陸燕芳 張劍鋒（蘇州市第九人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，蘇州 215200）

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmo?nary disease，COPD）是以氣流阻塞為主要特征的呼吸系統(tǒng)疾病，疾病的發(fā)生與吸煙、空氣污染、病原菌等長(zhǎng)期干擾有關(guān)，治療不及時(shí)往往容易出現(xiàn)肺氣腫、急性加重等癥狀，最終導(dǎo)致肺心病、呼吸衰竭，甚至死亡［1-2］。臨床統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示我國(guó)每年COPD患者死亡人數(shù)可達(dá)100萬(wàn)，因此提前診斷、及時(shí)治療及準(zhǔn)確評(píng)估不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于改善治療效果和預(yù)后情況至關(guān)重要［3］。N末端腦鈉肽前體（Nterminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）是心血管系統(tǒng)常用的血清標(biāo)志物，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，隨著COPD患者疾病進(jìn)展，外周血的NTproBNP水平呈增加趨勢(shì)［4］。腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子（TWEAK）可通過(guò)與其受體特異性結(jié)合而刺激支氣管上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量炎癥因子，從而加重氣道炎癥反應(yīng)，加快疾病進(jìn)展［5］。ADO指數(shù)由年齡、呼吸困難程度和氣流受限程度組成，可有效評(píng)估患者疾病嚴(yán)重程度。研究發(fā)現(xiàn)ADO指數(shù)與COPD患者生活質(zhì)量存在相關(guān)性［6］。TWEAK、NT-proBNP、ADO指數(shù)均已被用于COPD的診斷或進(jìn)展評(píng)估，但對(duì)于其與預(yù)后關(guān)系的文獻(xiàn)報(bào)道并不多見(jiàn)。本文將通過(guò)實(shí)例進(jìn)一步探討，旨在為臨床治療、護(hù)理提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料 選取我院2016年5月至2017年12月期間收治的106例COPD患者為研究對(duì)象，年齡60～85歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)慢性阻塞性肺疾病學(xué)組2013年頒布的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中關(guān)于COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。②伴隨咳嗽、咳痰、氣促等癥狀，且持續(xù)時(shí)間超過(guò)2周；③年齡超過(guò)60周歲，病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①造血系統(tǒng)疾病，自身免疫性疾病，精神類疾??；②間質(zhì)性肺疾病、慢性支氣管炎、肺結(jié)核、支氣管哮喘和擴(kuò)張等呼吸道疾??；③心、腎、肝等重要臟器功能障礙，惡性腫瘤。患者及家屬均簽署知情同意書，本次研究已獲得蘇州市第九人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 病歷資料主要包括以下方面：性別、年齡、病程、體質(zhì)指數(shù)、伴隨疾病、血?dú)庵笜?biāo)。收集所有研究對(duì)象的相關(guān)資料，并對(duì)資料的保密性負(fù)責(zé)。

1.2.2 血漿TWEAK、NT-proBNP水平檢測(cè) 患者入組后于次日清晨空腹抽取肘靜脈血3 ml，EDTA抗凝，3 000 r/min離心10 min，取上清保存于-20℃待測(cè)。ELISA法測(cè)定血漿TWEAK、NT-proBNP水平，酶標(biāo)儀檢測(cè)波長(zhǎng)450 nm處吸光度值，以吸光度值為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)樣本實(shí)測(cè)吸光度值換算成濃度，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

1.2.3 ADO指數(shù)評(píng)分［6］由年齡（0～5分）、呼吸困難程度（0～3分）及氣流受限程度（0～2分）組成。采用FEV1占預(yù)計(jì)值百分比評(píng)估患者氣流受限程度，改良版英國(guó)醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)呼吸困難指數(shù)評(píng)估患者呼吸困難程度，總分為1～10分。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）的形式表示，統(tǒng)計(jì)分析采用卡方檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)的計(jì)量資料采用±s表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，F(xiàn)EV1符合正偏態(tài)分布，以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。指標(biāo)間相關(guān)性評(píng)估采用Pearson相關(guān)性分析。單因素分析存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素則納入多因素Logistic回歸分析，繪制生存曲線，組間生存率比較采用log-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 隨訪2年死亡人數(shù)為25例（23.58%）。兩組患者病程、血漿TWEAK和NTproBNP水平及ADO指數(shù)評(píng)分差異顯著，其中死亡組患者各指標(biāo)水平均明顯高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。

