蕭 鯤 張翠玲

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東廣州 510000

藥源性血小板減少癥（drug-induced thrombocy topenia，DITP）是臨床上較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)，指藥物導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)低于正常范圍（<100×109/L）而導(dǎo)致出血等癥狀的疾病[1]，目前已證實(shí)抗生素、抗炎鎮(zhèn)痛藥、抗癲癇藥、利尿藥等多種藥物均可導(dǎo)致DITP，其發(fā)病機(jī)制包括免疫性、非免疫性和骨髓抑制性[2]，國(guó)內(nèi)新近二次研究發(fā)現(xiàn)，DITP 患者經(jīng)治療后一般預(yù)后較好，但部分患者療效較差，甚至死亡[3]，提示若未能對(duì)DITP 進(jìn)行及時(shí)診斷和治療，可能導(dǎo)致預(yù)后不佳，甚至危及患者生命。關(guān)于夫西地酸（Fusidic Acid，F(xiàn)A）引起的血小板減少癥，國(guó)內(nèi)外均極少有相關(guān)報(bào)道，本文通過(guò)對(duì)1 例FA 所致DITP 患者的診治經(jīng)過(guò)進(jìn)行報(bào)道（已從患者監(jiān)護(hù)人處獲得發(fā)表此病例報(bào)告的書(shū)面許可）和對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，闡述FA 所致DITP 的診斷、臨床特征、治療和預(yù)后，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)此病的認(rèn)識(shí)度和警惕性。

1 病例資料

患者，男，80 歲，因“腦血管病所致精神障礙”長(zhǎng)期在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）精神科病區(qū)住院，本次因“發(fā)熱”轉(zhuǎn)我院內(nèi)科病區(qū)診治，最高測(cè)得體溫38.6℃，伴咳嗽及咳黃色黏稠痰，既往有高血壓病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史，長(zhǎng)期以“阿司匹林0.1 qd”“阿托伐他汀10 mg qn”治療，轉(zhuǎn)入時(shí)查體示雙肺呼吸音對(duì)稱，粗糙，雙中下肺可聞及中細(xì)濕啰音，未聞及干啰音，查胸部CT 示“雙肺紋理增多、增粗、紊亂，左肺上葉尖后段、舌葉下段及雙肺下葉見(jiàn)多發(fā)斑片狀密度增高影，邊界模糊，雙側(cè)后胸膜增厚”。查血常規(guī)：白細(xì)胞15.6×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值11.79×109/L，中性粒細(xì)胞百分比75.5%，紅細(xì)胞4.47×1012/L，血紅蛋白124 g/L，血小板283×109/L，平均血小板體積8.2 fL，血小板容積比0.23%，血小板分布寬度15.3%；降鈣素原0.11 ng/mL；超敏C 反應(yīng)蛋白10.94 mg/L，診斷為“肺部感染”并予“哌拉西林他唑巴坦2.5 ivdrip q12 h”抗感染、化痰、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善循環(huán)等治療處理。經(jīng)上述治療后，患者退熱，咳嗽咳痰有所緩解，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞7.0×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值4.30×109/L，中性粒細(xì)胞百分比61.1%，紅細(xì)胞4.16×1012/L，血紅蛋白113 g/L，血小板336×109/L，平均血小板體積7.9 fL，血小板容積比0.27%，血小板分布寬度15.4%；但痰培養(yǎng)結(jié)果顯示含有金黃色葡萄球菌（對(duì)阿莫西林克拉維酸、苯唑西林、環(huán)丙沙星等耐藥，對(duì)萬(wàn)古霉素、利奈唑胺、替考拉寧、利福平敏感），結(jié)合患者感染前90 d 內(nèi)入住我院≥2 d，屬衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）[4]，判斷痰培養(yǎng)中所見(jiàn)抗甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）菌株為致病菌可能性大，故停用哌拉西林他唑巴坦改為“FA 0.5 ivdrip tid”抗感染治療，余治療方案維持，患者病情呈持續(xù)好轉(zhuǎn)趨勢(shì)。接受FA 治療7 d后，患者復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞7.6×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值5.31×109/L，中性粒細(xì)胞百分比70.1%，紅細(xì)胞4.20×1012/L，血紅蛋白112 g/L，血小板39×109/L，平均血小板體積10.3 fL，血小板容積比0.03%，血小板分布寬度14.2%；當(dāng)時(shí)考慮可能為藥源性因素所致，但未明確何種藥物所致，考慮存在出血風(fēng)險(xiǎn)，停用阿司匹林及改善循環(huán)治療；接受FA 治療9 d 后，患者血小板計(jì)數(shù)持續(xù)下降，復(fù)查血常規(guī)示：白細(xì)胞9.9×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值6.79×109/L，中性粒細(xì)胞百分比68.6%，紅細(xì)胞4.08×1012/L，血紅蛋白110 g/L，血小板18×109/L，平均血小板體積、血小板容積比及血小板分布寬度測(cè)不出；予完善骨髓細(xì)胞學(xué)檢查示“增生活躍骨髓象，血小板呈簇狀分布（全片可見(jiàn)巨核細(xì)胞53 個(gè)，形態(tài)未見(jiàn)明顯異常，血小板呈簇狀分布）”（圖1），血片示“血小板呈散在分布”。

