張凱，盧紅茹，孫素真

自身免疫性癲癇腦?。╝utoimmune epileptic encephalopathy，AEE）是由于自身抗體與大腦正常發(fā)育和功能相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作，可同時伴有其他神經(jīng)功能障礙或精神癥狀，如認(rèn)知障礙、運(yùn)動障礙、自主神經(jīng)功能障礙等［1］。與自身免疫性癲癇相關(guān)的神經(jīng)元靶點(diǎn)有很多，有針對神經(jīng)突觸的相關(guān)蛋白的靶點(diǎn)，如NMDA受體、GABA受體等；有針對髓鞘上的相關(guān)蛋白的靶點(diǎn)，如髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies，MOG）等。作用的靶點(diǎn)不同將會產(chǎn)生不同的臨床癥狀，引起不同的后遺癥［2］。對于兒童AEE預(yù)后的評估方案主要有改良的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）和兒童腦功能分類量表（Pediatric Cerebral Performance Category Sxale，PCPC）。通過量表評估提示大多數(shù)患兒預(yù)后良好，但有研究顯示部分患兒存在學(xué)習(xí)能力下降、認(rèn)知功能障礙等后遺癥，然而在量表中沒有明顯的體現(xiàn)。因此本文主要從AEE的預(yù)后方面進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)師早期隨訪、識別及預(yù)防提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 抗神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白腦炎

1.1 抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎（抗NMDAR腦炎） 抗NMDAR腦炎是最常見的自身免疫性腦炎，2007年DALMAU等［3］在12名患有卵巢畸胎瘤的女性患者中發(fā)現(xiàn)并首次報道了抗NMDAR腦炎病例，是現(xiàn)今公認(rèn)的引起AEE的最常見原因，該病在不同性別、各年齡段均可發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計全世界每10萬人中約有0.85人因抗NMDAR腦炎導(dǎo)致AEE，且其中兒童病例占1/3以上［4］?？筃MDAR腦炎臨床癥狀主要有癲癇發(fā)作、精神行為異常、認(rèn)知障礙和語言障礙等，在兒童中主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、行為異常及煩躁易怒等，因此在較小的兒童中常被誤診為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙［5］。目前診斷抗NMDAR腦炎主要通過臨床癥狀和自身免疫抗體的檢測；腦電圖通常為局灶性或彌漫性慢波，伴或不伴癇樣放電，約有90%的患者會出現(xiàn)δ刷；影像學(xué)檢查中約1/3的患者M(jìn)RI有異常，通常表現(xiàn)為T2或flair像上的高信號，主要累及海馬、基底神經(jīng)節(jié)和島葉［6］。但有研究顯示上述輔助檢查通常與患者的預(yù)后無明顯關(guān)系［7］。

由抗NMDAR腦炎引起AEE的一線治療方案通常為類固醇激素、免疫球蛋白和血漿置換。經(jīng)規(guī)范的一線治療后臨床癥狀無明顯改善者可使用利妥昔單抗、氨甲蝶呤及環(huán)磷酰胺等藥物進(jìn)行二線治療［8］。根據(jù)患者病情不同后期可使用合適的免疫抑制劑進(jìn)行長期治療，但長期治療中免疫抑制劑最佳的持續(xù)時間尚不明確。有研究顯示在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病中早期使用利妥昔單抗可有效改善患兒的認(rèn)知［9］。但目前尚無臨床研究比較僅用一線治療和一線治療聯(lián)合利妥昔單抗兩種治療方案對兒童AEE預(yù)后的影響。

