馬晨瑜 鄧 旻

急性心肌梗死是冠心病最嚴(yán)重的一種類(lèi)型，發(fā)病率及病死率高，嚴(yán)重威脅患者生命[1-3]。臨床上尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)于急性心肌梗死的急救治療仍多采用溶栓治療[3-4]。本文就尿激酶原在急性心肌梗死中的臨床應(yīng)用及溶栓治療做一綜述，為臨床上尿激酶原的安全應(yīng)用提供依據(jù)。

1 尿激酶原簡(jiǎn)介

尿激酶原是由411 個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，廣泛存在于人與動(dòng)物體內(nèi)，在體內(nèi)具有多種生理功能；尿激酶原與組織纖溶酶原激活劑和凝血酶及凝血因子對(duì)體內(nèi)的凝血和出血起平衡作用[5]。尿激酶原本身活性很低，當(dāng)Lys158～I(xiàn)le159 位點(diǎn)被纖溶酶、胰蛋白酶、激肽釋放酶等水解后，可形成雙鏈尿激酶，與機(jī)體內(nèi)自然存在的尿激酶原結(jié)構(gòu)性質(zhì)一致，屬于一種新型的特異性溶栓類(lèi)藥物[6-7]。研究顯示，尿激酶原具有纖維蛋白選擇性，可活化纖溶酶，發(fā)揮其溶栓作用，尿激酶原溶解血栓的機(jī)制為將體內(nèi)的尿激酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟蚣っ竅8-9]。與尿激酶相比，尿激酶原可在一定程度上增加纖維蛋白原降解產(chǎn)物，縮短優(yōu)球蛋白溶解時(shí)間，對(duì)家兔纖溶系統(tǒng)的影響顯著低于尿激酶[5]。

2 尿激酶原臨床應(yīng)用安全性

許驥等[10]分析尿激酶原與尿激酶溶栓治療對(duì)患者全身纖溶系統(tǒng)的影響，結(jié)果顯示，尿激酶原對(duì)全身纖溶系統(tǒng)無(wú)明顯激活作用，并且患者出血并發(fā)癥發(fā)生率較低，溶栓效果較為理想。何霄[11]研究發(fā)現(xiàn)，重組人尿激酶原靜脈溶栓治療急性心肌梗死的血管再通率高達(dá)92.31%，而用藥后出血率僅為3.85%，認(rèn)為重組人尿激酶原靜脈溶栓在保證救治效果的基礎(chǔ)上，出血風(fēng)險(xiǎn)低。另外臨床研究證實(shí)，尿激酶原用于急性心肌梗死的救治可明顯改善患者病變冠脈的血流灌注，保護(hù)心肌功能，降低心血管不良事件發(fā)生率[12]。研究顯示，在對(duì)98 例老年急性心肌梗死患者行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用尿激酶原可顯著改善患者梗死血管阻塞現(xiàn)象，聯(lián)合應(yīng)用尿激酶原的患者心肌灌注分級(jí)＞2 級(jí)的比例為75.00%，心血管不良事件發(fā)生率為2.08%，促進(jìn)心功能恢復(fù)療效好[13]。以上研究顯示，臨床應(yīng)用尿激酶原進(jìn)行急性心肌梗死溶栓治療相對(duì)安全。

