夏子強，葉泳松，嚴(yán)兆賢，劉 波

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院影像科，廣東 廣州 510120)

肝細(xì)胞癌(hepatic cell carcinoma， HCC)是我國第4位常見腫瘤及第2位腫瘤致死病因[1]。我國HCC多由慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B， CHB)后肝硬化發(fā)展而來，起病隱匿，患者就診時多已失去手術(shù)根治機會[2]。HCC存在多個發(fā)展階段，肝再生結(jié)節(jié)(hepatic regenerative nodule， HRN)是肝內(nèi)局灶性增生，通常為良性，而肝細(xì)胞異型增生結(jié)節(jié)(hepatocellular dysplastic nodule， HDN)由HRN進一步分化增生，分為低度異型增生結(jié)節(jié)(low-grade dysplastic nodules， LGDN)和高度異型增生結(jié)節(jié)(high-grade dysplastic nodules， HGDN)，HGDN是惡變的獨立危險因素[3]。病理學(xué)認(rèn)為HDN為癌前病變。目前篩查HCC癌前病變處于初步階段，尚需更多研究以診斷和界定HRN及HDN[4]，隨訪HCC主要依賴于影像學(xué)、病理學(xué)和分子診斷學(xué)技術(shù)[5]。本研究觀察CHB肝硬化MRI特征及在縱向隨訪中的變化及轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2011年1月—2020年5月80例于廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診的CHB肝硬化患者，男54例，女26例，年齡28～84歲，平均(52.9±11.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②首次腹部MRI疑診HRN或HDN；③接受2次以上MR檢查，時間間隔≥3個月；④經(jīng)手術(shù)病理或肝動脈造影證實HCC，或連續(xù)隨訪≥3年未見惡變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨訪期間接受放射、化學(xué)或手術(shù)治療；②肝腺瘤、局灶性結(jié)節(jié)增生、血管瘤及血管平滑肌脂肪瘤等富血供結(jié)節(jié)。檢查前所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Avanto 1.5T/Verio 3.0T MR儀，12單元腹部相控陣線圈。囑患者仰臥，采集腹部軸位脂肪抑制T1WI，TR 3.9 ms，TE 1.4 ms，層厚2.5 mm，矩陣179×256；呼吸門控快速自旋回波(turbo spin echo， TSE)序列軸位脂肪抑制T2WI，TR 3 520 ms，TE 78 ms，矩陣168×320。軸位DWI采用自旋回波(spin echo， SE)序列，TR 3 000 ms，TE 83 ms，矩陣106×160，b值為100和800 s/mm2。經(jīng)手背或肘正中靜脈以流率3 ml/s注射釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA)0.1 mmol/kg體質(zhì)量，于其后18～20 s、50～60 s、5～10 min行軸位動脈期、門脈期及延遲期動態(tài)增強MR掃描。

1.3 圖像分析及隨訪 由2名具有5年以上工作經(jīng)驗的影像科醫(yī)師采用盲法獨立閱片。參照文獻(xiàn)[6]標(biāo)準(zhǔn)評價肝內(nèi)結(jié)節(jié)：T1WI呈等-略高信號、T2WI呈等-略低信號，動脈期無明顯強化、門脈期呈等信號、延遲期強化纖維分隔中見相對等-低信號為HRN；HDN可單發(fā)或多發(fā)，T1WI呈等-略高信號，T2WI呈等-略低信號，動脈期無強化或明顯強化，門脈期和延遲期呈等或低信號。根據(jù)首次MRI診斷結(jié)果分為HRN組(n=68)及HDN組(n=12)；存在多個結(jié)節(jié)時，若其中1個傾向HDN，則歸入HDN組。2名醫(yī)師意見不一致時，由1名具有15年以上工作經(jīng)驗的主任醫(yī)師做出判斷。觀察隨訪過程中肝硬化結(jié)節(jié)的形態(tài)和信號變化，計算2組隨訪結(jié)束時的惡變率，惡變率=隨訪結(jié)束時惡變病例數(shù)/各組病例總數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計分析軟件。以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布的計量資料，采用非參數(shù)秩和檢驗比較2組年齡及隨訪時間的差異；計數(shù)資料以頻數(shù)和百分率表示，分別采用χ2檢驗和Fisher精確概率法比較組間性別及惡變率差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