目前評估AEE患兒預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)通常為mRS（見表1）和PCPC（見表2）評分。mRS評分≤2分可視為預(yù)后良好，即輕度殘疾，不能完成所有的日?；顒樱粘Ｉ钅軌蜃岳恚?0］。PCPC評分1～3級可認(rèn)為預(yù)后良好，即中度腦功能異?；驓埣?，能獨(dú)立生活，但存在中度神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷［11］。根據(jù)mRS、PCPC評分，85%的患兒出院時可評為預(yù)后良好，但一項回顧性研究結(jié)果顯示，對AEE患者中的成人和兒童分別通過適應(yīng)性行為評估系統(tǒng)（ABAS-3）進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)成人可快速達(dá)到正常人水平，而相同時間段內(nèi)兒童的評分普遍偏低［12］。原因可能為mRS和PCPC多重視神經(jīng)功能障礙的評估，忽略了對認(rèn)知和記憶力等的評估。兒童AEE可能會導(dǎo)致認(rèn)知和記憶力的長期受損，而在早期無法發(fā)現(xiàn)，后期認(rèn)知逐漸影響適應(yīng)性行為才被發(fā)現(xiàn)［13］。在一項回顧性研究中對抗NMDAR腦炎患兒的長期預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計顯示，多數(shù)患兒會長期伴有認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力下降、注意力不集中及語言障礙等癥狀，這些患兒后期的注意力、短期記憶及語言速度等方面的評分均比正常兒童低，而這些患兒在出院前進(jìn)行mRS和PCPC評估，均為預(yù)后良好［14］。一項抗NMDAR腦炎患兒的前瞻性研究，通過對患兒每3個月進(jìn)行一次神經(jīng)精神病學(xué)量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）或者蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評估，發(fā)現(xiàn)約有97.5%的患兒會在急性發(fā)作期出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和神經(jīng)精神癥狀，通過2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙的患兒比例不斷下降，最后仍有7.8%的患兒因認(rèn)知障礙無法完成學(xué)習(xí)或者復(fù)雜的工作等，與發(fā)病之前比較患兒的社會適應(yīng)能力明顯下降，在NPI的12種精神神經(jīng)癥狀中，易怒表現(xiàn)的最為普遍和持久［15］。因此對AEE患兒進(jìn)行早期的認(rèn)知評估及干預(yù)是治療的必要因素。在國內(nèi)有一項關(guān)于15名抗NMDAR腦炎患兒認(rèn)知損害的研究顯示，通過分別對抗NMDAR腦炎患兒和健康兒童進(jìn)行MoCA評估，發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患兒在記憶、注意、語言及執(zhí)行功能方面均低于健康兒童，而在臨床癥狀、生活能力及精神情緒方面無明顯統(tǒng)計學(xué)差異［16］。這再次證實了mRS和PCPC不適于兒童預(yù)后的評估，該評估方案不能完整地評估患兒的恢復(fù)情況。有前瞻性隊列研究顯示，在一群發(fā)病早期存在癲癇發(fā)作、語言障礙、行為異常、認(rèn)知障礙的患兒中，通過標(biāo)準(zhǔn)的治療方案治療后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，患兒均可達(dá)到評分中的預(yù)后良好水平，但超過一半的患兒卻遺留了認(rèn)知障礙、語言障礙和記憶力減退等后遺癥，但這些均不能通過mRS和PCPC評估發(fā)現(xiàn)［17］。近幾年文獻(xiàn)中提到抗NMDAR腦炎的一年功能狀態(tài)評分（The anti-NMDAR Encephalitis One-Year Functional Status score，NEOS），可以預(yù)測發(fā)病1年時的疾病嚴(yán)重程度和神經(jīng)功能，該方法是通過回顧132例抗NMDAR腦炎患者1年的詳細(xì)資料，進(jìn)行Logistic回歸分析而得到的評估患者預(yù)后功能恢復(fù)狀況的評分方案，但該評分方案依然是通過mRS評估1年后患者的神經(jīng)功能，未將認(rèn)知、語言及記憶力等包括在內(nèi)［18］。而兒童正處于人生學(xué)習(xí)和認(rèn)知的關(guān)鍵時期，因此能否結(jié)合認(rèn)知、學(xué)習(xí)能力、語言交流能力等因素為AEE患兒預(yù)后設(shè)定一套特定的評估標(biāo)準(zhǔn)；能否通過前瞻性研究確定哪些AEE患兒會遺留后遺癥；以及能否進(jìn)行早期干預(yù)，這是目前亟待解決的問題。

表1 改良的Rankin量表Table 1 Modified Rankin Scale（mRS）

表2 兒童腦功能分類量表Table 2 Pediatric Cerebral Performance Category Scale

1.2 其他抗神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白腦炎 近年來AEE的新靶點(diǎn)也在逐漸被發(fā)掘，一項對癲癇病?？漆t(yī)院的既往診斷和新近診斷的癲癇患者的統(tǒng)計顯示，約有10%的癲癇患者可歸類于AEE，在癲癇患者的血清中，11%檢測出有一種或多種抗體，其中抗VGKC抗體占5%，抗GlyR抗體占3%，抗GAD抗體和抗NMDAR抗體各占1.7%［19］。新的靶點(diǎn)也在逐漸被發(fā)現(xiàn)，如2019年由MANDEL-BREHM等［20］發(fā)現(xiàn)的精原細(xì)胞瘤相關(guān)副腫瘤性腦炎中的抗Kelch樣蛋白11（KLHL11）抗體，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)興奮的癥狀。常見的與AEE患兒有關(guān)的抗體還有抗GABA腦炎、抗LGI1腦炎、抗AMPA腦炎等。

