吳紅英， 化 林， 周 鐸， 趙順偉， 陳 輝， 劉婷婷

（1.河南省鍋爐壓力容器安全檢測(cè)研究院，鄭州 450016； 2.河南省科學(xué)院化學(xué)研究所有限公司，鄭州 450002）

近年來手性有機(jī)膦配體在學(xué)術(shù)研究和工業(yè)上均得到了廣泛應(yīng)用，不同種類的手性膦配體被成功地開發(fā)出來［1-6］，而且配體的成功發(fā)展也促進(jìn)了不對(duì)稱催化反應(yīng)的進(jìn)步. 不對(duì)稱催化反應(yīng)的金屬類型不僅僅限于Rh、Ru 或者Ir，其他金屬如Pd、Pt、Ti、Zr有時(shí)也可以作為有效的金屬前體［7-11］. 基于不對(duì)稱催化反應(yīng)的高原子經(jīng)濟(jì)性、高反應(yīng)活性、反應(yīng)條件溫和以及對(duì)環(huán)境綠色友好等優(yōu)點(diǎn)，如今不對(duì)稱催化反應(yīng)被越來越多地應(yīng)用于手性藥物的合成中. 在1951年，科學(xué)家首次合成了具有三明治結(jié)構(gòu)的二茂鐵化合物，這一發(fā)現(xiàn)對(duì)金屬有機(jī)化學(xué)及金屬配位化學(xué)的發(fā)展有著深遠(yuǎn)的影響. 隨后，具有不同官能團(tuán)結(jié)構(gòu)的二茂鐵的化合物被應(yīng)用于不對(duì)稱合成、催化、材料化學(xué)、醫(yī)藥以及分子識(shí)別等領(lǐng)域當(dāng)中，尤其是在催化領(lǐng)域中引起了大量科研工作者的關(guān)注.由于二茂鐵具備化學(xué)穩(wěn)定性和剛性結(jié)構(gòu)，在同一個(gè)茂環(huán)上引入兩個(gè)不同的基團(tuán)能夠構(gòu)成平面手性的獨(dú)特空間結(jié)構(gòu)，且容易轉(zhuǎn)變?yōu)槎F衍生物. 形成的二茂鐵膦配體同時(shí)具有二茂鐵的優(yōu)點(diǎn)和膦的極好的配位能力，因此，具有平面手性的二茂鐵骨架結(jié)構(gòu)已被廣泛應(yīng)用［12-22］. 例如，二茂鐵膦配體Josiphos，已經(jīng)應(yīng)用在大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)中，Ir-Xyliphos可以通過不對(duì)稱氫化合成農(nóng)藥（S）-異丙甲草胺的重要中間體，這種農(nóng)藥每年的產(chǎn)量達(dá)到至少10 000 t. 因此，高效合成手性膦配體成為近年來研究的一個(gè)熱點(diǎn)，而（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵由于其優(yōu)異的催化性能，探索其高效合成并將具有十分重要的經(jīng)濟(jì)意義和社會(huì)意義.

目前，關(guān)于2-二茂鐵基惡唑啉配體的合成方法是通過將氮丙啶與二茂鐵氯化物縮合，然后進(jìn)行酸催化的重排生成5-元環(huán)而獲得的. 為易于合成，我們想直接利用商業(yè)可得的β-氨基醇作為反應(yīng)試劑. 因此本文以二茂鐵甲酸為原料，二茂鐵甲酸在二氯甲烷中原位酰氯化后，與（S）-（+）-纈氨醇縮合反應(yīng)生成β-羥基酰胺，β-羥基酰胺在三苯基膦、四氯化碳及三乙胺的作用下進(jìn)一步脫水后生成（S）-2-二茂鐵基-4-（1-甲基乙基）惡唑啉，經(jīng)正丁基鋰鋰化后與二苯基氯化膦反應(yīng)生成（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵. 其結(jié)構(gòu)經(jīng)過核磁進(jìn)行了分析表征. 合成路線如圖1所示.