圖1 患者骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果（瑞氏染色法，100×）

依據(jù)患者診治經(jīng)過(guò)，臨床藥師經(jīng)我國(guó)衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)監(jiān)察中心推薦的評(píng)分法、WHO-UMC 法和Naranjo’s 量表[5]判斷患者血小板減少“很可能”為FA所致DITP，故即停用FA。停藥1 d 后，患者血小板計(jì)數(shù)即開(kāi)始恢復(fù)，復(fù)查血常規(guī)示：血小板41×109/L，平均血小板體積、血小板容積比及血小板分布寬度測(cè)不出；停藥3 d 后，患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至參考值范圍水平，復(fù)查血常規(guī)示：血小板139×109/L，平均血小板體積12 fL，血小板容積比0.17%，血小板分布寬度15.6%；權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn)后重新予阿司匹林及改善循環(huán)治療；停藥4 d 后，患者血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至發(fā)病前水平，復(fù)查血常規(guī)示：血小板240×109/L，平均血小板體積10.9 fL，血小板容積比0.26%，血小板分布寬度13.3%（圖2）。

圖2 患者血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)折線圖

2 討論

FA 是一種具有甾體骨架的抗生素，通過(guò)抑制細(xì)菌的蛋白質(zhì)合成而起抑菌或殺菌作用，對(duì)各種革蘭氏陽(yáng)性球菌尤其對(duì)葡萄球菌高度敏感，在臨床上被用作MRSA 感染的二線治療藥物。總體而言，F(xiàn)A 的耐受性良好，藥物說(shuō)明書(shū)中提及的主要藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction，ADR）包括輕度胃腸道不適、腹瀉、頭痛、血栓性靜脈炎、靜脈痙攣、轉(zhuǎn)氨酶升高和黃疸等。通過(guò)對(duì)中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)及Pubmed 數(shù)據(jù)庫(kù)采取“專業(yè)檢索”進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索時(shí)間設(shè)定為收錄起始年至2020 年09 月30 日。本次發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外均極少有關(guān)于FA 引起的DITP 的相關(guān)報(bào)道，其中國(guó)外僅5 例[6-9]，最早報(bào)道于1991 年[6]，國(guó)內(nèi)僅1 例[10]，報(bào)道于2012 年。

在ADR 的因果關(guān)系評(píng)價(jià)方面，本病例采取國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心推薦的評(píng)分法、WHO-UMC 法和Naranjo’s 評(píng)估量表[5]評(píng)價(jià)FA 和血小板減少癥的因果關(guān)系，均判斷為“很可能（probable）”，診斷DITP基本明確，且證實(shí)3 種評(píng)估方法有較強(qiáng)的一致性，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相符[5，11]，提示該3 種因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法均可用于FA 所致DITP 的診斷與鑒別診斷。而其他文獻(xiàn)所報(bào)道的病例中，除1 例[7]采取血小板抗體檢測(cè)法和1 例[9]采取WHO-UMC 法進(jìn)行評(píng)價(jià)外，其他均為疑似通過(guò)總體判斷（global introspection）進(jìn)行評(píng)價(jià)[6,8,10]，即憑經(jīng)驗(yàn)作出判斷[12]，主觀性強(qiáng)，可能與該病例報(bào)道發(fā)表時(shí)Karch 和Lasagna 評(píng)價(jià)法、APS 評(píng)分法、Venule 評(píng)分法、Begaud 評(píng)分法等標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)價(jià)方法尚未普及有關(guān)。

