黃靜瑤，何志仁，李虎才，王立新

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣州510405；

2廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（廣東省中醫(yī)院）

尿酸（UA）是人體嘌呤核苷酸代謝分解的最終產(chǎn)物，具有抗氧化和促炎特性，每天約有2/3的UA通過腎臟代謝排出。由于腎功能下降，慢性腎臟?。–KD）和終末期腎臟病（ESRD）患者普遍存在高尿酸血癥。既往研究表明，血尿酸（SUA）水平與普通人群高血壓［1］、糖尿?。?］、心血管疾?。?］、慢性腎臟?。?-5］等疾病的發(fā)展密切相關(guān)。流行病學(xué)研究顯示，SUA水平升高對(duì)慢性疾病患者的心血管事件和死亡事件具有預(yù)測價(jià)值［4-6］。然而目前國內(nèi)外關(guān)于SUA水平與腹膜透析（PD）患者預(yù)后關(guān)系的研究報(bào)道較少，且現(xiàn)存研究結(jié)果之間存在較大爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，高SUA水平與男性PD患者較高的全因死亡率及心血管死亡率相關(guān)［7］；相反，另有研究則認(rèn)為，較低的SUA水平是PD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］?？紤]到SUA水平是一個(gè)潛在可控的風(fēng)險(xiǎn)因素，明確其對(duì)臨床結(jié)果的影響可能會(huì)改變PD人群的治療策略，本研究對(duì)接受PD治療的ESRD患者進(jìn)行回顧性分析，探討SUA水平與PD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究為單中心回顧性研究，通過腹膜透析電子病歷系統(tǒng)查詢2012年2月7日—2018年9月31日在廣東省中醫(yī)院行PD置管術(shù)并維持性PD治療患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次在我院行PD置管，并維持PD治療患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：維持性PD治療時(shí)間<3個(gè)月；關(guān)鍵臨床信息和指標(biāo)缺失；惡性腫瘤；轉(zhuǎn)血液透析和腎移植。最終納入375例患者，男207例、女168例，年齡（52.9±14.4）歲，PD開始前的SUA水 平（477.1±134.9）μmol/L。以SUA男 性>420μmol/L、女性>360μmol/L為標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為高SUA組和正常SUA組。高SUA組277例，男151例、女126例，年齡（52.8±14.1）歲，BMI（22.8±3.7）kg/m2，合并高血壓253例、糖尿病98例、心血管疾病150例；正常SUA組98例，男56例、女42例，年齡（53.0±15.1）歲，BMI（22.0±4.7）kg/m2，合并高血壓92例、糖尿病30例、心血管疾病46例。兩組性別、年齡、BMI、合并基礎(chǔ)疾病情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）。兩組PD開始前的血生化指標(biāo)比較見表1。與正常SUA組比較，高SUA組血Ca降低、血P升高（P均<0.05）。

表1 高SUA組與正常SUA組血生化指標(biāo)比較［±s/M（P25，P75）］

表1 高SUA組與正常SUA組血生化指標(biāo)比較［±s/M（P25，P75）］

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1.2 全因死亡情況觀察方法 從患者的電子病歷中獲取隨訪資料，包括隨訪時(shí)間、患者轉(zhuǎn)歸、死亡原因。隨訪時(shí)間從PD治療開始，截止日期為2018年12月31日。全因死亡定義為隨訪時(shí)期內(nèi)所有原因引起的死亡。全因死亡率=時(shí)間段內(nèi)死亡人數(shù)/時(shí)間段內(nèi)總生存人年數(shù)×1 000‰。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Schoenfeld殘差法及Kaplan-Meier生存曲線法對(duì)SUA水平行PH假定檢驗(yàn)，并使用Log-rank檢驗(yàn)比較生存曲線。構(gòu)建含時(shí)依協(xié)變量COX回歸模型，以-2LL值最小的模型對(duì)應(yīng)的時(shí)間點(diǎn)30個(gè)月作為最佳切割點(diǎn)，確定分段模型，評(píng)估PD患者SUA水平與全因死亡的關(guān)系，并以風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%置信區(qū)間（95%C I）表示，采用多因素回歸分析PD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中PTH、TC、TG、LDL-C作為連續(xù)變量，其他指標(biāo)均為二分類變量，符合=1，不符合=0。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 正常SUA組與高SUA組透析后全因死亡率比較 對(duì)375例患者隨訪4～84個(gè)月，中位隨訪時(shí)間31.6個(gè)月。至隨訪結(jié)束時(shí)，共63例出現(xiàn)全因死亡，總體全因死亡率為57.6‰；其中正常SUA組全因死亡17例、全因死亡率為63.2‰，高SUA組全因死亡46例、全因死亡率為55.8‰，兩組全因死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log Rankχ2=0.374，P=0.541）。首次透析后30個(gè)月內(nèi)，正常SUA組和高SUA組的全因死亡率分別為71.1‰、30.9‰，高SUA組較正常SUA組較低（Log Rankχ2=5.894，P=0.015）；透析30個(gè)月后，兩組全因死亡率分別為15.0‰、44.8‰，兩組全因死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log Rankχ2=2.830，P=0.093）。見圖1～3。