圖1 （S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵的合成路線Fig.1 Synthesis of（S）-1-（diphenylphosphino）-2-［（S）-4-isopropyloxazolin-2-yl］ferrocene

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Avance 400 兆超導(dǎo)核磁共振譜儀，瑞士布魯克公司；Agilent 7890 氣相色譜儀，美國安捷倫公司；Yanagimoto MFG CO熔點(diǎn)測(cè)定儀，日本Yanagimoto公司. 實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售分析純?cè)噭?

1.2 化合物2的合成

取一1 L 反應(yīng)瓶，抽真空換N2多次；室溫下加入化合物1（51.65 g，225 mmol）和500 mL 二氯甲烷；攪拌下，緩慢滴加草酰氯（39.5 mL，450 mmol），溶液變成深紅色并生成大量氣體；反應(yīng)20 min后，將溶劑旋干；在N2保護(hù)下，將旋干的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到1 L反應(yīng)瓶中，加入800 mL二氯甲烷，然后加入纈氨醇（27.2 g，268.5 mmol）和三乙胺（62.5 mL，450 mmol）；反應(yīng)過夜. 處理：水洗（450 mL×3），MgSO4干燥，過硅膠柱，展開劑為（DCM和MeOH 體積比為97∶3），得深紅色固體64.9 g，產(chǎn)率84%.1H NMR（400 MHz，CDCl3）δ：5.80（brd，1H），4.62（brs，1H），4.60（brs，1H），4.30（brs，2H），4.16（s，5H），3.65～3.83（m，3H），2.71（brt，1H），1.93（octet，1H，J=6.8），0.98（d，J=6.8，3H），0.97（3 H，d，J=6.8）.13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：171.4，76.0，70.5，70.46，69.8，68.4，67.9，63.9，57.0，29.0，19.7，19.0.

1.3 化合物3的合成

取一個(gè)1 L反應(yīng)瓶，抽真空換N2多次；室溫下加入化合物2（40.85 g，130 mmol），三苯基膦（125 g，475 mmol），加入600 mL乙腈，然后加入三乙胺（80 mL，575 mmol），四氯化碳（110 mL，1.14 mol），室溫反應(yīng)過夜. 處理：加入500 mL 水淬滅反應(yīng)，用石油醚萃?。?00 mL×5），MgSO4干燥，過硅膠柱，展開劑為（EA 和PE 體積比為2∶3），重結(jié)晶得紅色固體30.8 g，產(chǎn)率80%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：4.74（dd，J=13.8，1.4 Hz，2H），4.34～4.25（m，3H），4.19（s，5H），4.07（t，J=7.8 Hz，1H），4.02～3.95（m，1H），1.93～1.80（m，1H），1.01（d，J=6.9 Hz，3H），0.94（d，J=6.9 Hz，3H）；13C NMR（100 MHz，CDCl3），δ：165.6，72.3，70.6，70.2，70.1，69.5，69.3，69.0，68.9，32.3，18.9，17.8.

1.4 化合物4的合成

取一個(gè)500 mL 反應(yīng)瓶，抽真空換N2多次；室溫下加入化合物3（15.8 g，53 mmol），加入無水無氧乙醚250 mL，加入TMEDA（10 mL，70 mmol），-78 ℃下滴加正丁基鋰（43.75 mL，70 mmol），-78 ℃下保溫4 h，然后將反應(yīng)瓶轉(zhuǎn)入冰浴繼續(xù)攪拌5 min，然后加入二苯基氯化膦（12 mL，70 mmol），然后恢復(fù)至室溫. 2 h后加入飽和碳酸氫鈉溶液淬滅. 處理：用二氯甲烷萃?。?50 mL×3），MgSO4干燥，過硅膠柱，展開劑為（EA和PE體積比為1∶10），重結(jié)晶得紅色固體15.4 g，產(chǎn)率60%.1H NMR（400 MHz，CDCl3），δ：7.46～7.51（m，2H），7.36～7.37（m，3H），7.18～7.24（m，5H），4.99（brs，1H），4.37（brs，1H），4.22～4.30（m，1H），4.20（s，5H），3.83～3.90（m，1H），3.67（t，1H），3.61（brs，1H），1.61～1.69（m，1H），0.82（d，3H），0.68（d，3H）.13C NMR（100 MHz，CDCl3）139.5，138.2，134.9，132.4，128.9，128.2，128.1，128.0，127.9，127.8，78.6，75.3，73.9，73.8，72.1，72.0，70.7，69.6，32.1，18.6，17.5.31P NMR（162 MHz，CDCl3），δ：-16.92.

