陳懿榕，蘇凱奇，闕任燁，林柳兵，晏 旎，周蒙恩，李 勇*

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科，上海 200071；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脾胃病科，上海 200082）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B,CHB）發(fā)病率高、病程長且治療難度大，嚴(yán)重威脅人類健康[1-2]。慢性乙型肝炎因傳染性、遷延難愈且最終導(dǎo)致肝硬化失代償、肝功能衰竭以及肝癌等特點，導(dǎo)致患者需長期忍受病痛折磨，耗費高昂的治療費用，心理負(fù)擔(dān)較大。因此精神心理疾患的發(fā)病率在慢性乙型肝炎患者中普遍較高[3]，尤以焦慮抑郁常見[4-5]。本課題組前期臨床研究[6-8]證實，與單純疏肝健脾法相比，采用疏肝健脾養(yǎng)心治法治療慢性消化系統(tǒng)疾病在改善患者中醫(yī)證候、調(diào)節(jié)心理狀態(tài)、提高生活質(zhì)量方面療效顯著。慢性乙型肝炎屬慢性消化系統(tǒng)疾病，患者焦慮抑郁等精神心理疾患的發(fā)病率更高?；诖?，本課題組根據(jù)多年的臨證用藥經(jīng)驗，在疏肝健脾的治法組方基礎(chǔ)上予以滋陰清熱、養(yǎng)心安神藥物，組成疏肝健脾養(yǎng)心法治療伴焦慮抑郁狀態(tài)的慢性乙型肝炎患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究收集的病例均來源于2017 年1月－2018 年3 月就診于上海市中醫(yī)醫(yī)院脾胃科及肝病科病房或門診、經(jīng)HAMA、HAMD 量表評分為輕中度焦慮抑郁，且中醫(yī)辨證為“肝郁脾虛”的慢性乙型肝炎患者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照2015 年中華醫(yī)學(xué)會肝病分會、感染病分會聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，參照《中藥新藥治療肝郁脾虛證的臨床研究指導(dǎo)原則肝郁脾虛》中肝郁脾虛證中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合西醫(yī)慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，接受抗病毒治療不限；2）HAMA、HAMD 量表評分為輕中度焦慮抑郁；3）中醫(yī)辨證為“肝郁脾虛證”；4）年齡18～70 周歲；5）自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并其他類型肝炎者；2）合并重型肝炎、肝硬化失代償或肝癌者；3）合并肝性腦病、消化道出血、肝腎綜合征者；4）心血管、血液、內(nèi)分泌等系統(tǒng)有嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；5）合并精神疾患及懷孕、哺乳期婦女；6）已知對本研究藥物過敏、無法耐受者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)等，根據(jù)醫(yī)師判斷停止入組治療；2）參試對象不愿意繼續(xù)臨床治療或終止隨訪自行脫落者。

1.6 隨機分組方法 本研究根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，運用SPSS 24.0 統(tǒng)計軟件，采用隨機數(shù)字表法將72 例患者按1:1對照原則隨機分為治療組（疏肝健脾養(yǎng)心組）和對照組（疏肝健脾組），各36 例。

1.7 治療方法 治療組（疏肝健脾養(yǎng)心組）：在西醫(yī)基礎(chǔ)治療的同時予疏肝健脾養(yǎng)心的治法組方治療，方藥組成：黨參12 g，焦白術(shù)12 g，白茯苓12 g，柴胡9 g，陳皮9 g，郁金9 g，枳殼9 g，茯神9 g，煅牡蠣27 g，麥冬9 g，生地黃9 g。每日1 劑，水煎400 mL，分2 次口服，療程12 周。對照組（疏肝健脾組）：在西醫(yī)基礎(chǔ)治療的同時予疏肝健脾的治法組方治療，方藥組成：黨參12 g，焦白術(shù)12 g，白茯苓12 g，柴胡9 g，陳皮9 g，郁金9 g，枳殼9 g。每日1 劑，水煎400 mL，分2 次口服，療程12 周。西醫(yī)基礎(chǔ)治療包括：保肝降酶（如熊去氧膽酸、還原型谷胱甘肽、雙環(huán)醇等）；抗病毒（如恩替卡韋、拉米夫定等）。

1.8 療效觀察指標(biāo) 1）血清肝纖四項。2）肝纖維化評分：①CHILD 分級及評分，患者總膽紅素（以34 μmon/L 及51 μmon/L 為分界），低白蛋血癥程度，凝血酶原時間（延長），腹水程度，肝性腦病分級分為1～3 分。然后照總評分分為 A 級（5～6 分），B級（7～9 分），C 級（10 分以上）；②APRI 評分，即天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血小板比率指數(shù)，在國內(nèi)指南中推薦用于評估非創(chuàng)傷性肝纖維化；③FIB-4 指數(shù)，年齡（歲）×AST（U/L）/血小板計數(shù)（109/L）×ALT（U/L）的平方根，屬于一種無創(chuàng)性評估慢性肝病肝纖維化的方法；④GPR 指數(shù)，通過γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/血小板比值評估肝硬化肝纖維化指數(shù)。