HRN組68例，中位年齡54.5(45.25，61.75)歲，HDN組12例，中位年齡51.5(44.25，60.5)歲(Z=0.425，P=0.671)。HRN組男45例，女23例，HDN組男9例，女3例，組間性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.789)。HRN組中位隨訪時間41.5(32.00，57.75)個月，HDN組39.0(29.75，43.75)個月(Z=0.890,P=0.374)。隨訪結(jié)束時共24例診斷為HCC，其中HRN組22例，惡變率32.35%(22/68)，HDN組2例，惡變率16.67%(2/12)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.27)。

首次MR 檢查顯示HRN組67例(67/68，98.53%)T1WI呈等信號、1例(1/68，1.47%)呈高信號，HDN組9例(9/12，75.00%)呈等信號、3例(3/12，25.00%)呈高信號；T2WI HRN組全部68例、HDN組10例(10/12，83.33%)呈等信號，HDN組2例(2/12，16.67%)呈高信號；2組DWI均呈等信號。增強MRI動脈期HRN組全部、HDN組4例(4/12，33.33%)呈等信號，HDN組8例(8/12，66.67%)可見強化；延遲期HRN組全部及HDN組10例(10/12，83.33%)呈等信號，HDN組2例(2/12，16.67%)呈稍低信號。

隨訪結(jié)束時，24例HCC中，21例T1WI呈低信號、3例呈等信號；24例T2WI及DWI均呈高信號；增強后動脈期20例呈高信號、4例呈等信號；延遲期23例呈低信號，1例呈等信號。見圖1～3。

圖1 患者男，51歲，首次診斷為HRN，17個月后復(fù)查診斷為HCC A.軸位T2WI見肝內(nèi)彌漫分布的小結(jié)節(jié)(箭)，未見明顯高信號； B.復(fù)查軸位T2WI見S6段新發(fā)呈稍高信號(箭)

圖2 患者女，42歲，可疑動脈期強化小結(jié)節(jié)，10個月后復(fù)查仍存在 A.動脈期增強MRI示肝S6段直徑0.6 cm強化小結(jié)節(jié)(箭)； B.復(fù)查軸位動脈期增強MRI示結(jié)節(jié)(箭)形態(tài)較前稍縮小，信號較前減低

圖3 患者女，61歲，首次診斷為HDN，6個月后復(fù)查診斷為HCC A、B.軸位脂肪抑制T1WI(A)示肝臟S2/3段稍高信號結(jié)節(jié)(箭)，延遲期增強掃描(B)呈等-稍低信號； C、D.6個月后復(fù)查，結(jié)節(jié)(箭)體積較前增大，脂肪抑制T1WI(C)仍呈稍高信號，延遲期(D)信號較前減降低，其包膜可見強化

3 討論

HRN是肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的局灶性增生，多呈彌漫性，主要由門靜脈供血；其病理學(xué)基礎(chǔ)是局灶增生形成肝實質(zhì)小島，內(nèi)含非瘤肝細(xì)胞，惡變概率較低；增強掃描多無異常強化，各期均呈等信號[7]。HDN自HRN進一步分化而來，是細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核的不典型增生，細(xì)胞密度及細(xì)胞異型度高于HRN；隨其分化程度不同，在增強MRI中的強化表現(xiàn)不一。LGDN亦多由門靜脈供血，但來自動脈的血供較HRN有所增加，動脈期增強多呈等或輕度高信號，門脈期和延遲期呈等信號[8]。SATO等[9]通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)HDN的惡變率達(dá)42%，遠(yuǎn)高于HRN(13%)。本研究HDN組惡變率為16.67%，HRN組為32.35%，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮與隨訪時間較短、且HDN組樣本量較少有關(guān)；此外，本組HDN組結(jié)節(jié)多數(shù)僅動脈期出現(xiàn)強化，而在其他序列圖像中均無明顯異常改變，可能原因在于增強掃描敏感度較高，可檢出異常灌注、肝動脈-門靜脈短路或肝炎性損傷等所致直徑數(shù)毫米的異常強化信號，難以與HDN鑒別而均納入HDN組，導(dǎo)致惡變率低估。對以動脈期信號表現(xiàn)鑒別HRN及HDN的可行性尚需進一步觀察。