GABA受體廣泛分布于腦和脊髓，抗GABA腦炎主要是針對GABA受體中的α1、β3和γ2亞基的抗體［21］?？笹ABA腦炎患者在早期即可出現(xiàn)難治性癲癇，可伴有近事記憶障礙、認(rèn)知障礙、精神行為異常等，并伴有多灶性皮質(zhì)-皮質(zhì)下MRI異常，兒童的抗GABA腦炎主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)，而成人的抗GABA腦炎與腫瘤關(guān)系密切［22］。一項關(guān)于26例抗GABA腦炎患者的回顧性研究顯示，兒童更易出現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作和運(yùn)動障礙，且經(jīng)過治療后兒童更容易遺留記憶力障礙的后遺癥［23］。在我國的一項關(guān)于28例抗GABA腦炎患者的前瞻性隊列研究中，通過對抗GABA腦炎患兒每3個月進(jìn)行mRS評估，發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)的死亡大多是由于嚴(yán)重的感染，長期的死亡多為腫瘤導(dǎo)致，因此對抗GABA腦炎患兒感染及腫瘤的早期診斷及治療對提高患兒的生存率有重要意義［24］。且有研究報告抗GABA腦炎與熱性感染相關(guān)癲癇綜合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES）有密切的關(guān)系，F(xiàn)IRES是影響兒童健康最嚴(yán)重的、不可逆的、AEE中的一種，首發(fā)癥狀為急性發(fā)熱，數(shù)天后開始出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。FIRES的后遺癥是耐藥的癲癇持續(xù)狀態(tài)。目前對于FIRES的病因尚不清楚，但普遍認(rèn)為與自身免疫相關(guān)［25］?？笹ABA腦炎通過免疫療法通常預(yù)后良好，但仍有部分患者會遺留嚴(yán)重的永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和腦萎縮等［26］。目前尚無研究表明抗GABA腦炎兒童與成人預(yù)后的區(qū)別，也無文獻(xiàn)報道關(guān)于預(yù)測抗GABA腦炎未來是否遺留后遺癥的相關(guān)指標(biāo)。

抗LGI1腦炎的臨床表現(xiàn)多樣，但多數(shù)患者會出現(xiàn)以面-臂肌張力障礙為主的特異性癥狀以及癲癇發(fā)作，通過治療癲癇發(fā)作恢復(fù)較早，但有部分患者會遺留記憶缺失、淡漠及注意力不集中等后遺癥，且兒童較成人恢復(fù)更慢［27］。Caspr2抗體陽性的自身免疫性腦炎比較罕見，其臨床癥狀主要為邊緣性腦炎和莫旺綜合征，目前抗Caspr2抗體腦炎主要見于老年人，對于兒童病例和預(yù)后的報道暫缺乏。目前關(guān)于抗LGI1腦炎、抗Caspr2抗體腦炎和其他抗神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白腦炎的兒童病例報道相對較少，其治療、預(yù)后和后遺癥評估仍有待進(jìn)一步探究。

2 抗髓鞘上的相關(guān)蛋白腦炎

MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變是最常見的抗髓鞘上的相關(guān)蛋白腦炎［28］。其中急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的主要表現(xiàn)［29］。ADEM為急性或亞急性起病，腦白質(zhì)大范圍損害，伴腦病的多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，ADEM患者病情輕重與炎癥脫髓鞘累及部位有關(guān)，以急性腦病伴多灶性神經(jīng)功能障礙為主要臨床特征，通常認(rèn)為大多數(shù)ADEM為單相病程，多在感染后發(fā)生，臨床表現(xiàn)多種多樣，病初常有發(fā)熱、頭痛、嘔吐等非特異性表現(xiàn)。隨著病情進(jìn)展，患者逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如共濟(jì)失調(diào)、錐體束征、腦神經(jīng)損害、急性偏癱、驚厥及言語障礙等［30］。MRI主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下腦白質(zhì)多發(fā)性、散在非對稱性長T2信號［31］。當(dāng)前的治療方法通常為免疫療法，但是容易復(fù)發(fā)。研究顯示經(jīng)過規(guī)范的免疫治療，通過mRS和PCPC評估，有57%～89%的患者預(yù)后良好，可完全恢復(fù)正常，僅有小部分患者會復(fù)發(fā)或遺留癲癇、視力障礙、頭痛等后遺癥［32］。但有調(diào)查顯示約有43%的患兒經(jīng)過治療后會存在認(rèn)知障礙和學(xué)習(xí)能力下降的問題，且首次發(fā)病在5歲以下的患兒更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙［33］。早在2003年時即有學(xué)者通過對ADEM患兒進(jìn)行結(jié)構(gòu)化神經(jīng)系統(tǒng)評估、NPI評估及顱腦MRI檢查評估預(yù)后，發(fā)現(xiàn)ADEM患兒即使顱腦MRI正常，但仍有認(rèn)知缺陷，且大多數(shù)患兒可能有持續(xù)性認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險，特別是在視覺空間及視覺運(yùn)動方面的認(rèn)知能力較差［34］。這些通過mRS和PCPC均不能進(jìn)行早期評估。

