黃靜文，程子亮，楊綺華，余太慧，黎繼昕，蘇 赟，梁碧玲

(中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院放射科，廣東 廣州 510120)

β-重型地中海貧血(β-thalassemia major, β-TM)為常染色體不完全顯性遺傳性溶血性疾病，長(zhǎng)期反復(fù)輸血導(dǎo)致人體重要器官鐵沉積而出現(xiàn)相應(yīng)并發(fā)癥，糖代謝異常甚至糖尿病成為嚴(yán)重影響患者遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的主要并發(fā)癥之一[1]。與2型糖尿病相似，胰島素釋放減少及胰島素敏感性下降是發(fā)生β-TM糖尿病的兩大因素[1]。胰島素釋放減少與胰腺鐵沉積所致胰腺β細(xì)胞氧化損傷進(jìn)而內(nèi)分泌功能受損有關(guān)[2-3]；而胰島素敏感性下降與肝鐵毒性所致肝臟對(duì)胰島素清除能力減低有關(guān)[3]。心肌鐵沉積與血糖代謝異常存在相關(guān)性[4]。MRI-T2*技術(shù)現(xiàn)已廣泛用于定量評(píng)估心肌、肝臟及胰腺鐵沉積[2，4-5]，在不同設(shè)備間結(jié)果的一致性好，輕中度鐵沉積時(shí)測(cè)量結(jié)果受場(chǎng)強(qiáng)影響小。本研究采用MRI-T2*技術(shù)定量評(píng)估β-TM心肌、肝臟、胰腺鐵沉積，探討其與血糖代謝的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015年5月—2016年1月于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院就診的109例β-TM患者，男75例，女34例，年齡5～35歲，中位年齡11歲，其中98例年齡<18歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①接受心臟、肝臟、胰腺M(fèi)RI-T2*檢查；②經(jīng)臨床血液學(xué)或基因診斷為β-TM。排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病家族史；②肥胖；③MR圖像質(zhì)量不佳。其中91例于MR檢查前后2周內(nèi)接受血清鐵蛋白、空腹血糖、空腹胰島素檢測(cè)，并記錄其穩(wěn)態(tài)模型評(píng)價(jià)(homeostasis model assessment, HOMA)指標(biāo)，包括胰島素抵抗指數(shù)(homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR)和胰島β細(xì)胞功能指數(shù)(homeostatic model assessment for β-cells， HOMA-β)；參考糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]分為血糖正常組(空腹血糖<5.6 mmol/L，n=72)和血糖升高組(空腹血糖≥5.6 mmol/L，n=19)，后者包括4例已確診糖尿病(確診年齡均<18歲，已接受胰島素替代治療)及15例空腹血糖受損患者。

1.2 儀器與方法 采用Philips Intera 1.5T超導(dǎo)型MR儀，4通道SENSE體部線圈。囑患者檢查時(shí)屏氣，一次屏氣掃描一個(gè)層面。心臟T2*序列：采用黑血技術(shù)，配合心電門控，掃描層面定位于左心室短軸心尖與心底之間的中間層面，回波數(shù)8個(gè)，TE11.7 ms，回波間隔(delta TE)2.7 ms，TR 22 ms，F(xiàn)OV 400 mm×260 mm，層厚10 mm，帶寬790 Hz，翻轉(zhuǎn)角20°，矩陣248×90，掃描時(shí)間12 s。肝臟、胰腺T2*序列：肝臟于第一肝門與第二肝門之間掃描1層，胰腺掃描3層，分別包括胰頭、胰體及胰尾；回波數(shù)16個(gè)，TE10.85 ms，delta TE 0.90 ms，TR 200 ms，F(xiàn)OV 400 mm×200 mm，層厚6 mm，帶寬2 232 Hz，翻轉(zhuǎn)角20°，矩陣160×65，每層掃描時(shí)間16 s。

記錄相關(guān)資料，包括性別、年齡、身高、體質(zhì)量、發(fā)病時(shí)間、輸血情況(開(kāi)始輸血年齡、輸血年限、總輸入鐵量)和去鐵情況(開(kāi)始去鐵年齡、去鐵年限)。

