葛懷志，陳久尊，徐雷，林鋒，吳愛琴

溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 放射科，浙江 溫州 325027

輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）為介于正常衰老到癡呆之間的一種過渡階段和認(rèn)知功能損害綜合征[1]。有數(shù)據(jù)顯示，在65歲及以上人群中MCI患病率高達(dá)20%，且每年有10%～15% MCI患者發(fā)展為阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease， AD）[1-3]，因此，進(jìn)一步研究其病理生理機(jī)制對(duì)于其早期診斷和治療尤為重要。靜息狀態(tài)下腦功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）因其操作便捷、無需特殊試驗(yàn)條件、無創(chuàng)，在抑郁、AD、帕金森等神經(jīng)精神疾病的研究中被廣泛應(yīng)用[4-7]?；隗w素的鏡像同倫功能連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）通過計(jì)算兩大腦半球等位體素的時(shí)間序列的相關(guān)系數(shù)，來反映兩大腦半球等位腦區(qū)之間的功能連接情況及協(xié)調(diào)性程度[5]，而基于種子的功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）其原理與VMHC相似，可檢測(cè)任意感興趣區(qū)之間連接情況。WANG等[6]研究發(fā)現(xiàn)，正常人群中與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)兩大腦半球存在較強(qiáng)的功能連接。本研究采用VMHC及FC的方法研究MCI患者靜息態(tài)下兩大腦半球間及全腦內(nèi)部的功能連接情況及協(xié)調(diào)程度，以期為MCI的臨床診斷和治療提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選擇2018年1月至2019年7月至溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院就診的MCI患者29例（年齡50～85歲）納入MCI組，同時(shí)招募到性別、年齡和文化程度匹配的健康對(duì)照者29例（年齡51～82歲）納入HC組。所有受試對(duì)象在磁共振掃描之前均由高年資神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行精神心理量表測(cè)評(píng)和臨床綜合評(píng)估。MCI組納入標(biāo)準(zhǔn)[8]：①存在記憶功能障礙且時(shí)間持續(xù)超過6個(gè)月（由年齡和文化程度校正）；②右利手；③簡(jiǎn)明精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）測(cè)驗(yàn)得分：認(rèn)知功能得分大于24分，同時(shí)日?；顒?dòng)規(guī)模得分小于26分；④蒙特利爾認(rèn)知評(píng)定量表（Montreal cognitive assessment， MoCA）測(cè)驗(yàn)得分小于26分；⑤無癡呆癥狀。HC組納入標(biāo)準(zhǔn)：①無神經(jīng)精神性疾??；②無磁共振掃描禁忌證；③右利手；④MMSE測(cè)驗(yàn)得分大于26分；⑤MoCA測(cè)驗(yàn)得分大于25分。兩組受試對(duì)象性別、年齡、文化程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），而MMSE、MoCA評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），見表1。本研究得到本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，所有受試對(duì)象簽署知情同意書。

1.2 磁共振檢查方法 使用美國(guó)GE Discovery750 3.0T超導(dǎo)磁共振掃描儀、32通道相控陣線圈進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。磁共振掃描時(shí)用軟墊固定頭部，用子彈型耳塞保護(hù)聽力，囑受試者閉眼安靜仰臥于檢查床，放松，避免劇烈思維活動(dòng)以達(dá)到靜息狀態(tài)，先行腦部常規(guī)序列及3D-T1WI掃描，未見明顯異常者繼續(xù)行功能序列掃描，腦功能序列參數(shù)為：平面回波序列，共54層平行于AC-PC連線橫軸位，層厚 3 mm，層間隔0 mm，矩陣64×64，TR 2 500 ms，TE 30 ms，翻轉(zhuǎn)角90°，掃描野200 mm×200 mm，掃描時(shí)長(zhǎng)450 s，共180個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理 使用DPABI_V4.0軟件（http://www.rfmri.org）及SPM8（http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm）對(duì)腦功能數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。預(yù)處理步驟為：將DICOM原始數(shù)據(jù)格式轉(zhuǎn)換為NIFTI格式，去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行時(shí)間、運(yùn)動(dòng)校正后匹配到蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）標(biāo)準(zhǔn)空間，重采樣體素大小為3 mm×3 mm×3 mm，用高斯核（FWHM 6 mm）平滑處理，使用線性濾波去除低頻漂移及高頻噪聲，計(jì)算全腦各鏡像對(duì)稱體素間Pearson相關(guān)系數(shù)得到VMHC值并生成VMHC圖，最后使用Fisher’sto-z進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換使其趨于正態(tài)分布便于后續(xù)分析。以VMHC存在差異的腦區(qū)為種子點(diǎn)，與全腦各體素進(jìn)行Pearson相關(guān)FC分析。提取MCI組VMHC存在差異腦區(qū)的VMHC值，經(jīng)Fisher’s-to-z正態(tài)化轉(zhuǎn)換。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 基本資料使用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以 ±s表 示，比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)。MCI組和HC組的VMHC和FC數(shù)據(jù)使用rest軟件（http://www.restfmri.net）進(jìn)行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。多重比較矯正使用AlphaSim方法，矯正的P＜0.05，對(duì)應(yīng)單個(gè)體素P＜0.005，核團(tuán)大小＞25[9]。存在差異腦區(qū)VMHC值與神經(jīng)心理學(xué)量表之間相關(guān)性分析使用Pearson相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 受試對(duì)象一般資料及量表評(píng)分