圖1 高SUA組與正常SUA組全時(shí)段生存曲線

2.2 PD患者首次透析后30個(gè)月內(nèi)全因死亡的影響因素 隨訪時(shí)間≤30月者171例，發(fā)生全因死亡共32例。單因素分析結(jié)果顯示，SUA濃度每升高100μmol/L（連續(xù)變量）、高尿酸血癥、年齡≥65歲、血K≤3.5 mmol/L、hs-CRP≥10 mg/L、高TC、高LDL、合并心血管疾病與PD患者全因死亡相關(guān)；進(jìn)一步多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示，年齡≥65歲、血K≤3.5 mmol/L、hs-CRP≥10 mg/L是PD患者首次透析后30個(gè)月內(nèi)全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而高尿酸血癥是患者透析后30個(gè)月內(nèi)全因死亡的保護(hù)因素。見表4。

圖2 隨訪時(shí)間≤30月者的生存曲線

圖3 隨訪時(shí)間>30月者的生存曲線

表4 隨訪時(shí)間≤30月者腹膜透析患者全因死亡的影響因素分析結(jié)果

2.3 PD患者首次透析后30個(gè)月后全因死亡的影響因素 隨訪時(shí)間>30月者共204例，其中發(fā)生全因死亡31例。單因素回歸分析年齡≥65歲、PTH水平與全因死亡相關(guān)，未發(fā)現(xiàn)SUA作為連續(xù)變量及二分類變量與全因死亡相關(guān)。進(jìn)一步多因素Cox回歸分析表明，年齡≥65歲是PD患者首次腹膜透析治療30個(gè)月后全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表5。

3 討論

PD患者的死亡與多種因素相關(guān)，SUA作為一種新的危險(xiǎn)因素受到越來越多關(guān)注。大多數(shù)研究認(rèn)為，SUA升高與血液透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)［9-11］，而SUA水平與PD患者預(yù)后的關(guān)系目前仍存在較大分歧。部分研究認(rèn)為，較高的SUA水平是PD患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［12-15］；而另外一些研究則認(rèn)為，透析人群中較低的SUA水平與較高的全因死亡和心血管死亡相關(guān)［8，16-18］；還有研究提出，SUA水平與PD患者的全因死亡之間呈“U”形曲線關(guān)系［19-21］；此外，DONG等［22］研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整尿毒癥及傳統(tǒng)心血管相關(guān)危險(xiǎn)因素后，SUA水平對(duì)PD患者全因死亡及心血管事件死亡的預(yù)后價(jià)值減弱或消失。本研究探討了PD患者SUA水平與全因死亡之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)在首次腹膜透析后30個(gè)月內(nèi)，較高的SUA水平可能與PD患者更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)獨(dú)立于其他混雜因素；而在腹膜透析30個(gè)月后，SUA水平在PD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)中的預(yù)后價(jià)值消失。這提示高尿酸血癥可能是PD患者早期死亡的保護(hù)因素。

