王環(huán) 洪道俊 朱敏

1 臨床資料

患者男，25歲，因“腹瀉便秘交替、雙下肢無力2年”于2020年9月17日就診于南昌大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科。

患者（III4）于2018年9月無明顯誘因出現(xiàn)間斷性大便次數(shù)增多，為稀水樣便，無膿血、泡沫以及臭味，通常在服用辛辣、油膩及高蛋白時加重。開始時3～4次/d，之后逐漸發(fā)展為7～8次/d，每個月發(fā)生數(shù)次不等，持續(xù)數(shù)天到數(shù)周不等。另一方面，有時出現(xiàn)排便困難及大便干結，3～4 d排1次大便。曾多次前往消化內科行胃腸鏡檢查未見明顯異常，給予對癥治療后癥狀改善不明顯。幾乎在發(fā)生消化道癥狀的同時，患者出現(xiàn)雙下肢無力，并發(fā)現(xiàn)雙下肢萎縮，無肢體麻木，雙上肢無受累。2019年2月雙下肢無力加重，踮腳困難，行走尚穩(wěn)，并出現(xiàn)雙下肢踝關節(jié)以下麻木、繃緊感，天冷時加重，有時頭暈，與體位變化無關，無視物旋轉。2020年5月出現(xiàn)行走不穩(wěn)，蹲下站起困難，雙下肢麻木發(fā)展至膝關水平。病程中無關節(jié)疼痛，無晨僵現(xiàn)象，無反復口腔潰瘍，無出汗異常等癥狀。病程中患者飲食正常，小便排解正常，睡眠基本正常。

既往史及家族史：2017年11月患者出現(xiàn)視物黑點，剛開始2～3個點，之后黑點逐漸增。眼科醫(yī)生診斷雙玻璃體出血，雙增生性玻璃體視網(wǎng)膜病，并發(fā)白內障，局麻下先后行雙眼后入路玻璃體切割術+視網(wǎng)膜切除+視網(wǎng)膜激光術+白內障晶狀體超聲乳化吸出+人工晶體植入+玻璃體腔硅油充填術。否認高血壓及糖尿病等慢性病史。自幼按計劃進行免疫接種，無特殊藥物史，無毒物接觸史。祖父（I1）39歲死亡，有腹瀉及消瘦史，具體死因不詳；父親（II3），有眼睛玻璃體渾濁，行手術治療，后復發(fā)、失明，47歲時猝死；姑姑（II4），腹瀉、消瘦以及心前區(qū)疼痛，37歲死亡（圖 1）。