表1 基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline information

2.2 COPD患者預(yù)后危險(xiǎn)因素的相關(guān)分析 以是否發(fā)生死亡（是=1，否=0）為因變量，以病程、血漿TWEAK和NT-proBNP水平及ADO指數(shù)評(píng)分為自變量，其中以各自變量的中位值為臨界值，將患者分為高水平、低水平組，設(shè)高水平=1，低水平=0，進(jìn)行Logistic回歸分析，研究顯示病程、血漿TWEAK和NT-proBNP水平及ADO指數(shù)評(píng)分是影響COPD患者生存情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 患者生存影響因素多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of influencing factors of patient survival

2.3 血漿TWEAK和NT-proBNP水平 與ADO指數(shù)評(píng)分的相關(guān)性Pearson相關(guān)性分析顯示血漿NTproBNP、TWEAK水平與ADO指數(shù)呈正相關(guān)（r=0.613，0.684；P＜0.001），見(jiàn)圖1、2。

圖1 血漿NT-proBNP與ADO指數(shù)評(píng)分的相關(guān)性Fig.1 Correlation between plasma NT-proBNP and ADO index score

圖2 血漿TWEAK與ADO指數(shù)評(píng)分的相關(guān)性Fig.2 Correlation between plasma TWEAK and ADO in-dex score

2.4 不同水平患者生存情況比較 血漿TWEAK、NT-proBNP高表達(dá)水平患者的死亡率明顯高于低表達(dá)組，高ADO指數(shù)評(píng)分患者的死亡率明顯高于低評(píng)分組，log-rank檢驗(yàn)顯示兩組患者生存率差異顯著，見(jiàn)表3、圖3～5。

表3 不同水平患者生存情況比較（例/%）Tab.3 Comparison of survival of patients at different levels（n/%）

圖3 不同血漿TWEAK水平患者生存曲線Fig.3 Survival curve of patients with different plasma TWEAK levels

圖4 不同血漿NT-proBNP水平患者生存曲線Fig.4 Survival curve of patients with different plasma NT-proBNP levels

圖5 不同ADO指數(shù)評(píng)分患者生存曲線Fig.5 Survival curve of patients with different ADO in-dex scores

3 討論

COPD具有反復(fù)發(fā)作、進(jìn)行性發(fā)展等特點(diǎn)，持續(xù)性的氣流受限可導(dǎo)致二氧化碳潴留、炎癥介質(zhì)外溢等，進(jìn)而引起氣道結(jié)構(gòu)病變、功能受損，如換氣功能降低、呼吸肌疲勞等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生命安全［8-9］。準(zhǔn)確、科學(xué)、系統(tǒng)地評(píng)估病情和預(yù)后是防治中的重要問(wèn)題，可為合理治療及有效預(yù)防不良預(yù)后提供參考依據(jù)。TWEAK、NT-proBNP、ADO指數(shù)均與COPD的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，隨著COPD患者疾病嚴(yán)重程度增加，繼發(fā)性損傷心肌細(xì)胞和降低心肌細(xì)胞順應(yīng)性，從而刺激心室內(nèi)壁細(xì)胞大量分泌NT-proBNP，導(dǎo)致COPD患者外周血NT-proBNP水平處于高表達(dá)狀態(tài)［10］。TWEAK主要來(lái)源于活化的T細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，作為多功能炎癥因子，可調(diào)控血管生成、炎癥反應(yīng)，引發(fā)肺組織炎癥損傷，促進(jìn)肺損傷、支氣管哮喘等肺病的發(fā)生、發(fā)展［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，死亡組患者各外周血NT-proBNP、TWEAK水平均明顯高于存活組；Logis?tic回歸分析顯示，NT-proBNP、TWEAK是影響患者生存情況的危險(xiǎn)因素。梁永鋒等［12］研究發(fā)現(xiàn)COPD患者血漿中TWEAK水平明顯升高，且與BODE指數(shù)、肺功能呈正相關(guān)性，表明TWEAK可作為COPD病情進(jìn)展和預(yù)后的良好評(píng)價(jià)指標(biāo)，與本次研究結(jié)果相近。TWEAK可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)過(guò)程，如刺激人支氣管上皮細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素，引發(fā)、加重氣道炎癥，從而損傷肺功能，李俊紅等［13］認(rèn)為TWEAK通過(guò)激活核因子-κB誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，促進(jìn)支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展。ADRISH等［14］研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP作為COPD患者急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血漿水平超過(guò)200 pmol/L時(shí)，患者30 d的死亡率明顯增加，而本次研究發(fā)現(xiàn)高NT-proBNP水平患者的死亡率明顯高于低NT-proBNP水平患者，表明其可作為老年COPD患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，用于評(píng)估2年內(nèi)生存情況。