3 尿激酶原臨床應(yīng)用有效性

劉志遠(yuǎn)等[14]研究尿激酶原用于心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的干預(yù)作用發(fā)現(xiàn)，尿激酶原聯(lián)合無(wú)創(chuàng)性延遲肢體缺血預(yù)適應(yīng)可在一定程度上改善心肌缺血再灌注損傷模型大鼠心肌損傷和功能障礙，證明尿激酶原對(duì)于心肌有保護(hù)作用，并且可以改善心肌功能。Han 等[15]研究納入197 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者，分成尿激酶原加PCI 組和PCI 組，結(jié)果顯示，前期使用尿激酶原的患者心肌灌注較單獨(dú)PCI組好，并且新的、惡化的充血性心力衰竭再住院率下降，患者遠(yuǎn)期預(yù)后良好。臨床一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，急性ST 段抬高性心肌梗死患者采用尿激酶原溶栓治療2h 后，再通率、ST 段完全回落率、回落≥50%均顯著升高[16]。唐海青等[17]在研究中納入64 例急性ST 段抬高型心肌梗死患者，觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上使用注射用重組人尿激酶原溶栓治療，結(jié)果顯示，尿激酶原溶栓治療急性ST 段抬高型心肌梗死的總有效率為94.00%，總不良反應(yīng)發(fā)生率僅為3.00%。臨床大樣本研究募集1851 例患者完成一項(xiàng)Ⅳ期尿激酶原臨床研究，全分析數(shù)據(jù)集（FAS）分析顯示，臨床冠脈開(kāi)通率為85.2%（1577/1851），未開(kāi)通率僅為14.80%（274/1851），方案數(shù)據(jù)集（PPS）分析顯示，臨床冠脈開(kāi)通率為88.50%（1638/1851），未開(kāi)通率僅為11.50%（213/1851），結(jié)果說(shuō)明，尿激酶原開(kāi)通冠脈血管有效性較高[18]。臨床較多研究證實(shí)，急性ST段抬高型心肌梗死患者應(yīng)用尿激酶原在急救治療過(guò)程中具有明顯的溶栓作用，以及恢復(fù)冠脈血流和心肌功能的作用[9，19]。上述研究顯示，尿激酶原在急性心肌梗死溶栓治療中，由于冠狀動(dòng)脈再通率高，心肌灌注較好，臨床療效顯著。

4 尿激酶原臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

目前尿激酶原已經(jīng)應(yīng)用于急性心肌梗死的臨床治療中，且與其他溶栓類(lèi)藥物相比具有一定的優(yōu)勢(shì)，張永波等[20]對(duì)比分析尿激酶原、瑞替普酶、尿激酶溶栓治療急性ST 段抬高型心肌梗死的療效，結(jié)果顯示，尿激酶原出血并發(fā)癥及不良事件發(fā)生率為17.65%，顯著低于瑞替普酶28.57%、尿激酶42.19%，具有出血等不良反應(yīng)少，更加安全的優(yōu)勢(shì)。張靖等[21]研究發(fā)現(xiàn)，相比未運(yùn)用尿激酶原預(yù)處理的急性ST 段抬高型心肌梗死患者來(lái)說(shuō)，在行急診PCI 前采用尿激酶原預(yù)處理的患者心肌灌注呈色分級(jí)3 級(jí)患者占比74.25%，術(shù)后2h ST 段回落率為79.0%，認(rèn)為尿激酶原預(yù)處理可在一定程度上改善患者冠脈血流和心肌灌注，且不增加出血等其他不良事件的發(fā)生。尿激酶原作用部位集中在血栓局部，對(duì)全身的纖溶系統(tǒng)影響較小，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[22-24]。尿激酶原在溶栓治療中表現(xiàn)出很強(qiáng)的特異性，出血等不良反應(yīng)少，冠狀動(dòng)脈復(fù)通率高，心肌功能改善，因此在急性心肌梗死溶栓治療中的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)明顯。

5 不足及展望

尿激酶原臨床應(yīng)用仍需注意以下兩點(diǎn)：（1）急性心肌梗死患者應(yīng)用尿激酶原治療后梗死相關(guān)血管的心肌梗死溶栓治療（TIMI）分級(jí)3 級(jí)率較低，冠狀動(dòng)脈再閉塞率在20%左右，導(dǎo)致尿激酶原在臨床應(yīng)用存在局限，因此要求臨床對(duì)急性心肌梗死患者采用尿激酶原行溶栓救治時(shí)，根據(jù)心肌梗死情況給予相應(yīng)藥物（硫酸氫氯吡格雷、替羅非班等）配伍和給藥方案，以最大程度提高溶栓效率，改善患者預(yù)后[25-26]。（2）尿激酶原與尿激酶或組織型纖溶酶原激活劑配合使用時(shí)可發(fā)揮協(xié)同作用，減少使用劑量，但最佳的給藥方式以及最合適的給藥劑量研究病例較少，還需臨床進(jìn)一步探索。