馮鐵柱，唐中權(quán)，岑枝梅

布魯菌病是由布魯菌感染引起的人畜共患傳染性疾病，臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、多汗、乏力、關(guān)節(jié)痛、腰痛、睪丸增大、肝脾及淋巴結(jié)增大。該病既往主要見(jiàn)于北方牧業(yè)發(fā)達(dá)的地區(qū)，近年病例報(bào)道遍及國(guó)內(nèi)大部分省、自治區(qū)和直轄市。布魯菌病疫區(qū)分布廣泛[1]，有資料顯示其兒童病例占15%[2]。兒童布魯菌病臨床表現(xiàn)不典型，易誤診誤治。本研究回顧性分析2008年1月—2020年12月相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)中兒童布魯菌病誤診病例臨床資料,探討兒童布魯菌病誤診病例臨床特征和誤診原因、防范措施。

1 臨床資料

1.1研究對(duì)象 在中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和維普網(wǎng)等專(zhuān)業(yè)網(wǎng)站輸入“布魯菌病”“兒童”和“誤診”等關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：①2008年1月—2020年12月文獻(xiàn)資料；②1個(gè)月～14歲兒童布魯菌病病例；③病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等檢查資料完整；④誤診疾病明確，臨床轉(zhuǎn)歸描述清晰；⑤符合布魯菌病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①綜述性文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；③流行病學(xué)資料和臨床資料不完整文獻(xiàn)。

1.2一般資料 本研究共納入符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)兒童布魯菌病誤診文獻(xiàn)22篇[3-24]，誤診病例284例，其中男206例，女78例，男女比例為2.64∶1；年齡1個(gè)月～14歲；病程10～196 d；誤診時(shí)間7 d～6個(gè)月；誤診率為54.2%[3]、64.4%[6]、31.5%[8]、100.0%[9-10]、72.0%[12]、93.6%[13]、76.8%[14]、12.5%[23]。

1.3流行病學(xué)資料 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中來(lái)自農(nóng)牧區(qū)268例(94.4%)，城區(qū)16例(5.6%)。有牛羊接觸史229例(80.6%)；有可疑流行病史39例(13.7%)，包括飲生牛奶史20例，有食涮羊肉和羊肉串史17例，父母親患布魯菌病各1例；流行病史缺如16例(5.6%)。

1.4臨床表現(xiàn) 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中臨床癥狀以發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、多汗、乏力、畏寒、寒戰(zhàn)、心慌、胸悶和消化系統(tǒng)癥狀多見(jiàn)，發(fā)熱以不規(guī)則熱和弛張熱為主，典型波狀熱少見(jiàn)；體征以肝脾增大及淺表淋巴結(jié)增大多見(jiàn)，少數(shù)病例可見(jiàn)皮疹，一般為蕁麻疹樣或猩紅熱樣皮疹(11例，3.9%)[13]，個(gè)別病例可見(jiàn)出血性皮疹(1例，0.4%)[21]，見(jiàn)表1。

1.5醫(yī)技檢查資料 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中血白細(xì)胞降低34例,增高11例；血紅蛋白輕中度降低28例；血小板減少26例(1例血小板減少至5×109/L[19]，1例血小板減少至1.0×109/L[21]),增多2例。5例血細(xì)胞三系均降低[8，14]。紅細(xì)胞沉降率增快59例，C反應(yīng)蛋白升高94例。肝臟損傷比較常見(jiàn)，表現(xiàn)為丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高。試管凝集試驗(yàn)陽(yáng)性280例，占98.6%，其中1∶100(++)最多。血培養(yǎng)布魯菌陽(yáng)性149例，占52.5%。見(jiàn)表2。21例行骨髓培養(yǎng)布魯菌，陽(yáng)性17例；13例行腦脊液培養(yǎng)布魯菌，陽(yáng)性4例；5例行腹腔積液培養(yǎng)布魯菌，陽(yáng)性2例；3例行關(guān)節(jié)腔積液培養(yǎng)布魯菌，陽(yáng)性2例。150例行心肌酶檢查，其中97例(64.7%)增高，以乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶和肌酸激酶同工酶升高為主[13-14]。48例行膝關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)腔CT或MRI檢查，20例顯示關(guān)節(jié)腔積液。30例行彩色多普勒超聲檢查顯示腹腔積液8例，盆腔積液3例，胸腔積液2例，心包積液1例。

