周文文，張富利，楊雁鴻，王小玉，王真真，趙子舒

近年，肺癌發(fā)病率逐年升高[1-4]。非小細(xì)胞肺癌是肺癌的一種，主要病理分型有鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌及腺癌等，現(xiàn)其發(fā)病原因尚不完全明確，可能與肺部慢性感染和電離輻射等因素有關(guān)[5-8]。臨床上非小細(xì)胞肺癌占肺癌70%～80%，該類患者一般早期癥狀不明顯，多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，常失去手術(shù)機(jī)會，5年生存率僅10%[9-12]。臨床上對不能手術(shù)晚期非小細(xì)胞肺癌主要采用以化療為主的綜合治療[13]。奧沙利鉑是第3代鉑類抗腫瘤藥物，主要作用于癌細(xì)胞DNA合成期，與癌細(xì)胞DNA結(jié)合速率快，能抑制癌細(xì)胞DNA合成，且無腎毒性[14]。吉西他濱為嘧啶類抗腫瘤藥物，是細(xì)胞周期特異性核苷類似物，主要通過阻止細(xì)胞周期進(jìn)展引發(fā)癌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用[15]。目前，臨床常采用奧沙利鉑和吉西他濱二者聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌，但總體治療效果和預(yù)后仍不滿意。國外有研究表明，化療聯(lián)合同步放療可提高非小細(xì)胞肺癌局部控制率和緩解率，進(jìn)而延長患者生存期[16]。然而，常規(guī)放療對腫瘤局部控制效果不持久，有研究表明放療劑量與腫瘤患者局部控制率和存活率呈顯著正相關(guān)[17]。同步推量調(diào)強(qiáng)放療(SIB-IMRT)是在腫瘤區(qū)域予腫瘤根治性照射劑量，而在周圍預(yù)防照射區(qū)域予預(yù)防照射劑量的一種放療技術(shù)，有明顯劑量梯度優(yōu)勢，可使腫瘤區(qū)域加量照射和周圍預(yù)防照射區(qū)域預(yù)防照射同時進(jìn)行，降低對正常組織損傷，提高相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，最大程度減少腫瘤后期加速再增殖作用[18]。因此，本研究觀察奧沙利鉑、吉西他濱化療聯(lián)合SIB-IMRT治療晚期非小細(xì)胞肺癌效果及對近期預(yù)后影響，以期為臨床治療該病提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月—2019年7月秦皇島市第一醫(yī)院收治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的晚期非小細(xì)胞肺癌88例，其中男52例(59.09%)，女36例(40.91%)；年齡32～72(58.45±12.39)歲；病程2.19～4.67(3.31±0.83)個月；體質(zhì)量指數(shù)17.64～24.37(20.92±2.74)kg/m2；Karnofsky行為狀態(tài)(KPS)評分63～70(73.22±7.14)分；病理類型：鱗狀細(xì)胞癌56例(63.64%)，腺癌32例(36.36%)；TNM分期：ⅢA期34例(38.64%)，ⅢB期54例(61.36%)。根據(jù)治療方法不同將晚期非小細(xì)胞肺癌88例分為研究組48例和對照組40例。兩組性別和年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

表1 采用不同方法治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組一般資料比較

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[19]，且經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)診斷，依據(jù)腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)[20]確定腫瘤TNM分期為ⅢA或ⅢB期；②年齡32～72歲，性別不限；③具有符合實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[21]的可測量病灶；④治療前KPS評分[22]>60分；⑤首次治療、未發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且治療期間未死亡；⑥預(yù)估生存期≥6個月；⑦無其他嚴(yán)重合并癥；⑧無放化療或胸部手術(shù)史；⑨無手術(shù)指征及放化療禁忌證；⑩臨床資料完整。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肝及腎功能障礙者；②預(yù)估生存期<6個月者；③伴其他系統(tǒng)惡性腫瘤或腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；④有放化療或胸部手術(shù)史者；⑤伴精神障礙和語言障礙者；⑥存在活動性出血及嚴(yán)重感染者；⑦臨床資料欠缺者。