2 結(jié)果與討論

關(guān)于（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵的合成，首先需要先制備β-羥基酰胺，二茂鐵甲酸與草酰氯原位反應(yīng)生成二茂鐵酰氯后，再與手性醇類化合物反應(yīng)，制備β-羥基酰胺. 通過條件篩選發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)過程中二茂鐵甲酸與草酰氯的反應(yīng)摩爾比極大地影響了β-羥基酰胺的收率，結(jié)果如表1所示，可以看出草酰氯用量的增加有利于化合物β-羥基酰胺的收率的提高，當(dāng)草酰氯用量為二茂鐵甲酸用量的1.5倍時(shí)，化合物1的收率為48%. 隨著草酰氯用量的增加，β-羥基酰胺的生成收率逐步升高，當(dāng)反應(yīng)摩爾比增加到1∶2時(shí)，反應(yīng)收率達(dá)到84%，但繼續(xù)增加草酰氯的用量，反應(yīng)收率增加不明顯. 因此，選擇用量為n（二茂鐵甲酸）∶n（草酰氯）=1∶2.

表1 反應(yīng)物用量對(duì)化合物2收率的影響Tab.1 Effect of substance amount on the yield of compound 2

在合成（S）-2-二茂鐵基-4-（1-甲基乙基）惡唑啉3時(shí)，反應(yīng)溶劑對(duì)化合物3的收率影響較大，結(jié)果如表2所示，利用大極性非質(zhì)子溶劑如DMF（N，N-二甲基甲酰胺）或DMA（N，N-二甲基乙酰胺）反應(yīng)時(shí)，化合物3的收率僅為46%～60%，反應(yīng)效果相對(duì)較一般. 當(dāng)溶劑換為極性溶劑乙腈時(shí)，收率高達(dá)80%. 當(dāng)溶劑為非極性溶劑甲苯時(shí)，收率降為30%，所以選擇乙腈作為反應(yīng)溶劑.

表2 反應(yīng)溶劑對(duì)化合物3收率的影響Tab.2 Effect of solvent on the yield of compound 3

在合成（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵4時(shí)，加入二苯基氯化膦后，反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物4 的收率影響較大，結(jié)果見圖2. 隨反應(yīng)時(shí)間的延長，化合物4 的收率逐漸增加，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為120 min時(shí)，收率為60%. 當(dāng)延長反應(yīng)時(shí)間至150 min時(shí)，化合物4收率幾乎沒有變化. 所以，最終選擇最優(yōu)反應(yīng)時(shí)間為120 min.

圖2 反應(yīng)時(shí)間對(duì)化合物4收率的影響Fig.2 Effect of reaction time on the yield of compound 4

3 結(jié)論

本文先以二茂鐵甲酸為原料，二茂鐵甲酸在二氯甲烷中原位酰氯化后，與（S）-（+）-纈氨醇縮合反應(yīng)生成β-羥基酰胺，β-羥基酰胺在三苯基膦、四氯化碳及三乙胺的作用下進(jìn)一步脫水后生成（S）-2-二茂鐵基-4-（1-甲基乙基）惡唑啉，經(jīng)正丁基鋰鋰化后與二苯基氯化膦反應(yīng)生成（S）-1-（二苯基膦基）-2-［（S）-4-異丙基惡唑啉-2-基］二茂鐵. 該路線制得的產(chǎn)品收率高，操作方便，后處理簡單，更適合工業(yè)化生產(chǎn)，這對(duì)于此類配體的進(jìn)一步應(yīng)用具有很好的促進(jìn)作用.