表1 曾誤診的兒童布魯菌病284例臨床表現(xiàn)情況

表2 曾誤診的兒童布魯菌病284例實(shí)驗(yàn)室檢查情況

1.6誤診疾病情況 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中誤診疾病發(fā)生率從高到低的系統(tǒng)和器官依次為呼吸系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)肌肉疾病、傳染性疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕及免疫系統(tǒng)疾病，見(jiàn)表3。呼吸系統(tǒng)疾病中，誤診為上呼吸道感染170例，支氣管肺炎5例，支氣管炎2例。骨關(guān)節(jié)肌肉疾病中，誤診為關(guān)節(jié)炎12例，幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎10例，滑膜炎3例，化膿性關(guān)節(jié)炎2例，骨髓炎、梨狀窩炎和脊柱關(guān)節(jié)病各1例。傳染性疾病中，誤診為傳染性單核細(xì)胞增多癥7例，膿毒癥或敗血癥6例，結(jié)核病4例，傷寒3例，鏈球菌感染1例。血液系統(tǒng)疾病中，誤診為血液系統(tǒng)疾病7例(具體疾病不詳)，免疫性血小板減少3例，免疫性血小板減少性紫癜、白血病、全血細(xì)胞減少和噬血細(xì)胞綜合征各1例。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，誤診為中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染14例。消化系統(tǒng)疾病中，誤診為肝臟損傷4例，消化不良2例，胰腺炎、胃炎和腹膜炎各1例。風(fēng)濕及免疫系統(tǒng)疾病中，誤診為川崎病2例，風(fēng)濕熱1例。見(jiàn)表3。

表3 曾誤診的兒童布魯菌病284例誤診疾病涉及系統(tǒng)和器官情況

1.7所屬地區(qū)和科室 納入的兒童布魯菌病誤診文獻(xiàn)22篇中北方和西北方地區(qū)醫(yī)院11篇，云南省昆明市、山東省濟(jì)南市、山東省濱州市、江西省南昌市和河南省鄭州市等西南和中部地區(qū)醫(yī)院10篇，浙江省溫州市疾病預(yù)防控制中心1篇。曾誤診的兒童布魯菌病284例來(lái)源于國(guó)內(nèi)14個(gè)省、自治區(qū)及直轄市，誤診醫(yī)院包括省級(jí)醫(yī)院15家，市級(jí)醫(yī)院7家；誤診病例報(bào)告科室包括兒科14例，感染科8例。

1.8嚴(yán)重誤治病例 馬俊國(guó)等[16]報(bào)道1例12歲男性布魯菌病，因誤診為左側(cè)急性化膿性髖關(guān)節(jié)炎、右側(cè)急性化膿性踝關(guān)節(jié)炎和急性骨髓炎，行左側(cè)髖關(guān)節(jié)及右側(cè)踝關(guān)節(jié)膿腫切開(kāi)引流沖洗術(shù)。高凱杰等[17]報(bào)道1例9歲男性布魯菌病，因發(fā)熱、嘔吐19 d，腹痛、腹瀉7 d入院。腹部CT檢查顯示腹腔、盆腔和膽囊窩積液。請(qǐng)外科醫(yī)師會(huì)診后考慮化膿性闌尾炎、腹膜炎，行闌尾切除術(shù)加腸粘連松解術(shù)。術(shù)后患兒仍有發(fā)熱，送檢腹腔積液5 ml做細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)出馬耳他布魯菌，布魯菌抗體效價(jià)弱陽(yáng)性(1∶25)。追問(wèn)家長(zhǎng)病史發(fā)現(xiàn)患兒有食用牛羊肉史，最后診斷為布魯菌病，經(jīng)利福平、多西環(huán)素和頭孢他啶聯(lián)合抗感染治療6周后痊愈出院。