2 結(jié)果

2.1 兩組VMHC及FC比較 MCI組雙側(cè)顳上回VMHC較HC組增加（差異體素41個(gè)，t=4.264，P＜0.05）。以雙側(cè)顳上回為種子點(diǎn)與全腦功能連接分析，MCI組右側(cè)顳上回與左側(cè)梭狀回、左側(cè)顳中回、右側(cè)額下回、左側(cè)楔葉及左側(cè)枕中回的功能連接較HC組增加（P＜0.05），MCI組左側(cè)顳上回與右側(cè)梭狀回、左側(cè)額中回及右側(cè)額中回的功能連接較HC組增加 （P＜0.05）。見表2、圖1-3。

2.2 MCI組雙側(cè)顳上回VMHC值與神經(jīng)心理學(xué)變量相關(guān)性分析 MCI組顳上回VMHC值與年齡、文化程度、MMSE評(píng)分、MoCA評(píng)分無顯著相關(guān)性（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組VMHC及FC比較

圖1 全腦VMHC分析存在差異的腦區(qū)（MCI＞HC組）

3 討論

VMHC及FC為分析兩大腦半球間及任意功能區(qū)之間功能連接強(qiáng)度及協(xié)調(diào)性的可靠rs-f MRI分析指標(biāo)[10]。本研究采用VMHC及FC的方法探討MCI患者腦功能連接異常改變情況，發(fā)現(xiàn)MCI患者雙側(cè)顳上回（BA22）VMHC值較HC組增加，左側(cè)顳上回與對(duì)側(cè)額中回（BA47）、梭狀回（BA37）及同側(cè)額中回（BA11、46）的功能連接較HC組增強(qiáng)，右側(cè)顳上回與對(duì)側(cè)梭狀回（BA19）、顳中回（BA21）、楔葉（BA17）、枕中回（BA18）及同側(cè)額下回（BA47）的功能連接較HC組增強(qiáng)，未發(fā)現(xiàn)功能減弱區(qū)域，提示MCI患者存在上述腦區(qū)間功能連接強(qiáng)度及協(xié)調(diào)性增強(qiáng)。

MCI為正常衰老與癡呆之間的一種過渡狀態(tài)，正常衰老、MCI及癡呆均存在不同程度大腦退行性改變。研究[11-13]表明，正常衰老、MCI及癡呆患者均存在不同程度的腦功能連接減弱，但GARDINI等[13]使用FC方法研究發(fā)現(xiàn)，MCI患者存在內(nèi)側(cè)前額葉與扣帶后部之間等默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的連接性增加，證實(shí)MCI患者存在功能連接代償機(jī)制。本研究通過VMHC方法發(fā)現(xiàn)，相比于正常衰老者，MCI患者雙側(cè)顳上回（BA22）功能連接增強(qiáng)。感覺語(yǔ)言中樞（Wernicke區(qū)）位于優(yōu)勢(shì)大腦側(cè)的顳上回后部，本研究納入受試對(duì)象均為右利手，因此左側(cè)顳上回（BA22）為感覺語(yǔ)言中樞?；谌蝿?wù)態(tài)功能磁共振研究[14]也表明圖片命名任務(wù)可激活左側(cè)顳上回（BA22）等語(yǔ)言區(qū)。有研究[15-17]表明MCI患者早期即存在內(nèi)側(cè)顳葉及其他腦區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能改變，且白質(zhì)的改變要早于灰質(zhì)及結(jié)構(gòu)的改變。人類兩側(cè)大腦高度同源且功能相似[6]，當(dāng)一側(cè)（如左側(cè)）腦區(qū)損害時(shí)，對(duì)側(cè)（右側(cè)）等位腦區(qū)及功能相似腦區(qū)則可代償性功能增強(qiáng)以彌補(bǔ)功能的缺失，因此本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)顳上回同倫連接增強(qiáng)，提示MCI可能存在感覺語(yǔ)言中樞損害并伴有對(duì)側(cè)腦區(qū)的代償性功能增強(qiáng)。