ADO指數(shù)是評(píng)估COPD患者病情的常用指標(biāo)之一，可從呼吸困難、氣流受限情況等方面評(píng)價(jià)病情和預(yù)后，ADO指數(shù)評(píng)分越高，則病情越嚴(yán)重、預(yù)后越差［15］。本研究通過(guò)Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)血漿NT-proBNP、TWEAK水平與ADO指數(shù)呈正相關(guān)（P＜0.05），且高血漿NT-proBNP、TWEAK水平、ADO指數(shù)評(píng)分患者的死亡率顯著高于低水平患者，表明NT-proBNP、TWEAK、ADO指數(shù)均可有效評(píng)估COPD患者預(yù)后狀況，從而指導(dǎo)醫(yī)師對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者采用針對(duì)性治療，提高生存率。血清指標(biāo)波動(dòng)幅度較大，容易受到伴隨疾病、藥物因素、生活習(xí)慣、生理狀態(tài)等因素影響，如心力衰竭患者的NT-proBNP處于高水平狀態(tài)，且隨著嚴(yán)重程度的增加，血清水平呈增加趨勢(shì)，故而難以準(zhǔn)確區(qū)分心源性、肺源性引起的呼吸困難，采用聯(lián)合評(píng)估則可有效評(píng)估疾病進(jìn)展和預(yù)后情況［16］。TWEAK通過(guò)與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的早期反應(yīng)蛋白14特異性結(jié)合（Fn14），從而激活下游信號(hào)通路，發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)，如促進(jìn)成纖維細(xì)胞和滑膜細(xì)胞生成大量炎癥因子（基質(zhì)金屬蛋白酶3、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、多種白細(xì)胞介素等），誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞向肺組織浸潤(rùn)，增加肺組織通透性，引起肺水腫等［17］。ITOIGAWA等［18］研究發(fā)現(xiàn)TWEAK可降低支氣管上皮細(xì)胞E-鈣黏蛋白表達(dá)，增強(qiáng)支氣管上皮細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)伴隨炎癥反應(yīng)、高氣道反應(yīng)性，引起氣道纖維化、氣道重塑等，從而加重疾病進(jìn)展，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。ADO指數(shù)中的呼吸困難評(píng)分可反映患者呼吸功能、生活質(zhì)量、精神狀態(tài)等，能預(yù)測(cè)COPD患者未來(lái)3年的病死率，針對(duì)高ADO指數(shù)評(píng)分患者則需及時(shí)采用藥物、吸氧等方法減輕呼吸困難和疾病狀況等［15］。NT-proBNP、TWEAK、ADO指數(shù)均可反映疾病嚴(yán)重程度，其中NT-proBNP、TWEAK直接參與疾病的發(fā)生、發(fā)展，誘導(dǎo)疾病惡化，而ADO指數(shù)則直接反應(yīng)臨床病癥，故而各指標(biāo)水平越高，則患者病情越嚴(yán)重，其死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

綜上所述，TWEAK、NT-proBNP表達(dá)情況和ADO指數(shù)均是COPD患者生存狀況的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，各指標(biāo)水平越高則死亡風(fēng)險(xiǎn)越高。