1.9治療和預(yù)后 284例明確布魯菌病診斷后，除3例放棄治療外[9]，余轉(zhuǎn)感染科或傳染病醫(yī)院進(jìn)一步治療?！?歲患兒聯(lián)合應(yīng)用多西環(huán)素及利福平治療6～8周以上，<8歲患兒聯(lián)合應(yīng)用利福平和復(fù)方磺胺甲口惡唑治療6～8周以上?！?歲合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染患兒應(yīng)用多西環(huán)素(或第3代頭孢菌素、新青霉素類(lèi)抗生素，如頭孢曲松鈉、頭孢他啶和阿莫西林克拉維酸鉀等)、利福平及復(fù)方磺胺甲口惡唑3種抗生素聯(lián)合治療6個(gè)月以上。肝功能明顯異常患兒，給予頭孢曲松鈉聯(lián)合復(fù)方磺胺甲口惡唑治療；或先給予雙環(huán)醇、復(fù)方甘草酸苷注射液、多烯磷脂酰膽堿和還原型谷胱甘肽等保肝降酶治療[14，16]，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)正常后給予復(fù)方磺胺甲口惡唑聯(lián)合利福平治療。 服用復(fù)方磺胺甲口惡唑的患兒同時(shí)給予碳酸氫鈉口服堿化尿液，并多飲水。其他治療包括營(yíng)養(yǎng)支持治療，高熱患兒予以物理降溫或退熱藥物，關(guān)節(jié)疼痛明顯患兒給予非甾體抗炎藥。

284例中12例出院后失訪(fǎng)[4,18-19]，余均于治療后隨訪(fǎng)3個(gè)月～1年。2例未嚴(yán)格按時(shí)足量服藥及間斷治療，于停藥3個(gè)月和7個(gè)月后復(fù)發(fā)，又出現(xiàn)發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛等癥狀，經(jīng)再次聯(lián)合應(yīng)用多西環(huán)素、復(fù)方磺胺甲口惡唑及利福平8周以上治愈[3]；2例治愈后因再次接觸羊羔后出現(xiàn)發(fā)熱，血清學(xué)和血培養(yǎng)布魯菌均為陽(yáng)性，考慮為二次感染布魯菌所致，予相應(yīng)治療病情穩(wěn)定[13]；余隨訪(fǎng)病例病情均穩(wěn)定。

2 討論

2.1流行病學(xué)特征 本研究對(duì)284例曾誤診的兒童布魯菌病的臨床資料進(jìn)行分析顯示，兒童布魯菌病以男性多見(jiàn)，男女比例為2.64∶1；年齡1個(gè)月～14歲；病程10～196 d；誤診時(shí)間7 d～6個(gè)月；來(lái)自農(nóng)牧區(qū)268例(94.4%)，城區(qū)16例(5.6%)；有牛羊接觸史229例(80.6%)，有可疑流行病史39例(13.7%)。提示兒童布魯菌病誤診病例有明顯流行病學(xué)特征，來(lái)自農(nóng)牧區(qū)的男性患兒是兒童布魯菌病好發(fā)人群。

2.2臨床特征 本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中臨床癥狀以發(fā)熱、骨關(guān)節(jié)痛、多汗、乏力、畏寒、寒戰(zhàn)、心慌、胸悶和消化系統(tǒng)癥狀多見(jiàn)，體征以肝脾增大及淺表淋巴結(jié)增大多見(jiàn)，其他表現(xiàn)如咳嗽、頭痛和皮疹等比較少見(jiàn)，睪丸增大更少見(jiàn)。發(fā)熱與關(guān)節(jié)痛是兒童布魯菌病誤診病例最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)。高凱杰等[3]及何晶晶等[6]的臨床研究顯示兒童布魯菌病誤診病例發(fā)熱所占比例為100.0%和97.8%；劉長(zhǎng)民等[13]的研究結(jié)果顯示兒童布魯菌病誤診病例關(guān)節(jié)痛所占比例為57.5%。