1.3 圖像分析 由2名具有3年以上MR診斷經(jīng)驗(yàn)的主治醫(yī)師采用英國(guó)CMR Tools軟件分別行定量分析，手動(dòng)勾畫ROI并測(cè)量T2*值，以其測(cè)值的均值為最終結(jié)果，計(jì)算相應(yīng)的橫向弛豫率R2*=1/T2*[7]。沿心內(nèi)膜勾畫整個(gè)室間隔斷面作為心肌ROI[8]。將肝臟ROI設(shè)于肝實(shí)質(zhì)外周，避開(kāi)粗大血管和膽管[7]。于胰頭、胰體和胰尾各勾畫1個(gè)面積約1～2 cm2的ROI進(jìn)行測(cè)量[7]，取其均值為胰腺T2*值。鐵過(guò)載診斷標(biāo)準(zhǔn)：心肌，T2*>20 ms為正常，14 ms≤T2*<20 ms為輕度，10 ms≤T2*<14 ms為中度，T2*<10 ms為重度[8]；肝臟，T2*>6.30 ms為正常，2.60 ms≤T2*<6.30 ms為輕度，1.40 ms≤T2*<2.60 ms為中度，T2*<1.40 ms為重度[8]；胰腺，以26 ms為胰腺T2*值正常下限[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料，行Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)比較計(jì)數(shù)資料。以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-class correlation coefficient, ICC)檢驗(yàn)評(píng)價(jià)2名醫(yī)師測(cè)量結(jié)果的一致性，ICC>0.75為一致性高。以Spearman相關(guān)分析觀察心肌、肝臟、胰腺R2*值與血糖代謝指標(biāo)(空腹血糖、空腹胰島素、HOMA指數(shù))的相關(guān)性。采用Logistics回歸分析血糖升高的危險(xiǎn)因素。分別繪制心肌、肝臟、胰腺R2*及血清鐵蛋白預(yù)測(cè)血糖升高的受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2名醫(yī)師測(cè)量心肌、肝臟、胰腺T2*值結(jié)果的一致性高(ICC=0.81、1、1，P均<0.01)。109例β-TM患者的心肌T2*值為27.72(15.87，31.16)ms，其中75例心肌鐵含量正常、34例鐵過(guò)載(包括8例輕度、10例中度、16例重度鐵過(guò)載)；肝臟T2*值1.71(1.34，3.07)ms，8例肝臟鐵含量正常、101例鐵過(guò)載(包括25例輕度、43例中度、33例重度)；胰腺T2*值6.09(3.76，15.02)ms， 17例胰腺鐵含量正常、92例鐵過(guò)載。

2.1 組間比較 血糖升高組和血糖正常組(患者年齡、輸血年限、總輸入鐵量、去鐵年限、空腹血糖、HOMA-IR、心肌R2*、胰腺R2*差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，其余各參數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1及圖1、2。

2.2 糖代謝指標(biāo)與鐵沉積的相關(guān)性 心肌R2*(r=0.36、P<0.01)和胰腺R2*(r=0.41、P<0.01) 均與空腹血糖呈正相關(guān)，心肌、胰腺及肝臟R2*和血清鐵蛋白與其余糖代謝指標(biāo)均無(wú)明顯相關(guān)(P均>0.05)。

2.3Logistic回歸分析 以是否發(fā)生糖代謝異常為應(yīng)變量，以鐵沉積指標(biāo)(心肌、肝臟、胰腺R2*值)、鐵代謝指標(biāo)(血清鐵蛋白)及臨床指標(biāo)(年齡、性別、總輸入鐵量、開(kāi)始去鐵時(shí)間)等可能與β-TM糖代謝異常有關(guān)因素為自變量行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果示肝臟R2*[OR=0.99，95%CI(0.99,1.00)]、胰腺R2*[OR=1.01，95%CI(1.00,1.01)]和年齡[OR=1.21，95%CI(1.05,1.40)]是糖代謝異常危險(xiǎn)因素。

2.4 診斷效能 根據(jù)心肌R2*預(yù)測(cè)空腹血糖升高的曲線下面積(area under the curve, AUC)、診斷敏感度和特異度分別為0.80、0.80和0.77，胰腺R2*分別為0.80、0.90和0.69(P均<0.01)；肝臟R2*和血清鐵蛋白不能預(yù)測(cè)空腹血糖升高(AUC=0.490、0.460，P=0.89、0.60)。見(jiàn)圖3及表2。