圖1 家系圖 箭頭所示為先證者(III4)，家系內祖父(I1)、父親(II3)及姑姑(II4)有胃腸道紊亂病史，父親還有玻璃體混濁史。

體格檢查：體溫 36.2℃，脈搏 96次/min，呼吸 20次/min，血壓85 mmHg/50 mmHg。臥立位血壓測定：平躺血壓134mmHg/95mmHg，脈搏92次/min；站立1min血壓60mmHg/40 mmHg，脈搏90次/min；站立 3 min 血壓 67 mmHg/41 mmHg，脈搏 91次/min；站立 5 min血壓89 mmHg/57 mmHg，脈搏92次/min，測量過程患者無頭暈、胸悶、心悸、眼前發(fā)黑等癥狀。心律齊，叩診心界不大，各瓣膜區(qū)聽診未聞及雜音。頸靜脈無怒張，皮膚粗糙，皮膚營養(yǎng)狀態(tài)稍差，雙下肢無水腫。神志清楚，言語流利，高級皮層功能檢查未見明顯異常。雙側瞳孔術后改變，右側直徑3.5 mm，左側直徑2.0 mm，對光反射消失。雙眼瞼閉合力可，雙側眼球向各個方向運動正常，未及復視和眼球震顫。角膜反射正常，雙側面部痛溫覺無減退。雙側顳肌、咀嚼肌對稱有力，雙側額紋、鼻唇溝對稱。懸雍垂居中，雙側軟腭上抬有力，咽反射存在。雙側轉頸、聳肩對稱有力。伸舌居中，可見舌體肥大。雙下肢膝關節(jié)以下肌肉萎縮，特別是足部肌肉萎縮明顯。雙上肢肌力5級，雙下肢近端肌力4級，雙踝背伸肌力3級左右，雙踝趾屈肌力4級。雙上肢深淺感覺檢查正常，雙下肢膝關節(jié)以遠痛溫覺減退，音叉震動覺減退。雙上肢腱反射正常，膝反射和踝反射未引出。雙側指鼻試驗正常，雙上肢輪替運動正常，跟膝脛試驗正常。雙側 Babinski’s征和Chaddock’s征均陰性。腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：血、尿、大便常規(guī)正常，肝腎功能、血糖、血脂、電解質、心肌酶譜、風濕四項、免疫固定蛋白電泳、腫瘤標記物、同型半胱氨酸均正常，梅毒抗體、抗HIV抗體陰性。24 h尿微量白蛋白 30.8 mg（正常值 20～30 mg）。心電圖示：竇性心律，極度順鐘向轉位。動態(tài)心電圖：竇性心律，最小心率 68次/min，最大心率 103次/min，平均心率 84次/min，偶發(fā)房性早搏 6次/全程，偶發(fā)室性早搏10次/全程，檢測中未見ST-T異常改變，極度順鐘向轉位。眼底照相顯示雙眼視盤邊界清，視網(wǎng)膜變薄透見脈絡膜血管。雙眼超聲提示雙眼玻璃體渾濁聲像。心臟彩超示室間隔厚度15 mm（正常值 6～11 mm），左室壁厚度 15 mm（正常值 6～11 mm），提示左室壁彌漫性增厚，靜息狀態(tài)下室壁運動未見明顯異常。心臟MRI示室間隔基底段、中段增厚（室間隔最厚約16～17 mm，前壁基底段約 7 mm，下壁基底段約 9 mm），余左室壁厚度正常：乳頭肌增粗，左室側壁及心尖部肌小梁粗重?？紤]非梗阻性肥厚型心肌病，主要累及室間隔。頭顱MRI平掃+增強未見明顯異常。盆肌+大小腿肌肉MRI示雙小腿肌肉萎縮，比目魚肌脂肪浸潤、水腫樣改變。胸部CT示食管擴張，余未見明顯異常。神經(jīng)電圖檢查示雙側正中神經(jīng)和尺神經(jīng)運動波幅降低，雙側腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)運動神經(jīng)未引出，雙側正中神經(jīng)、尺神經(jīng)、腓淺神經(jīng)感覺神經(jīng)未引出。針刺肌電圖示雙側拇短展肌、脛前肌、股四頭肌、右側肱二頭肌呈神經(jīng)源性損害，左側肱二頭肌未見異常。皮膚交感反射示雙正中神經(jīng)波幅明顯降低，雙側脛神經(jīng)未引出。

病理檢查：為明確診斷行左側腓腸神經(jīng)活檢，腓腸神經(jīng)活檢的蘇木精-伊紅（HE）染色顯示神經(jīng)外衣結構正常，個別血管壁局灶性增厚（圖2A），未見壞死和炎細胞浸潤，神經(jīng)束衣內結構正常，未見水腫和吞噬現(xiàn)象。剛果紅染色顯示增厚血管壁可見剛果紅染色陽性沉積（圖2B）。髓鞘堿性蛋白（MBP）免疫組化染色顯示有髓神經(jīng)纖維密度重度下降。神經(jīng)絲蛋白（NF）免疫組化顯示神經(jīng)纖維密度重度下降。甲苯胺藍半薄染色顯示神經(jīng)束內神經(jīng)纖維密度重度下降，僅殘留個別有髓神經(jīng)纖維，偶見小的神經(jīng)再生簇（圖2C），可見個別有髓神經(jīng)纖維軸索變性形成的髓球樣結構（圖2D），未見有髓神經(jīng)纖維洋蔥球樣結構，可見毛細血管基底膜增厚。

圖2 左腓腸神經(jīng)活檢 HE染色顯示神經(jīng)外衣結構正常，血管壁局限性增厚，未見壞死和炎細胞浸潤，神經(jīng)束衣內結構正常，未見明顯水腫和吞噬現(xiàn)象（A）。剛果紅染色顯示增厚血管壁可見剛果紅染色陽性（B）。甲苯胺藍半薄染色顯示神經(jīng)束內神經(jīng)纖維密度重度下降，僅殘留少量有髓神經(jīng)纖維（C），可見個別有髓神經(jīng)纖維軸索變性形成的髓球樣結構（D）。

基因檢查：患者血DNA標本二代測序顯示TTR基因2號外顯子存在一雜合突變c.157T＞G （p.F53V），一代Sanger測序進一步證實了該位點的存在，該位點為文獻已經(jīng)報道的轉甲狀腺素相關的家族性淀粉樣變性多神經(jīng)?。═ransthyretin-related familial amyloid polyneuropathy，TTR-FAP）相關突變[1-6]。

治療：確診后給予氯苯唑酸葡胺軟膠囊20 mg，每日1次，目前已經(jīng)服用3個月，患者訴腹瀉癥狀有好轉，體質量增加2.5 kg，肢體無力和麻木癥狀無明顯改善，但亦無明顯進展，其他身體狀況未有明顯不適。