MOG是一種僅表達(dá)于髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞膜最外層的糖蛋白，含量極低，MOG的功能目前尚不明確。但有研究顯示，MOG抗體陽性的ADEM患兒更容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作和腦病的癥狀，且MOG抗體轉(zhuǎn)陰性慢者更容易復(fù)發(fā)［35］。有30%的MOG抗體陽性的ADEM患兒會在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，但尚無臨床研究探究哪一部分患兒更容易復(fù)發(fā)。有一項兒童與成人ADEM患者預(yù)后的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，MOG抗體陽性的ADEM患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作的概率更大，且容易發(fā)展為長期的AEE［36］。一項英國多中心的關(guān)于MOG抗體陽性的兒童ADEM患者的研究也證實了這一觀點(diǎn)，研究顯示約有一半MOG抗體陽性的ADEM患兒發(fā)展為長期的AEE［37］。但是通過mRS和PCPC無法評估患兒是否會復(fù)發(fā)以及出現(xiàn)癲癇發(fā)作及認(rèn)知障礙。兒童處于認(rèn)知和學(xué)習(xí)的關(guān)鍵時期，出現(xiàn)認(rèn)知障礙癥狀時通常較晚。因此能否通過早期臨床癥狀及輔助檢查預(yù)判患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險；能否通過新的評估方法早期評估患兒的認(rèn)知能力；能否進(jìn)行早期干預(yù)以降低患兒遺留后遺癥的風(fēng)險，這些均是現(xiàn)今需要解決的問題。

3 新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）

NORSE是新近提出來的一種臨床表現(xiàn)，而不是一個特異性的診斷，是指在無癲癇病史或其他現(xiàn)存相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中，首次出現(xiàn)無明顯病因的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。有研究顯示約有半數(shù)的NORSE患者的病因可能為自身免疫因素，臨床研究顯示通過免疫治療對NORSE患者的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)控制效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的抗癲癇藥，但是目前對于NORSE患者的免疫治療方案仍有爭議［38］。一項包含130例NORSE患者的研究中顯示，約有20%的患者會在醫(yī)院死亡，但在存活的患者中出院時約有80%的mRS評分為0～3分，但有90%的患者會反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作［39］。在關(guān)于小兒新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，死亡率為3.8%，經(jīng)過6年的隨訪，29.1%的患兒有明顯的認(rèn)知障礙，20.0%的患兒會出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、記憶力障礙、行為障礙等問題，但這些患兒通過mRS和PCPC評估均在預(yù)后良好等級［40］。因此亟需一項早期判斷AEE患兒未來出現(xiàn)癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙等后遺癥的風(fēng)險評估量表。

4 展望

縱觀目前AEE治療方案及預(yù)后的研究現(xiàn)狀，AEE的預(yù)后評估、后遺癥的預(yù)防和治療仍是亟需解決的問題。迄今為止，關(guān)于兒童AEE的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的臨床特征及輔助檢查結(jié)果尚無文獻(xiàn)報道。雖然臨床研究顯示AEE患兒較成人更容易遺留認(rèn)知功能障礙的后遺癥，但是仍無研究表明初次發(fā)病年齡段與復(fù)發(fā)、后遺癥的確切關(guān)系。未來應(yīng)該通過多中心的前瞻性觀察性研究，以期觀察早期臨床癥狀及輔助檢查對AEE患兒將來復(fù)發(fā)及出現(xiàn)后遺癥的風(fēng)險進(jìn)行早期評估，早期確定可能存在長久認(rèn)知功能障礙的患兒，以采取及時有效的治療干預(yù)，提高AEE患兒的生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：張凱負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、資料收集整理、撰寫論文；盧紅茹負(fù)責(zé)英文的修訂、資料收集；孫素真進(jìn)行質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

本文以“自身免疫相關(guān)癲癇、抗神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白腦炎、抗髓鞘上的相關(guān)蛋白腦炎、新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)、評估方法、認(rèn)知功能、預(yù)后、進(jìn)展”“Autoimmune epileptic encephalopathy、Anti-synaptic-associated protein encephalitis、Anti-myelin related protein encephalitis、New-onset refractory status epilepticus、Evaluation method、Cognitive function、Prognosis、Review”為中英文關(guān)鍵詞，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫相關(guān)癲癇的臨床研究、基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)研究；文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報道、質(zhì)量較差及較陳舊文獻(xiàn)。