不同分化程度HDN細(xì)胞成分和信號各有差異，惡變風(fēng)險不同。HCC較常出現(xiàn)脂肪沉積，可能與組織缺氧、變性有關(guān)。若復(fù)查發(fā)現(xiàn)原T2WI呈略低信號結(jié)節(jié)信號增高或呈“結(jié)中結(jié)”改變，且病灶進行性增大、結(jié)節(jié)直徑>3 cm、病灶內(nèi)脂肪變性、病灶攝取肝細(xì)胞特異性對比劑能力減低，均提示結(jié)節(jié)惡變[10]。本研究1例HDN T1WI同相位呈高信號、反相位部分信號減低，提示結(jié)節(jié)內(nèi)含脂肪成分，6個月后診斷為HCC(圖3)。

HRN、HDN含有庫普弗細(xì)胞，可吞噬紅細(xì)胞產(chǎn)生的順磁性含鐵血黃素致T2WI信號減低。HCC分化較差，缺乏庫普弗細(xì)胞，不能正常代謝含鐵血黃素，故其T2WI信號高于HRN、HDN。CHOU等[11]發(fā)現(xiàn)HDN與高分化HCC的T2WI表現(xiàn)存在明顯差異；本研究結(jié)果與之相符，HRN組全部68例(68/68，100%)、HDN組11例(10/12，83.33%)T2WI表現(xiàn)為等信號，2例HDN (2/12，16.67%)T2WI呈稍高信號；24例HCC T2WI均表現(xiàn)為高信號。DWI反映人體內(nèi)水分子微觀運動情況，腫瘤組織內(nèi)細(xì)胞密度增高，水分子擴散受限，故呈高信號。本研究24例HCC DWI均呈明顯高信號，提示縱向隨訪中發(fā)現(xiàn)肝硬化結(jié)節(jié)T2WI、DWI呈高信號提示其癌變。

新發(fā)HCC是病灶不經(jīng)特定良性病變或癌前病變而直接惡變形成，或此前可能已形成病灶但影像學(xué)未能檢出，相關(guān)報道較少，其具體機制尚不明確，可能與肝硬化程度高有關(guān)[12]，可見于部分終末期肝病患者，常見高危因素有老齡、乙肝及丙肝病毒感染等[13]。本研究中多例于CHB肝硬化背景下新生HCC，其中1例隨訪間隔僅17個月即出現(xiàn)癌變結(jié)節(jié)(圖1)，較為少見。SASAKI等[14]對128例HCC患者進行術(shù)后隨訪，發(fā)現(xiàn)術(shù)前存在肝硬化者術(shù)后5年HCC復(fù)發(fā)率(12.7%)高于無肝硬化者(5.9%)。LEE等[15]以瞬時彈性成像技術(shù)量化評價肝臟，發(fā)現(xiàn)以肝硬度>13 kPa預(yù)測腫瘤發(fā)生的效能較好。

總之，增強MR動脈期強化程度增加、延遲期強化程度減退、T2WI及DWI信號逐漸增高提示肝硬化結(jié)節(jié)發(fā)現(xiàn)惡變。本研究樣本量少，可能存在偏倚，且部分病例未使用肝膽特異性對比劑，有待進一步觀察。