郭昆典 林靜芳 洪楨

抗代謝型谷氨酸受體5（metabotropic glutamate receptor 5，mGluR5）腦炎是一種罕見(jiàn)的自身免疫性腦炎，自LANCASTER等[1]2011年首次報(bào)告至今，國(guó)外僅報(bào)告了12例[2-5]。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)抗mGluR5腦炎相關(guān)報(bào)告，本研究首次報(bào)告1例我國(guó)抗mGluR5腦炎并對(duì)其深入分析，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

1.1 發(fā)病情況 患者，男，32歲，因“精神行為異常 6個(gè)月余，再發(fā)2個(gè)月”入院。入院6個(gè)多月前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)精神行為異常，表現(xiàn)為幻聽(tīng)、妄想及攻擊行為，伴記憶力下降。隨后2 d出現(xiàn)發(fā)熱伴頭頂部持續(xù)性脹痛但自行好轉(zhuǎn)，病程中無(wú)意識(shí)障礙，無(wú)四肢抽搐及大小便失禁，無(wú)睡眠障礙，于2019年5月23日求診我院，擬診“病毒性腦炎？自身免疫性腦炎？”，予阿昔洛韋500 mg每8 h 1次，抗病毒治療2周，患者癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。家屬拒絕行自身免疫性腦炎抗體及副瘤性神經(jīng)綜合征抗體檢測(cè)。排除其他病因，予甲強(qiáng)龍 500 mg/d沖擊聯(lián)合丙種球蛋白 0.4 g/（kg·d）治療5 d，患者癥狀好轉(zhuǎn)，出院繼續(xù)口服潑尼松50 mg/d維持治療，并以每周5 mg逐漸減停。2個(gè)月前，患者再發(fā)精神行為異常，表現(xiàn)為幻聽(tīng)、妄想，淡漠、少語(yǔ)，易激惹，記憶力及理解力下降，只能與家人簡(jiǎn)單對(duì)話，并有入睡困難，無(wú)發(fā)熱等，于2019年11月27日再次入院?；颊叻裾J(rèn)精神病既往史及家族史。

1.2 體格檢查 查體：生命體征平穩(wěn)，體溫36.8℃。神志清楚，時(shí)間、地點(diǎn)、人物定向力下降，判斷力、理解力、計(jì)算力、記憶力下降，顱神經(jīng)（-）。四肢肌張力正常，肌力5級(jí)。四肢腱反射正常，深淺感覺(jué)對(duì)稱(chēng)存在，雙側(cè)指鼻及跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，閉目難立征陰性，雙側(cè)病理反射陰性。腦膜刺激征陰性。

1.3 輔助檢查 入院后完善三大常規(guī)、血生化、凝血功能、輸血全套、糖化血紅蛋白、風(fēng)濕免疫全套、免疫固定電泳、炎癥指標(biāo)、血清G試驗(yàn)、GM試驗(yàn)、TORCH全套及毒理學(xué)篩查、尿輕鏈均正常，甲狀腺功能：FT31.98 pmol/L（正常值3.60～7.50 pmol/L），F(xiàn)T410.47 pmol/L（正常值 12.0～22.0 pmol/L），rT3 0.76 nmol/L（正常值 0.78～1.38 nmol/L），TgAb 721.3 IU/mL（正常值＜115 IU/L），TPOAb 131.9 IU/mL（正常值＜34 IU/mL），腫瘤標(biāo)志物：CA15-3 37.8U/mL（正常值＜21 U/mL），CA125 36.80 U/mL（正常值＜35 U/mL），CA72-4 12.58 U/mL（正常值＜6.5 U/mL），烯醇化酶 18.20 ng/mL（正常值＜15 ng/mL）。腦脊液檢查：壓力195 mmHg，潘氏試驗(yàn)陰性，腦脊液生化：總蛋白 0.5 g/L（正常值 0.15～0.45g/L），葡萄糖 5.72 mmol/L（正常值≤4.40 mmol/L），同步血糖13.04 mmol/L。腦脊液IgG 69.8 mg/L（正常值≤41 mg/L），24 h IgG 合成率 11.556 mg/d（正常值≤5.81 mg/d），氯正常，腦脊液常規(guī)未見(jiàn)異常，腦脊液涂片、結(jié)核抗體及結(jié)核桿菌DNA均陰性，脫落細(xì)胞未查見(jiàn)惡性細(xì)胞。MoCA及MMSE評(píng)分不能配合。血清和腦脊液自身免疫性腦炎抗體 （歐蒙，細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法）抗mGluR5-IgG 陽(yáng)性（血清 1:320，腦脊液 1:3.2，見(jiàn)圖 1），余自身免疫性腦炎抗體（抗 NMDAR、AMPAR1、AMPAR2、LGI1、CASPR2、GABABR、DPPX、LON5、GAD65）及副瘤性神經(jīng)綜合征抗體 （歐蒙， 細(xì)胞轉(zhuǎn)染免疫熒光法）（Hu、Yo、Ri、Amphiphysin、Ma1、Ma2、CV2、Titin、Recoverin、DNER、SOX1、Zic4、GAD65、PKCγ）均陰性。 頭顱 MRI平掃+增強(qiáng)、腦電圖均正常，甲狀腺及全身淋巴結(jié)彩超、胸腹部增強(qiáng)CT及PET-CT均未提示腫瘤性病變，患者拒絕行骨髓穿刺排除血液系統(tǒng)腫瘤可能。