2.3醫(yī)技檢查特征 兒童布魯菌病血常規(guī)一般正常，但本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中血白細(xì)胞降低34例，增高11例；血紅蛋白輕中度降低28例；血小板減少26例(1例血小板減少至5×109/L[19]，1例血小板減少至1.0×109/L[21])，增多2例。5例血細(xì)胞三系均降低[8，14]。兒童布魯菌病其他實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，紅細(xì)胞沉降率常加快，C反應(yīng)蛋白、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶常增高，心肌酶(乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶)增高也比較常見(jiàn)。本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中紅細(xì)胞沉降率增快59例，C反應(yīng)蛋白升高94例；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶輕中度增高；150例行心肌酶檢查，其中97例增高，以乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶和肌酸激酶同工酶升高為主。提示兒童布魯菌病可以出現(xiàn)多臟器和多系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，但以血液系統(tǒng)、肝臟和心肌損傷表現(xiàn)明顯。本組曾誤診的兒童布魯菌病284例中試管凝集試驗(yàn)陽(yáng)性率98.6%，血培養(yǎng)布魯菌陽(yáng)性率52.5%，部分患兒關(guān)節(jié)腔積液、腦脊液、腹腔積液培養(yǎng)布魯菌也出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果。提示臨床上對(duì)可疑布魯菌病患兒應(yīng)該重視試管凝集試驗(yàn)和血液等標(biāo)本布魯菌的培養(yǎng)檢測(cè)。

2.4誤診疾病情況 高凱杰等[3]報(bào)道的24例兒童布魯菌病初診誤診疾病從高到低依次為呼吸系統(tǒng)感染、關(guān)節(jié)炎、膿毒血癥或敗血癥、肝臟損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、傳染性單核細(xì)胞增多癥、胃炎、免疫性血小板減少癥、骨髓炎、胰腺炎、川崎病和全血細(xì)胞減少。劉長(zhǎng)民等[13]進(jìn)行的一項(xiàng)94例兒童布魯菌病的研究顯示，入院前74例誤診為上呼吸道感染，14例誤診為病毒性心肌炎。本組284例兒童布魯菌病誤診病例誤診疾病發(fā)生率從高到低的系統(tǒng)和器官依次為呼吸系統(tǒng)疾病、骨關(guān)節(jié)肌肉疾病、傳染性疾病、循環(huán)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病、風(fēng)濕及免疫系統(tǒng)疾病。本組誤診疾病系統(tǒng)和器官與高凱杰等[3]和劉長(zhǎng)民等[13]的研究結(jié)果有所不同，可能與研究病例樣本量差異有關(guān)。

2.5地區(qū)特點(diǎn) 本組兒童布魯菌病誤診病例主要來(lái)源于我國(guó)北方、西北方地區(qū)醫(yī)院，以及中部地區(qū)及西南地區(qū)醫(yī)院，南方地區(qū)僅浙江省溫州市疾病預(yù)防控制中心報(bào)道1例兒童布魯菌病誤診病例[22]。提示兒童布魯菌病誤診病例有明顯的流行病學(xué)地區(qū)特點(diǎn)。

2.6與其他疾病鑒別 兒童布魯菌病誤診病例多來(lái)自農(nóng)牧區(qū)，多有明確牛羊接觸史或可疑流行病史；病史比較長(zhǎng)，一般均在1周以上，部分患兒病程在1個(gè)月以上[3，9，13]；可以出現(xiàn)多臟器、多系統(tǒng)損傷表現(xiàn)，但以發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛表現(xiàn)最為明顯，大部分發(fā)熱患兒體溫曾經(jīng)超過(guò)39°C，部分患兒關(guān)節(jié)部位呈游走性疼痛[3]，一般抗生素治療無(wú)效。上述特點(diǎn)可與其他疾病相鑒別。