1.3治療方法 研究組予奧沙利鉑和吉西他濱化療聯(lián)合SIB-IMRT，對照組予奧沙利鉑和吉西他濱化療。

1.3.1化療方法：奧沙利鉑[費(fèi)森尤斯卡比(武漢)醫(yī)藥有限公司生產(chǎn),國藥準(zhǔn)字H20093892]130 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液500 ml第1和3天靜脈滴注，吉西他濱(哈爾濱譽(yù)衡藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20113285)1000 mg/m2加0.9%氯化鈉注射液100 ml第1和8天靜脈滴注，21 d為1個治療周期，持續(xù)治療2個周期。

1.3.2SIB-IMRT方案：研究組于化療開始第1天采用體膜固定方式放療，利用平掃CT(計量計算)和增強(qiáng)CT(勾畫靶區(qū))2套圖像確定原發(fā)灶呼吸移動度，增強(qiáng)CT定位圖像為基礎(chǔ)勾畫靶區(qū)，同時勾畫食管、心臟、脊髓及正常肺組織等危及器官，層厚5 mm。掃描圖像采用網(wǎng)絡(luò)傳送至Eclipse三維治療計劃系統(tǒng)，由2位副主任以上資深醫(yī)師逐層勾畫腫瘤靶區(qū)、計劃靶區(qū)、計劃腫瘤靶區(qū)和臨床靶區(qū)等區(qū)域。采用累積野方式照射，劑量為95%計劃靶區(qū)每次1.8～2.0 Gy，治療30次，共54～60 Gy；95%計劃轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)靶區(qū)每次2.0～2.3 Gy，治療30次，共60～69 Gy；95%計劃腫瘤靶區(qū)每次2.1～2.5 Gy，治療30次，共63～75 Gy。每周連續(xù)放療5 d后休息2 d，共治療6周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床效果：治療后參照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[21]對兩組臨床效果進(jìn)行評價。完全緩解：基線病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，維持4周以上；部分緩解：基線病灶最大徑之和減少>30%，維持4周以上；疾病進(jìn)展：有新病灶出現(xiàn)或基線病灶最大徑之和增加>20%；疾病穩(wěn)定：介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4.2生活質(zhì)量和功能狀態(tài)：治療前后，采用生活質(zhì)量量表[23]評價兩組生活質(zhì)量情況，該量表滿分60分，分?jǐn)?shù)越高說明患者生活質(zhì)量越好；采用KPS評分[22]評價兩組功能狀態(tài)，其為百分法評分，分?jǐn)?shù)越高說明患者健康狀況越好。

1.4.3不良反應(yīng)：比較兩組治療期間骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、化療后胸痛、放射性肺炎和放射性食管炎發(fā)生情況。

1.4.4近期預(yù)后：兩組隨訪至2020年8月或死亡，治療后每3個月門診或電話隨訪1次，隨訪時間≥1年，比較兩組隨訪1年時局部控制、生存情況及無疾病進(jìn)展生存時間。

2 結(jié)果

2.1臨床效果比較 治療后，總有效率研究組為81.25%高于對照組60.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.844，P=0.028)，見表2。

表2 采用不同方法治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療后臨床效果比較[例(%)]

2.2生活質(zhì)量和功能狀態(tài)比較 治療前，兩組生活質(zhì)量量表和KPS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，生活質(zhì)量量表和KPS評分兩組均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療前后生活質(zhì)量量表和KPS評分比較分)

2.3不良反應(yīng)比較 治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.301，P=0.583)，見表4。

2.4近期預(yù)后比較 兩組隨訪至2020年8月或死亡，隨訪率均為100%。隨訪1年時，研究組局部控制率和生存率均高于對照組，無疾病進(jìn)展生存時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表5。

表4 采用不同方法治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

表5 采用不同方法治療的晚期非小細(xì)胞肺癌兩組隨訪1年時局部控制、生存情況和無疾病進(jìn)展生存時間比較

3 討論

肺癌是臨床常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率，給人們的生命健康帶來威脅，嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量。目前，本病發(fā)病原因尚不完全清楚，可能與肺部慢性感染、電離輻射和環(huán)境等因素的相互作用有關(guān)。非小細(xì)胞肺癌患者發(fā)病隱匿，且癌細(xì)胞生長分裂較慢，擴(kuò)散轉(zhuǎn)移較晚，一般早期不會出現(xiàn)嚴(yán)重不適癥狀，導(dǎo)致疾病確診時間晚，75%的患者發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，多數(shù)已經(jīng)錯過了最佳治療時間，5年生存率較低[24]。臨床上對于不能手術(shù)治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者主要予化療為主的綜合治療，以延長患者生存期，緩解患者癥狀，改善其生活質(zhì)量。

奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物，以癌細(xì)胞DNA為靶部位，鉑原子可與癌細(xì)胞DNA牢固結(jié)合，拮抗癌細(xì)胞DNA復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，且其無須水化，血液系統(tǒng)毒性及胃腸道毒性較小，對肝和心、腎功能無影響，患者耐受性較好[25]。吉西他濱為嘧啶類抗腫瘤藥物，可經(jīng)酶轉(zhuǎn)化作用激活二磷酸核苷及三磷酸核苷，抑制核苷酸還原酶活性，減少癌細(xì)胞DNA復(fù)制并滲入其DNA鏈中引起DNA斷裂，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡，達(dá)到抗腫瘤效果[26]。奧沙利鉑和吉西他濱二者聯(lián)合治療晚期非小細(xì)胞肺癌總體效果和預(yù)后較差，化療聯(lián)合同步放療可提高非小細(xì)胞肺癌患者局部控制率和緩解率，進(jìn)而延長患者生存期[27]。

放療可明顯抑制局部腫瘤生長，提高患者生活質(zhì)量，延長患者生存期，是一種較為局部的肺癌治療手段，在肺癌治療中發(fā)揮著重要作用。但常規(guī)放療對腫瘤的局部控制效果不持久。SIB-IMRT技術(shù)通過在腫瘤區(qū)域予較高劑量放射線，而在周圍預(yù)防照射區(qū)域予較低劑量放射線，使腫瘤區(qū)域照射加量和周圍預(yù)防照射區(qū)域預(yù)防照射同時進(jìn)行，較常規(guī)放療可提高腫瘤靶區(qū)分次劑量，減少照射總次數(shù)，縮短治療總時間，且可降低對正常組織的損傷，提高相應(yīng)生物學(xué)效應(yīng)，從而最大程度減少腫瘤后期加速再增殖作用[28]。SIB-IMRT較常規(guī)放療優(yōu)勢突出，可進(jìn)一步提高放療效果及安全性；其聯(lián)合同步化療，可起到放療增敏、增加局部療效的作用，從而有效殺傷癌灶[29]。因此，本研究觀察奧沙利鉑和吉西他濱化療聯(lián)合SIB-IMRT治療晚期非小細(xì)胞肺癌的效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后，總有效率研究組為81.25%高于對照組60.00%，提示奧沙利鉑和吉西他濱化療聯(lián)合SIB-IMRT治療晚期非小細(xì)胞肺癌可提高抗腫瘤效果，協(xié)同治療效果顯著。生活質(zhì)量量表和KPS評分均是臨床常用于評價腫瘤患者生活質(zhì)量及功能狀態(tài)的工具，其分值能反映腫瘤患者治療后生活質(zhì)量及功能狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組生活質(zhì)量量表和KPS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后，生活質(zhì)量量表和KPS評分兩組均高于治療前，且研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示奧沙利鉑和吉西他濱化療聯(lián)合SIB-IMRT治療晚期非小細(xì)胞肺癌明顯提高了患者生活質(zhì)量及功能狀態(tài)。本研究還對奧沙利鉑和吉西他濱化療聯(lián)合SIB-IMRT治療晚期非小細(xì)胞肺癌的安全性及短期預(yù)后進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；隨訪1年時，研究組局部控制率和生存率均高于對照組，無疾病進(jìn)展生存時間長于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與Curran等[30]研究結(jié)果相符。提示奧沙利鉑和吉西他濱化療聯(lián)合SIB-IMRT治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者并未增加不良反應(yīng)，且有利于提高局部控制率、生存率及延長無疾病進(jìn)展生存時間。

綜上所述，奧沙利鉑和吉西他濱化療聯(lián)合SIB-IMRT治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者可提高臨床效果，改善生活質(zhì)量及功能狀態(tài)，并有利于提高局部控制率、生存率及延長無疾病進(jìn)展生存時間，且安全性較好，值得推廣應(yīng)用。