圖1 患者血清（A）及腦脊液（C）抗mGluR5-IgG陽(yáng)性及陰性對(duì)照（B、D）

1.4 診斷、治療與隨訪 入院后予以甲強(qiáng)龍1000 mg/d沖擊聯(lián)合丙種球蛋白 0.4 g/（kg·d）治療 5 d，患者未再出現(xiàn)幻覺(jué)及行為異常，出院后繼續(xù)口服潑尼松50 mg/d維持治療并每周5 mg逐漸減停，并長(zhǎng)期口服免疫抑制劑嗎替麥考酚酯500 mg每天2次預(yù)防復(fù)發(fā)。2個(gè)月后門(mén)診復(fù)診，患者未再出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想，定向力、記憶力、判斷力、理解力和計(jì)算力較前明顯改善。出院后半年及1年復(fù)查頭顱MRI、腦電圖均未見(jiàn)異常，甲狀腺、全身淋巴結(jié)彩超及胸、腹增強(qiáng)CT未發(fā)現(xiàn)腫瘤。結(jié)合患者出現(xiàn)急性起病的精神行為異常及認(rèn)知力下降，腦脊液及血清抗mGluR5抗體陽(yáng)性且對(duì)激素及免疫抑制劑治療反應(yīng)良好，最終確診為抗mGluR5腦炎。

2 討論

1982年，CARR[6]首次報(bào)告其罹患邊緣性腦炎和霍奇金淋巴瘤的15歲女兒出現(xiàn)的人格改變和記憶力減退，并稱(chēng)之為Ophelia綜合征。2011年，LANCASTER等[1]首次證明了抗mGluR5抗體與Ophelia綜合征患者的邊緣性腦炎相關(guān)。

抗mGluR5腦炎可發(fā)生在各個(gè)年齡段，主要累及青壯年，大部分患者可有前驅(qū)癥狀（見(jiàn)表1）。由于mGluR5主要在海馬和杏仁核中表達(dá)并在行為學(xué)習(xí)和記憶中發(fā)揮作用[2]，絕大多數(shù)抗mGluR5腦炎患者可出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知障礙，以近記憶力下降多見(jiàn)，并具有突出的精神癥狀。其他臨床表現(xiàn)包括睡眠障礙、癇性發(fā)作、意識(shí)水平下降及運(yùn)動(dòng)障礙等[4]。本例患者為青年男性，以精神行為異常起病，伴有一過(guò)性發(fā)熱和頭痛，復(fù)發(fā)后出現(xiàn)入睡困難，神經(jīng)查體發(fā)現(xiàn)認(rèn)知力下降，臨床特點(diǎn)與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