2.7誤診原因分析及防范措施 ①布魯菌病病理?yè)p傷部位廣泛，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，常涉及細(xì)菌、毒素和復(fù)雜的變態(tài)反應(yīng)[25-27]。兒童布魯菌病臨床表現(xiàn)不典型，發(fā)熱以不規(guī)則熱和弛張熱為主，典型波狀熱少見(jiàn)[3，13]，且患兒年齡較小、病情描述不清，加之部分患兒不規(guī)范使用抗生素和糖皮質(zhì)激素掩蓋臨床表現(xiàn)，易導(dǎo)致誤診。因此，對(duì)來(lái)自農(nóng)牧區(qū)的發(fā)熱患兒應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)布魯菌病相關(guān)病史，不能無(wú)指征使用抗生素和糖皮質(zhì)激素。②部分患兒流行病史可疑或缺如，也亦導(dǎo)致誤診。本組有可疑流行病史占13.7%，流行病學(xué)缺如占5.6%。高凱杰等[3]的報(bào)道結(jié)果顯示兒童布魯菌病流行病史缺如比例可高達(dá)16.7%[3]。何芳[8]報(bào)道19例兒童布魯菌病，7例流行病史缺如。提示臨床上對(duì)發(fā)熱超過(guò)1周，尤其是來(lái)自農(nóng)牧區(qū)患兒，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)飲用生牛奶史、食用涮羊肉史、食用羊肉串史及是否有近親屬患布魯菌病，這樣才能減少或避免兒童布魯菌病誤診。③接診醫(yī)生對(duì)兒童布魯菌病復(fù)雜臨床表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足及缺乏多學(xué)科會(huì)診也亦導(dǎo)致誤診。兒童布魯菌病誤診導(dǎo)致嚴(yán)重誤治文獻(xiàn)報(bào)道較少。本組馬俊國(guó)等[16]報(bào)道1例12歲男性布魯菌病，因誤診為左側(cè)急性化膿性髖關(guān)節(jié)炎、右側(cè)急性化膿性踝關(guān)節(jié)炎、急性骨髓炎，行左側(cè)髖關(guān)節(jié)及右側(cè)踝關(guān)節(jié)膿腫切開(kāi)引流沖洗術(shù)。高凱杰等[17]報(bào)道1例9歲男性布魯菌病患兒，因發(fā)熱、嘔吐19 d，腹痛、腹瀉7 d入院。腹部CT檢查顯示腹腔、盆腔和膽囊窩積液。請(qǐng)外科醫(yī)師會(huì)診后考慮化膿性闌尾炎、腹膜炎，行闌尾切除術(shù)加腸粘連松解術(shù)?；純盒g(shù)后仍有發(fā)熱，送檢腹腔積液5 ml做細(xì)菌培養(yǎng)，培養(yǎng)出馬耳他布魯菌，布魯菌抗體效價(jià)弱陽(yáng)性(1∶25)。追問(wèn)家長(zhǎng)病史，有食用牛羊肉史，最后診斷為布魯菌病。此2例誤診誤治均與接診醫(yī)生對(duì)該病臨床表現(xiàn)認(rèn)識(shí)不足及缺乏多學(xué)科會(huì)診有關(guān)。因此，臨床上對(duì)表現(xiàn)不典型的發(fā)熱患兒，當(dāng)其出現(xiàn)初步診斷疾病無(wú)法解釋臨床表現(xiàn)時(shí)，要考慮到布魯菌病可能，詳細(xì)詢(xún)問(wèn)其流行病史，常規(guī)進(jìn)行布魯菌病免疫學(xué)和血培養(yǎng)檢查，必要時(shí)請(qǐng)感染科等多學(xué)科醫(yī)師會(huì)診。④兒童布魯菌病其他誤診原因還包括患兒首診于感染科以外科室混淆診斷，以及接診醫(yī)生過(guò)度依賴(lài)醫(yī)技檢查等。在所有臨床科室普及兒童布魯菌病知識(shí)，接診醫(yī)生了解兒童布魯菌病可以發(fā)生多臟器損傷的特點(diǎn)，并對(duì)其復(fù)雜臨床表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析，這樣才能減少或避免兒童布魯菌病誤診。

總之，兒童布魯菌病易誤診，應(yīng)引起警惕。臨床遇及發(fā)熱超過(guò)1周來(lái)自農(nóng)牧區(qū)患兒，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)其牛羊接觸史和飲用生牛奶史、進(jìn)食涮羊肉史、進(jìn)食羊肉串史及近親患布魯菌病史，并應(yīng)常規(guī)行布魯菌病免疫學(xué)檢查，必要時(shí)行血和骨髓等標(biāo)本細(xì)菌培養(yǎng)，以減少或避免兒童布魯菌病誤診誤治。