗栓藥物進(jìn)行聯(lián)合治療［2-3］。重組人尿激酶原為新一代特異性纖維酶原激活劑，具有較好的溶栓效果，而目前關(guān)于將其用于STEMI患者PCI中對(duì)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的改善效果及安全性臨床尚存爭(zhēng)議［4］。故本研究旨在分析重組人尿激酶原對(duì)STEMI患者PCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防效果，以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年7月—2020年6月保定市第二中心醫(yī)院收治的行擇期PCI的STEMI患者184例為研究對(duì)象。其中男96例，女88例；年齡18～72歲，平均（62.3±8.2）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合STEMI的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］，且通過(guò)心電圖、冠狀動(dòng)脈造影等檢查確診；（2）年齡≥18歲；（3）首次發(fā)?。唬?）冠狀動(dòng)脈造影顯示靶血管完全閉塞或次全閉塞；（5）冠狀動(dòng)脈造影顯示血栓負(fù)荷重；（6）患者或其家屬對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對(duì)本研究藥物不耐受者；（2）有活動(dòng)性出血、凝血功能障礙或出血傾向者；（3）合并心源性休克、心臟破裂、心臟驟停等嚴(yán)重并發(fā)癥者；（4）既往存在心肺復(fù)蘇、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、缺血性腦卒中史者；（5）可疑主動(dòng)脈夾層者；（6）合并心、肺、腎、肝等嚴(yán)重器質(zhì)性病變者；（7）合并意識(shí)障礙或精神疾病者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，各92例。本研究經(jīng)保定市第二中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 干預(yù)方法 所有患者于術(shù)前靜脈推注肝素100 μg/kg，并給予阿司匹林300 mg、硫酸氫氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg；后進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，連續(xù)采集3～4個(gè)心動(dòng)周期，結(jié)合心電圖檢查確定梗死動(dòng)脈位置，手術(shù)常規(guī)采取右側(cè)橈動(dòng)脈或右側(cè)股動(dòng)脈入路途徑，通過(guò)導(dǎo)管指引使導(dǎo)絲穿過(guò)栓塞部位后，抽吸血栓，根據(jù)情況選擇合適的球囊進(jìn)行擴(kuò)張。對(duì)照組經(jīng)抽吸導(dǎo)管于病變遠(yuǎn)端緩慢注射注射用鹽酸替羅非班（杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)：20150910）10 μg/kg，3 min內(nèi)注射完畢；觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予注射用重組人尿激酶原（天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20110003）10 mg。后置入支架，可采用球囊后擴(kuò)張來(lái)處理支架貼壁不良情況，使其充分貼壁。術(shù)后再次行冠狀動(dòng)脈造影，確認(rèn)殘余狹窄≤20%，密切監(jiān)測(cè)患者生命體征及心電圖動(dòng)態(tài)變化情況。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組基線資料，包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、基礎(chǔ)疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、血脂異常）、入院收縮壓、入院舒張壓、入院心率、吸煙史（過(guò)去1年內(nèi)吸煙或每天吸煙1支及以上判定為吸煙）、飲酒史（飲酒時(shí)間超過(guò)1年、每天飲白酒＞30 g或啤酒＞150 ml判定為飲酒）、既往用藥〔阿司匹林、他汀類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（angiotensin receptor blockade，ARB）〕情況、罪犯血管、介入途徑、支架植入數(shù)量、球囊后擴(kuò)張情況、左心室射血分?jǐn)?shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、首次醫(yī)療接觸時(shí)間。（2）比較兩組術(shù)后血流分級(jí)、慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生情況。其中血流分級(jí)采用心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）［6］進(jìn)行評(píng)估：造影劑不能通過(guò)閉塞病變，病變血管遠(yuǎn)端無(wú)顯影，為0級(jí)；造影劑可通過(guò)閉塞血管，但閉塞血管遠(yuǎn)端無(wú)灌注，為1級(jí)；造影劑可充盈整條閉塞血管，但排空及灌注速度較非閉塞血管慢，為2級(jí)；閉塞血管在3個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)可以正常速度充盈、灌注、排空，為3級(jí)。以置入支架后最后14幀冠狀動(dòng)脈造影顯示的TIMI血流分級(jí)為0、1或2級(jí)定義為慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象［7］。（3）比較兩組術(shù)后肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）峰值及其出現(xiàn)時(shí)間。采集所有患者外周靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)CK-MB、cTnI峰值，記錄CK-MB、cTnI峰值出現(xiàn)時(shí)間，試劑盒均購(gòu)自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。（4）比較兩組術(shù)后60 d內(nèi)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生情況，包括惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、復(fù)發(fā)性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡。（5）比較兩組術(shù)后60 d內(nèi)出血發(fā)生情況。出血分為大出血（顱內(nèi)出血或臨床可見(jiàn)出血伴血紅蛋白下降＞5 g/L）、小出血（臨床可見(jiàn)出血伴血紅蛋白下降3～5 g/L）、微出血（臨床可見(jiàn)出血伴血紅蛋白下降＜3 g/L）［6］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 兩組年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、血脂異常發(fā)生率、入院收縮壓、入院舒張壓、入院心率、吸煙史、飲酒史、既往阿司匹林使用率、既往他汀類藥物使用率、既往β-受體阻滯劑使用率、既往ACEI或ARB使用率、罪犯血管、介入途徑、植入支架數(shù)量、球囊后擴(kuò)張率、左心室射血分?jǐn)?shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、首次醫(yī)療接觸時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups

2.2 兩組術(shù)后血流分級(jí)、慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生情況比較 觀察組術(shù)后血流分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組術(shù)后血流分級(jí)、慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生情況比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of postoperative blood flow classification，slow flow or no reflow phenomenon between the two groups

2.3 兩組術(shù)后CK-MB、cTnI峰值及其出現(xiàn)時(shí)間比較 觀察組CK-MB、cTnI峰值低于對(duì)照組，CK-MB、cTnI峰值出現(xiàn)時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后CK-MB、cTnI峰值及其出現(xiàn)時(shí)間比較（±s）Table 3 Comparison of CK-MB，cTnI peak value and their occurrence time after operation between the two groups

表3 兩組術(shù)后CK-MB、cTnI峰值及其出現(xiàn)時(shí)間比較（±s）Table 3 Comparison of CK-MB，cTnI peak value and their occurrence time after operation between the two groups

注：CK-MB=肌酸激酶同工酶，cTnI=心肌肌鈣蛋白I

組別 例數(shù) CK-MB峰值（μg/L）cTnI峰值（μg/L）CK-MB峰值出現(xiàn)時(shí)間（h）cTnI峰值出現(xiàn)時(shí)間（h）對(duì)照組 92 78.7±15.2 36.8±10.5 14.5±2.1 12.3±4.2觀察組 92 63.5±16.3 27.6±11.2 12.2±2.4 10.2±2.1 t值 6.505 6.774 5.785 4.281 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 兩組MACE發(fā)生情況比較 兩組惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、復(fù)發(fā)性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組MACE發(fā)生情況比較〔n（%）〕Table 4 Comparison of the incidence of MACE between the two groups

2.5 兩組出血情況比較 觀察組中，發(fā)生小出血4例（4.3%）、微出血2例（2.2%），出血發(fā)生率為6.5%（6/92）；對(duì)照組中，發(fā)生小出血2例（2.2%）、微出血6例（6.5%），出血發(fā)生率為8.7%（8/92）。兩組出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.309，P=0.578）。

3 討論

STEMI的發(fā)病機(jī)制主要是基于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變而誘發(fā)的急性閉塞性血栓，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流中斷，從而引起心肌缺血缺氧壞死，該病具有較高的致殘率和致死率，嚴(yán)重威脅患者的生命安全［7-8］。早期疏通閉塞血管，恢復(fù)心肌供血，減少心肌缺血性壞死面積對(duì)改善STEMI患者預(yù)后具有重要的臨床意義［9］。PCI是治療STEMI的首選方式，可快速恢復(fù)患者血流灌注，但部分患者PCI后盡管栓塞血管疏通，而心肌仍缺乏足夠的血流灌注，表現(xiàn)為慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象［10］。而其發(fā)生機(jī)制主要為血栓和斑塊碎片引起遠(yuǎn)端微循環(huán)障礙，可引起心肌梗死面積擴(kuò)大，增加心力衰竭等并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［11］。重組人尿激酶原作為新型特異性溶栓藥物，其降低STEMI患者PCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率的效果及安全性臨床尚無(wú)統(tǒng)一定論，故本研究旨在分析重組人尿激酶原對(duì)STEMI患者PCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)防效果。