圖2 右側(cè)顳上回與全腦FC分析存在差異的腦區(qū)（MCI組＞HC組）

鄭金龍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行語(yǔ)義記憶相關(guān)任務(wù)時(shí)左側(cè)額上中下回、梭狀回（BA46、47、37）激活，且語(yǔ)義記憶相關(guān)的腦區(qū)也存在優(yōu)勢(shì)半球偏側(cè)化，語(yǔ)言功能區(qū)與語(yǔ)義記憶功能區(qū)存在一定互補(bǔ)相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳上回與額中回（BA47）、梭狀回（BA37）及額中回（BA11、46）的功能連接增強(qiáng)，即MCI患者存在感覺語(yǔ)言中樞與語(yǔ)義記憶功能區(qū)功能連接增強(qiáng)，提示感覺語(yǔ)言中樞與語(yǔ)義記憶功能區(qū)之間互補(bǔ)代償機(jī)制增多，進(jìn)一步支持感覺語(yǔ)言中樞損害。以右側(cè)顳上回作為種子與全腦功能連接分析發(fā)現(xiàn)其與對(duì)側(cè)梭狀回（BA19）、顳中回（BA21）、楔葉（BA17）、枕中回（BA18）及同側(cè)額下回（BA47）的功能連接增強(qiáng)，即右側(cè)顳上回（非優(yōu)勢(shì)大腦側(cè)BA22）與視覺、語(yǔ)言功能區(qū)連接增強(qiáng)，提示右側(cè)顳上回可能為代償性感覺語(yǔ)言中樞，且通過與相關(guān)功能區(qū)連接增強(qiáng)以發(fā)揮代償功能。

本研究MCI組雙側(cè)顳中回VMHC值與MMSE、MoCA評(píng)分均無顯著相關(guān)性，提示雙側(cè)顳中回VMHC值大小可能不能反映MCI嚴(yán)重程度，或者因樣本量有限在反映MCI嚴(yán)重程度方面需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

AD起病隱匿，其病程可分為三階段：臨床前期、MCI及癡呆，漸進(jìn)性病程不可逆轉(zhuǎn)，確診時(shí)多進(jìn)入癡呆期[19-20]。隨著我國(guó)老齡化的發(fā)展，其發(fā)病率還會(huì)進(jìn)一步增加。MCI被認(rèn)為是AD進(jìn)行預(yù)防和治療干預(yù)的最佳時(shí)期，因此本研究采用VMHC及FC方法研究MCI患者靜息態(tài)腦功能活動(dòng)表型，有助于MCI及AD的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療及其發(fā)病機(jī)制的探索。

圖3 左側(cè)顳上回與全腦FC分析存在差異的腦區(qū)（MCI組＞HC組）

表3 MCI組差異腦區(qū)VMHC值與神經(jīng)心理學(xué)變量相關(guān)性分析

本研究存在一定局限性：首先本研究樣本量有限，其結(jié)果是否具普遍性還需多樣本大數(shù)據(jù)驗(yàn)證；其次，研究對(duì)象中老年人居多，多伴有慢性疾病需要長(zhǎng)期藥物治療，本研究未排除不同藥物可能對(duì)結(jié)果造成的干擾，以及一定治療后相應(yīng)腦功能表型能否緩解還需進(jìn)一步驗(yàn)證；最后，單一功能連接表型只能反映靜息狀態(tài)下腦功能情況，還需結(jié)合神經(jīng)病學(xué)、精神病學(xué)及其他基礎(chǔ)學(xué)科相關(guān)資料進(jìn)一步分析，提供更加準(zhǔn)確、客觀的結(jié)論，為MCI的早期診斷和治療提供參考。