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 24.0 軟件進(jìn)行。符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，不符合正態(tài)分布的計量資料或計數(shù)資料采用中位數(shù)（M）表示；計量資料，符合正態(tài)分布且方差齊者，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布和（或）方差不齊者，采用秩和檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗，等級資料采用Mann-Whitney U檢驗，等級相關(guān)者采用Spearman檢驗。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組治療前后肝纖評分比較

2.1.1 基線各組Child-Pugh 評分分級情況 2 組基線Child 分級構(gòu)成比大致相同，治療組34 例，A 級23 例，占67.64%，B 級8 例，占23.53%，C 級3 例，占8.83%；對照組35 例，A 級21 例，占60.00%，B 級11 例，占31.43%，C 級3 例，占8.37%，經(jīng)秩和檢驗，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。

2.1.2 2組治療后Child評分比較 2組治療前后比較，Child-Pugh 評分變化不服從正態(tài)分布，經(jīng)秩和檢驗分析，無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后評分，治療前后2組間比較，均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。2組Child 分級分布情況，分別比較分級改善變化，治療后，治療組34 例，A 級25 例，B 級7 例，C 級2 例；對照組35 例，A 級18 例，B 級9 例，C 級3 例，經(jīng)秩和檢驗分析，2組基線與觀察結(jié)束后各分級例數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2 組治療后Child 評分比較[ M（Q）]

2.1.3 2 組Child Pugh 治療后分級療效比較 見表2。

表2 2 組治療后Child Pugh 分級療效比較 例

2.1.4 2 組治療前后APRI、FIB-4、GPR 療效比較 見表3。

表3 2 組治療前后APRI、FIB-4、GPR 療效比較[ M（Q）]

2.2 2 組治療前后肝纖指標(biāo)比較 見表4。

表4 2 組治療前后肝纖指標(biāo)比較（） ng/mL

表4 2 組治療前后肝纖指標(biāo)比較（） ng/mL

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△△P ＜0.01

3 討論

據(jù)統(tǒng)計，我國HBV 攜帶人數(shù)約9 300 萬，每年近30 萬人因肝癌病死，占世界因乙肝后肝癌致死人數(shù)的一半以上[14]。部分慢性乙型肝炎患者因長期抗病毒效果不佳或病情反復(fù)而過度擔(dān)心疾病進(jìn)展惡化，身心過度緊張，表現(xiàn)為思慮過度，焦躁不安，或因受外界歧視及過度恐慌自身疾病傳染，心懷負(fù)罪感，長期處于負(fù)面應(yīng)激之中，生活質(zhì)量大幅度下降。

目前較為公認(rèn)的慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是盡可能限制HBV 增殖，減輕肝組織炎性反應(yīng)，延緩肝纖維化、肝功能失代償及肝癌發(fā)生[15]。目前使用的藥物在抑制HBV 增殖、延緩病情方面具有不可低估的作用，但無法清除HBV 及HBV 共價閉合環(huán)狀DNA[15-16]。對于焦慮抑郁狀態(tài)，一方面，患者較難接受自己屬于心理異常，拒絕接受抗焦慮抑郁治療；另一方面，由于藥物本身的副作用，也限制了藥物的選擇與使用，同時存在易復(fù)發(fā)及難以停藥的缺點[17]。中西結(jié)合辨治此類患者，有一定的優(yōu)勢[18]。

中醫(yī)學(xué)沒有“慢性乙型肝炎”的相關(guān)記載，但根據(jù)本病臨床表現(xiàn)和發(fā)病特點，可歸屬于“脅痛”“黃疸”“積聚”“郁證”等范疇[19]。本病病因外因為外感濕熱毒邪，內(nèi)因多與情志不暢、素體虛弱、飲食勞倦相關(guān)，且互相影響。

基于前期研究，疏肝健脾養(yǎng)心治法組方中黨參補養(yǎng)中焦之臟、健運脾胃之氣，柴胡入肝膽，發(fā)其郁遏之氣，可升舉中陽，且和脾解郁，兩藥合而為君，升疏并用；焦白術(shù)除中焦?jié)裥?、和脾胃之氣，白茯苓可健脾滲濕，亦寧心安神，兩藥合而為佐，健脾滲濕，益氣寧心；陳皮理氣散逆，燥濕化痰；脾氣以升為健，胃氣以降為順，肝屬木而喜條達(dá)，故方中枳殼下氣消積、安胃逐水；郁金為“血中之氣藥”，行血利氣、清心解郁，利膽退黃，與柴胡共用，善治心肝郁火所致之胸脅刺痛、燥擾不寧；茯神與茯苓同出一體，性味相似，善治心神恍惚、虛勞煩躁之體；煅牡蠣益陰潛陽、重鎮(zhèn)安神；麥冬入心、肺、胃，生地黃歸心、肝、腎，兩藥同用，能補益心血、滋養(yǎng)肝陰，為“益陰血之佳品”。諸藥共施，疏肝健脾、養(yǎng)心安神。

本研究發(fā)現(xiàn)，疏肝健脾養(yǎng)心法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可顯著改善慢性乙型肝炎伴焦慮抑郁狀態(tài)患者的肝纖四項及肝纖維化評分，其療效優(yōu)于疏肝健脾法聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療，值得臨床推廣。