2 討論

TTR-FAP是由18號染色體長臂的轉甲狀腺素蛋白（transthyretin，TTR）基因突變導致的一種常染色體顯性遺傳性疾病，大約每10萬人中就有1例[7]，屬于經(jīng)典的神經(jīng)系統(tǒng)罕見病。該病進行性發(fā)展，累及多個系統(tǒng)性，嚴重危及生命，自然病程約10年。其臨床主要表現(xiàn)為長度依賴性軸索性感覺運動周圍神經(jīng)病、自主神經(jīng)功能障礙、心肌病，以及眼部和腎臟病變。該患者為青年男性，表現(xiàn)為長度以來的感覺運動神經(jīng)病、自主神經(jīng)功能障礙、無癥狀心肌病，以及復雜眼病，符合TTR-FAP的臨床表現(xiàn)。病理顯示血管壁可見淀粉樣物質沉積，TTR基因上發(fā)現(xiàn)經(jīng)典的c.157T＞G突變，盡管無法行家系驗證，但結合臨床、病理和基因結果可以診斷TTR-FAP。

研究顯示TTR-FAR患者出現(xiàn)癥狀和體征的發(fā)病年齡因國家而異[8]，在我國為（44.62±13.63）歲，早于美國的59.6歲和瑞典的（56.7±13.2）歲，而晚于葡萄牙的（42.8±15.0）歲，土耳其的（40.4±13.9）歲和巴西的 32.5 歲[9]。 因此國際上以50歲為界，分為晚發(fā)型和早發(fā)型，我國以早發(fā)型（60.4%）多見[9]，本例患者神經(jīng)系統(tǒng)就診時間為 23歲，實際上22歲出現(xiàn)以眼部為首發(fā)癥狀，因此該例患者屬于早發(fā)型 TTR-FAP。

TTR-FAP患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀主要包括感覺運動性周圍神經(jīng)病、腕管綜合征、自主神經(jīng)病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淀粉樣變性，而神經(jīng)系統(tǒng)外病變常包括心肌病、胃腸道功能紊亂、腎病、玻璃體混濁、青光眼、聽力下降等[5]。我國 TTRFAP的主要臨床為軸索性感覺運動周圍神經(jīng)病變伴隨自主神經(jīng)功能障礙（84.6%），累及臟器包括心肌?。?5.2%）、玻璃體混濁（25.3%）、腎功能衰竭（5.6%）和腦膜受累（2.5%）[9]。其中胃腸道功能紊亂被認為與自主神經(jīng)病變密切相關，是TTR-FAP一種常見而嚴重的臨床表現(xiàn)，56%～69%的患者報告了胃腸道功能紊亂，24.3%的患者表現(xiàn)為腹瀉、便秘交替進行，其中早發(fā)型明顯多于晚發(fā)型，嚴重影響患者正常生活，并且與患者死亡有很大關系[10]。胃腸道紊亂是很多TTR-FAP患者的首發(fā)癥狀，很多患者同該例患者一樣因為胃腸道癥狀而反復至消化內科就診，因臨床醫(yī)生對于該病認識不夠而導致延誤診斷，應提高醫(yī)生對于該疾病的認識。

患者的臨床表現(xiàn)與突變位點，以及基因修飾和環(huán)境等因素有關，如Val30Met主要表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變，Val122Ile 主要表現(xiàn)晚發(fā)型心肌病[11]，Leu58His、Ile84Ser和Tyr114His則表現(xiàn)為腕管綜合征[12]，而Ala97Ser表現(xiàn)為晚發(fā)型周圍神經(jīng)病和自主神經(jīng)功能障礙，其中有接近一半以腕管為首發(fā)癥狀[13]。該例患者的基因突變已有報告，這報道患者以男性為主，發(fā)病年齡在47～64歲之間，平均55.2歲，其中除1例外，均為晚發(fā)型，臨床均以多發(fā)性神經(jīng)病，心臟病變和自主神經(jīng)功能障礙[1-6]，本例患者癥狀與文獻報告一致，但發(fā)病年齡明顯偏小，且發(fā)病的家系成員似乎也都屬于早發(fā)型，提示該家系內存在疾病修飾基因或者家庭環(huán)境因素等影響。