表5 隨訪時(shí)間>30月者腹膜透析患者全因死亡的危險(xiǎn)因素分析結(jié)果

關(guān)于較高的SUA水平與PD患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低之間的關(guān)聯(lián)機(jī)制尚未完全清楚，我們推測其機(jī)制可能包括以下兩個(gè)方面：首先，營養(yǎng)狀況是透析人群長期生存的重要影響因素，而SUA水平是評(píng)價(jià)透析患者營養(yǎng)狀況的客觀指標(biāo)。SUA與PD患者的營養(yǎng)指標(biāo)如BMI、營養(yǎng)狀況評(píng)定分級(jí)、血P、血ALB等呈顯著正相關(guān)［8］，SUA水平較低的患者營養(yǎng)狀態(tài)較差，而營養(yǎng)不良常伴隨炎癥和氧化應(yīng)激的增加，與患者的高病死率相關(guān)［23］。另一項(xiàng)對(duì)4 298例血液透析患者的研究顯示，在校正其他獨(dú)立危險(xiǎn)因素后，較低的SUA仍然與較差的營養(yǎng)狀況和較高的全因死亡率相關(guān)［24］。本研究結(jié)論與其一致。其次，SUA是一種強(qiáng)大的氧自由基清除劑，PD患者總抗氧化能力與SUA水平相關(guān)，主要與高SUA水平相關(guān)［25］。體外實(shí)驗(yàn)顯示，高SUA水平可以通過阻斷毒素作用于Akt-eNOS-NO途徑，升高一氧化氮水平，并減少線粒體活性氧的產(chǎn)生，改善硫酸吲哚酚所引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，從而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用［26］。DONG等［22］研究顯示，較高的SUA水平與透析患者的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，同樣提示SUA可能在該特殊人群中起到心臟保護(hù)作用。相對(duì)比XIANG等［12］、XIA等［13］的研究結(jié)果，本研究高SUA組腹膜透析后30個(gè)月內(nèi)全因死亡率較低，我們推測這可能與高SUA組患者合并糖尿病及心血管疾病的比例較高相關(guān)，較高的SUA水平抵消了來自尿毒癥毒素（如硫酸吲哚酚等）的氧化損傷和血管毒性的影響，從而對(duì)該特殊人群的腎功能進(jìn)展及早期死亡起到保護(hù)和延緩作用。

本研究還發(fā)現(xiàn)，腹膜透析30個(gè)月后高SUA組與正常SUA組的全因死亡率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，SUA的預(yù)后價(jià)值消失。我們推測，隨著透析時(shí)間延長，患者的SUA水平受到殘余腎功能下降、穩(wěn)定的腹膜透析、飲食指導(dǎo)、藥物控制等因素的影響，SUA水平較基線時(shí)發(fā)生變化，最終基線SUA值與患者死亡的關(guān)聯(lián)逐漸減弱。因此，SUA與PD患者預(yù)后的關(guān)系尚需進(jìn)一步以隨訪期間的SUA均值水平作為變量加以證實(shí)，從而為臨床提供更有價(jià)值的指導(dǎo)。

本研究的優(yōu)勢在于本中心完善的腹膜透析電子管理系統(tǒng)，納入了中等規(guī)模的PD患者樣本，收集了較完整的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，能夠進(jìn)行較為全面的分析，減少了觀察性偏倚。本研究的局限性在于：首先，本研究為單中心研究，納入患者數(shù)量有限，文化、民族等因素較為單一，缺乏廣泛代表性。其次，不能完全排除其他混淆因素影響，本研究缺少關(guān)于高尿酸血癥及其他疾病藥物治療的信息，吸煙、飲酒習(xí)慣以及其他非傳統(tǒng)的因素同樣缺失，也會(huì)導(dǎo)致研究結(jié)果造成一定程度的偏差。最后，本研究采用基線SUA數(shù)值，不能涵蓋研究期間SUA水平的動(dòng)態(tài)變化，可能低估或高估了與研究結(jié)果的真實(shí)關(guān)系。盡管存在這些局限性，但我們認(rèn)為本研究有助于增加臨床醫(yī)生對(duì)PD患者SUA預(yù)測價(jià)值的認(rèn)識(shí)。

綜上所述，PD患者在腹膜透析后30個(gè)月內(nèi)，較高的SUA水平與PD患者更低的死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)，分析其原因可能為較高的SUA與更好的營養(yǎng)狀況及更強(qiáng)的抗氧化能力相關(guān)。但研究結(jié)果尚需進(jìn)一步大規(guī)模多中心的前瞻性研究來加以證實(shí)，以及進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來明確研究結(jié)果背后的確切機(jī)制。因此對(duì)于PD患者，是否需要對(duì)高UA水平進(jìn)行干預(yù)還有待進(jìn)一步確定。