本研究結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后血流分級(jí)優(yōu)于對(duì)照組，且慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率低于對(duì)照組，提示應(yīng)用重組人尿激酶原可明顯改善STEMI患者PCI后血流情況。注射用重組人尿激酶原是一種通過(guò)基因工程生產(chǎn)的第二代溶栓藥物，具有較強(qiáng)的溶解纖維蛋白的能力［12］。TIMI血流分級(jí)是臨床上常用的冠狀動(dòng)脈微循環(huán)再灌注水平的評(píng)價(jià)方法，可有效反映冠狀動(dòng)脈的血流情況?？岛骑w等［13］研究顯示，重組人尿激酶原可特異性作用于血栓局部，激活血栓表面的纖溶酶，使纖維蛋白分解，從而發(fā)揮其溶栓作用，可明顯提高血管再通率。重組人尿激酶原可通過(guò)降解纖維蛋白，溶解血栓，在PCI中經(jīng)導(dǎo)管給藥，提高了病變部位血藥濃度，加快血栓分解，有效改善血流，減少術(shù)后慢血流或無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生。此外，本研究結(jié)果顯示，觀察組CK-MB、cTnI峰值低于對(duì)照組，CK-MB、cTnI峰值出現(xiàn)時(shí)間短于對(duì)照組，與雷大洲等［14］研究結(jié)果相似。CK-MB、cTnI可反映心肌損傷程度，CK-MB、cTnI峰值及其出現(xiàn)時(shí)間與心電圖ST段回落情況相印證，而重組人尿激酶原可較快恢復(fù)心肌血流灌注，減少心肌梗死面積，改善心功能。

本研究結(jié)果顯示，兩組惡性心律失常、嚴(yán)重心力衰竭、復(fù)發(fā)性心肌梗死、心源性休克、靶血管重建、死亡、出血發(fā)生率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用注射用重組人尿激酶原不增加MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明注射用重組人尿激酶原的安全性較好，其原因可能為重組人尿激酶原特異性作用于血栓表面的纖維蛋白，出血風(fēng)險(xiǎn)小，可改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)，提高心肌灌注水平，從而降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。GENG等［15］研究顯示，重組人尿激酶原本身并不存在活性，其只有進(jìn)入人體后通過(guò)體內(nèi)激肽酶進(jìn)行激活才能轉(zhuǎn)變成具有活性的尿激酶，并作用于血栓局部，發(fā)揮其溶栓作用。曹亞麗等［16］研究表明，重組人尿激酶原對(duì)全身纖溶系統(tǒng)影響較小，不影響正常血管血流動(dòng)力學(xué)，僅對(duì)栓塞部位具有較強(qiáng)的溶解纖維蛋白能力，可快速疏通血管，減少心肌因缺血出現(xiàn)的持續(xù)性損傷。

綜上所述，重組人尿激酶原可有效減少STEMI患者PCI后無(wú)復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，同時(shí)可提升患者心肌血流灌注，改善心功能，且具有較好的安全性，值得臨床推廣使用。

作者貢獻(xiàn)：趙小輝進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫并修訂論文，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；盧雙動(dòng)進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；陳杰、徐陽(yáng)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；王會(huì)哲進(jìn)行結(jié)果分析與解釋。

本文無(wú)利益沖突。

本研究局限性：

本研究?jī)H對(duì)患者治療后2個(gè)月內(nèi)臨床癥狀及MACE進(jìn)行觀察與記錄，缺乏患者遠(yuǎn)期療效觀察及遠(yuǎn)期生存率分析，重組人尿激酶原對(duì)改善STEMI患者遠(yuǎn)期預(yù)后的價(jià)值仍不明確，因此后續(xù)仍需延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，做進(jìn)一步分析。