部分抗mGluR5腦炎患者可伴發(fā)腫瘤，以霍奇金淋巴瘤居多（見(jiàn)表1），且均在腫瘤確診前出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，這提示抗mGluR5腦炎可能與腫瘤，特別是霍奇金淋巴瘤關(guān)系密切。因此，對(duì)抗mGluR5腦炎患者及時(shí)行腫瘤篩查尤為關(guān)鍵。本例患者雖在多次全身腫瘤篩查中未發(fā)現(xiàn)腫瘤，但考慮到有自身免疫性腦炎患者在長(zhǎng)期隨訪中發(fā)現(xiàn)腫瘤的報(bào)告[7]，仍需繼續(xù)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，定期篩查腫瘤。

抗mGluR5腦炎患者的輔助檢查結(jié)果缺乏特異性，部分與病毒性腦炎相似（見(jiàn)表1）。絕大多數(shù)抗mGluR5腦炎患者腦脊液有核細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，部分僅見(jiàn)IgG鞘內(nèi)合成增加或寡克隆帶陽(yáng)性。頭顱MRI異常見(jiàn)于部分患者，主要表現(xiàn)為T(mén)2/FLAIR序列異常信號(hào)，可累及邊緣系統(tǒng)或其他區(qū)域，如丘腦、腦橋、額葉、頂枕部皮質(zhì)及小腦。此外，部分患者腦電圖出現(xiàn)彌漫性或局灶性慢波，且在兒童患者中與癇性發(fā)作相關(guān)[4]。本例患者檢查發(fā)現(xiàn)腦脊液IgG鞘內(nèi)合成增加，腦脊液有核細(xì)胞、腦電圖和頭顱MRI均未見(jiàn)異常。因此，抗mGluR5腦炎的確診有賴(lài)抗體的檢測(cè)。本例患者血清及腦脊液抗mGluR5-IgG陽(yáng)性，符合2016年GRAUS等[8]提出的自身免疫性腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終確診為抗mGluR5腦炎。

抗mGluR5腦炎患者對(duì)免疫治療反應(yīng)良好 （見(jiàn)表1），SPATOLA等[4]對(duì)11例患者的長(zhǎng)期隨訪中有6例獲得完全恢復(fù)，5例獲得部分恢復(fù)。一線免疫治療（皮質(zhì)類(lèi)固醇、靜脈丙種球蛋白、血漿置換）或聯(lián)合二線免疫治療（利妥昔單抗）均能有效改善患者癥狀，對(duì)于伴發(fā)腫瘤的患者，腫瘤治療也可獲益。盡管抗mGluR5腦炎的確診依賴(lài)抗體檢測(cè)，但不宜因等待檢測(cè)結(jié)果而延誤早期治療[8]。本例患者盡管首次發(fā)病時(shí)未行自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)，但首診醫(yī)生在考慮自身免疫性腦炎的可能性后及時(shí)予以免疫治療，治療反應(yīng)良好。

表1 13例抗mGluR5腦炎患者的臨床資料

目前僅有2例抗mGluR5腦炎復(fù)發(fā)個(gè)案報(bào)告，對(duì)于復(fù)發(fā)的患者，免疫治療仍然有效。由于腦炎復(fù)發(fā)可能提示腫瘤的復(fù)發(fā)或出現(xiàn)，因此對(duì)復(fù)發(fā)患者需行腫瘤篩查[4]。本例患者出院3個(gè)月后復(fù)發(fā)，再次予甲強(qiáng)龍沖擊聯(lián)合丙種球蛋白治療后癥狀緩解，出院后口服激素維持治療并加用嗎替麥考酚酯預(yù)防復(fù)發(fā)，隨訪至今預(yù)后良好，未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

綜上，臨床上面對(duì)急性或亞急性起病，以精神障礙、記憶力下降、睡眠障礙及癇性發(fā)作等為主要癥狀的患者，在排除其他病因后需考慮抗mGluR5腦炎的可能，盡早完善血清及腦脊液抗體檢測(cè)并及時(shí)予以免疫治療，同時(shí)進(jìn)行全身腫瘤尤其淋巴瘤的篩查。