表1 血糖升高組和血糖正常組β-TM患者臨床資料及MRI指標(biāo)比較

表2 心肌R2*和胰腺R2*預(yù)測(cè)β-TM患者空腹血糖升高的ROC曲線結(jié)果

圖1 患兒男，17歲，β-TM，確診糖尿病4年 A～C.分別為心肌、胰頭、肝臟T2*原始圖像(綠色區(qū)域?yàn)镽OI)，心肌T2*=8.90 ms，胰腺T2*=2.93 ms，肝臟T2*=2.35 ms 圖2 患者女，18歲，β-TM，確診糖尿病1.5年 A～C.分別為心肌、胰體、肝臟T2*原始圖像(綠色區(qū)域?yàn)镽OI)，心肌T2*=7.14 ms，胰腺T2*=1.26 ms，肝臟T2*=2.76 ms

圖3 心肌R2*、肝臟R2*、胰腺R2*及血清鐵蛋白預(yù)測(cè)β-TM患者空腹血糖升高的ROC曲線

3 討論

糖尿病是β-TM的主要并發(fā)癥，在接受去鐵治療青少年中發(fā)病率可達(dá)10.5%[1]。本組β-TM患者糖尿病發(fā)生率較低(4/109)，多數(shù)患者出現(xiàn)肝臟、胰腺鐵沉積，部分出現(xiàn)心肌鐵沉積，其中近50%患者心肌存在重度鐵沉積，高于既往研究[10]。

本研究血糖升高組心肌、胰腺鐵沉積均較血糖正常組嚴(yán)重，其心肌、胰腺R2*值均與空腹血糖呈正相關(guān)，且心肌、胰腺R2*預(yù)測(cè)血糖升高的AUC均為0.80，與既往研究[3]結(jié)果相仿，可能與輸血治療開(kāi)始較早、輸血年限長(zhǎng)致總輸入鐵量大有關(guān)。胰腺鐵過(guò)載可損傷胰腺β細(xì)胞，使其功能降低或喪失，此為β-TM并發(fā)糖尿病的重要原因[2-3]。心肌與胰腺鐵沉積關(guān)系密切[11]，心肌細(xì)胞和胰腺β細(xì)胞具有相同的L型鈣離子通道，介導(dǎo)鐵離子進(jìn)入細(xì)胞[12]。β-TM糖代謝異常與肝臟鐵沉積亦存在相關(guān)性[2-3，13]。BAS等[3]發(fā)現(xiàn)HOMA-IR與肝臟T2*呈負(fù)相關(guān)；NOETZLI等[13]認(rèn)為肝臟R2*能較好地預(yù)測(cè)胰島素敏感性。本研究發(fā)現(xiàn)空腹血糖、HOMA-IR均與肝臟R2*無(wú)明顯相關(guān)，但肝臟R2*是血糖異常危險(xiǎn)因素，推測(cè)肝臟鐵沉積導(dǎo)致肝功能受損，使肝臟對(duì)胰島素的清除能力降低，進(jìn)而出現(xiàn)高胰島素血癥，導(dǎo)致胰島素抵抗而影響糖代謝[3，13]。

心肌、胰腺R2*可預(yù)測(cè)血糖代謝情況。本研究以心肌R2*=40 s-1和胰腺R2*=215 s-1作為診斷閾值，預(yù)測(cè)血糖升高的準(zhǔn)確率均達(dá)70%以上，與既往研究[13]結(jié)果相符；根據(jù)心肌及胰腺R2*判斷血糖升高的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值雖不高，但陰性預(yù)測(cè)值高達(dá)90%以上，提示心肌R2*>40 s-1或胰腺R2*>215 s-1時(shí)，應(yīng)對(duì)β-TM患者行糖代謝相關(guān)檢測(cè)。胰腺鐵過(guò)載明顯早于心肌鐵過(guò)載[11]及糖代謝異常[13]。加強(qiáng)去鐵治療雖對(duì)糖代謝異常具有一定逆轉(zhuǎn)作用[14]，但出現(xiàn)糖耐量受損意味著近半胰腺β細(xì)胞功能衰竭[13]。本研究Logistic回歸分析顯示年齡是β-TM糖代謝異常的危險(xiǎn)因素，隨年齡增大，鐵毒性對(duì)胰腺β細(xì)胞的損傷作用累加，應(yīng)及時(shí)調(diào)整治療方案、防止糖代謝異常。

綜上，心肌、胰腺鐵沉積與β-TM血糖代謝存在一定相關(guān)性，心肌和胰腺R2*預(yù)測(cè)β-TM血糖升高的診斷效能佳。本研究的主要不足在于未行病理檢查并將MRI-T2*結(jié)果與之對(duì)照。