周圍神經(jīng)神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為對稱性雙下肢肌無力、肌萎縮以及腱反射減退或者消失，主要與慢性格林巴利相鑒別[14]。電生理特點為波幅降低的軸索性改變，然而部分患者電生理表現(xiàn)為傳導速度減慢和遠端潛伏期延長，提示脫髓鞘，故脫髓鞘特點不能排除TTR-FAP[15]。日本學者以Val30Met突變點為主線進行總結，如進行性感覺運動多神經(jīng)病變和≥1個紅旗征和癥狀（如家族史、自主神經(jīng)功能障礙、心臟受累、腕管綜合征、胃腸道紊亂、原因不明的體重減輕、免疫治療抵抗）提示TTR-FAP可能[16]，需進一步行TTR基因檢測。

TTR主要由肝臟產(chǎn)生，其次是脈絡叢和視網(wǎng)膜色素上皮細胞，以同源四聚體的形式存在，主要參與甲狀腺素和視黃醛的轉運。TTR基因突變可導致TTR四聚體穩(wěn)定性下降，形成錯誤的折疊單體，組裝成β結構纖維，進而形成淀粉樣蛋白沉積在全身的各個器官，導致全身器官功能障礙[17]。目前全世界范圍內已經(jīng)報告了120多個TTR突變，常見的突變類型有 Val30Met、Glu89Gln、Val122Ile， 其中Val30Met是最常見的突變類型，約占所有突變類型的73%[18-19]。突變的類型具有地域分布特點，如Val30Met主要分布在葡萄牙、瑞典和日本；Val122Ile主要在非洲裔美國人中；Thr60Ala在英國最常見[13]；而在中國則是Ala97Ser最常見，其次為 Val30Met和 Val30Ala[9]；而我們報告的Phe33Val則在波蘭最常見[1]。

目前TTR-FAP的治療方法有肝移植、TTR穩(wěn)定劑（氯苯唑酸和二氟尼柳）、反義核苷酸（伊諾特森）、RNA干擾劑（帕西蘭）和對癥治療。肝移植是治療該疾病的最有效方法，特別是在Val30Met突變中[20]，但由于肝源、感染和費用等限制，肝移植治療該疾病在我國未被推廣。而且肝移植后，不能阻止心臟、眼部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變的發(fā)展，如有心臟受累，一般不建議行肝移植[21]。目前應用較多是TTR穩(wěn)定劑，二氟尼柳在我國未批準治療TTR-FAP，國外部分國家已獲批。本例患者在基因診斷后予以氯苯唑酸治療，因心臟已有病變，未建議行肝移植治療，隨訪患者癥狀未進一步惡化，需進一步觀察療效。伊諾特森和帕西蘭用于1期和2期患者。對癥治療主要針對于胃腸道功能紊亂，治療惡心、嘔吐，可予以多巴胺受體拮抗劑如甲氧普胺和多潘立酮，胃受體激動劑（如紅霉素、克拉霉素和阿奇霉素）；治療便秘可予以膳食纖維和聚乙二醇；腹瀉與便秘可予以間斷5～7 d的抗生素如環(huán)丙沙星、四環(huán)素、甲硝唑和利福昔明；持續(xù)性腹瀉，可予以消膽胺、奧曲肽以及低脂飲食等[7]。

3 點評

TTR-FAP是多系統(tǒng)疾病，涉及神經(jīng)內科、消化內科、眼科以及心內科等多個學科，它可以以任何一個系統(tǒng)的臨床表現(xiàn)為首發(fā)而至相關科室就診，如果該科室的醫(yī)生對該疾病不認識，容易導致誤診及漏診，而影響患者的治療，各科室醫(yī)生需提高對該疾病的認識，各科醫(yī)生相互協(xié)作。

隨著專科化程度越來越高，特別是專科亞專業(yè)的發(fā)展，很多臨床醫(yī)生對亞專業(yè)內的知識認識很深刻，但是常常漏診其他系統(tǒng)疾病，也常常忽略患者就診主訴和其他系統(tǒng)疾病之間是否存在內在聯(lián)系。TTR-FAP就是一個非常經(jīng)典例子，盡管幾乎所有的患者最后都會出現(xiàn)“周圍神經(jīng)病、胃腸道功能紊亂、肥厚性心肌病”三聯(lián)征，但是不同的個體在疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中，存在顯著的異質性。如果沒有追根究底的精神，很多患者會被誤診和漏診，導致錯過最佳干預窗口。我們在前幾期本刊報告的Fabry病和TTR-FAP存在很多的類似[22]，F(xiàn)abry病患者也可以表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病、心肌病、腎臟病變、眼病、胃腸道功能紊亂等多系統(tǒng)受累，其致病機制也是因為異常物質沉積在各個組織器官，導致多系統(tǒng)病變。因此，作為一名合格的神經(jīng)內科醫(yī)生，時刻警惕并理清其他系統(tǒng)病變，既是對醫(yī)生的基本要求，也是為一些疑難罕見病打開一扇窗戶的契機。