在ADR 的臨床特征方面，我國(guó)一項(xiàng)文獻(xiàn)分析[3]發(fā)現(xiàn)，DITP 以“男性”“青年（18～44 歲）”和“用藥后2～7 d”多見(jiàn)，其中免疫性所致者多發(fā)生在“用藥1～7 d內(nèi)”，認(rèn)為與青年患者免疫功能通常強(qiáng)于老年及兒童患者有關(guān)，而除出血外可表現(xiàn)出寒戰(zhàn)、發(fā)熱、無(wú)力、全身酸痛、惡心、嘔吐、頭痛、腹痛、關(guān)節(jié)痛、皮膚瘙癢與潮紅等全身癥狀。但關(guān)于FA 導(dǎo)致的DITP，除1 例[7]并未報(bào)道性別外，其余病例性別比例均衡，提示FA 所致DITP 可能無(wú)性別差異；患者年齡為48～82 歲，其中80 歲以上病例3 例，提示中老年人可能是高危人群；除1 例[8]療程為2 d 外，其余病例為使用FA 療程9～14 d 后出現(xiàn)DITP；除1 例[10]出現(xiàn)惡心和黃疸，3 例合并白細(xì)胞減少[6,9]，其余病例資料并無(wú)或未提示伴隨癥狀——即FA 導(dǎo)致的DITP 在性別、年齡、用藥療程和臨床表現(xiàn)等方面均可能有別于其他藥物所致的DITP，但機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究探討。

在ADR 的治療方面，包括本例在內(nèi)的7 例患者中，2 例患者曾采取輸注血小板治療[7-8]，但均不能使血小板計(jì)數(shù)明顯上升，分析與FA 導(dǎo)致的血小板減少為免疫介導(dǎo)有關(guān)，即血小板在外周被破壞，依據(jù)為其中1 例病例通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí)FA 可與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 結(jié)合，改變血小板的表面結(jié)構(gòu)，從而誘發(fā)形成血小板IgG 抗體[7]。除1 例患者未提供相關(guān)資料[6]和1 例[7]患者描述為“promptly resolved”外，包括本報(bào)道病例在內(nèi)的5 例[8-10]患者在停用FA 后血小板計(jì)數(shù)在3～6 d 內(nèi)恢復(fù)至參考值范圍水平，提示針對(duì)FA 所致DITP，停藥是最首要和療效最確切的治療措施，輸注血小板可基本確定不適用，結(jié)合血小板減少并非骨髓抑制所致，因此推測(cè)促血小板生成治療亦基本無(wú)效。另外，本例患者由于凝血功能未見(jiàn)異常，且既往腦梗死、冠心病病史，故在權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓風(fēng)險(xiǎn)后并未予促凝血藥物治療，但由于所報(bào)道病例較少，目前對(duì)于FA 所致DITP 是否需要促凝血治療未有充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，筆者認(rèn)為臨床上可通過(guò)進(jìn)行個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)以指導(dǎo)治療決策。

在ADR 的預(yù)防方面，本例患者無(wú)紫癜、瘀斑、鼻衄、牙齦出血、血便、黑便等臨床表現(xiàn)，亦未有血紅蛋白下降，而其余所報(bào)道病例中，除1 例報(bào)道出現(xiàn)穿刺點(diǎn)滲血外，其他并未提及患者是否存在出血[6-10]。這一方面提示FA 所致DITP 出血風(fēng)險(xiǎn)可能較小，與免疫性血小板減少時(shí)外周血小板呈高度活化狀態(tài)，黏附功能增強(qiáng)有關(guān)[13-15]；另一方面提示FA 所致DITP 可能隱匿，難以通過(guò)臨床表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，若未及時(shí)診治則可導(dǎo)致“幸存者偏倚”，表明在FA 用藥1 周后應(yīng)注意觀察是否有出血相關(guān)臨床表現(xiàn)，并常規(guī)檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)。

3 結(jié)論

FA 所致的DITP 少見(jiàn)，但尤其對(duì)于老年患者，應(yīng)在用藥前詢問(wèn)患者是否有相關(guān)病史，在用藥過(guò)程中注意觀察是否有出血相關(guān)臨床表現(xiàn)，在用藥后1 周后注意檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)。治療上，停藥是最首要和療效最確切的治療措施，輸注血小板可基本確定不適用，根據(jù)發(fā)病機(jī)制推測(cè)促進(jìn)血小板生成治療效果不佳，而促凝血治療未有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，可能需要進(jìn)行個(gè)體化的藥學(xué)監(jiān)護(hù)以指導(dǎo)用藥。此外，采取標(biāo)準(zhǔn)化的ADR 因果關(guān)系評(píng)價(jià)方法，可望提高ADR 判斷結(jié)論的重現(xiàn)性和正確性，以更好地為疾病早期診治和臨床合理用藥提供參考。