葛 洪，劉 暢，李怡良，謝 飛，王志文

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 唐山 063000)

膝骨關(guān)節(jié)炎(knee osteoarthritis，KOA)是一種以慢性退行性病理改變?yōu)樘攸c(diǎn)的關(guān)節(jié)疾病，多患于中老年人群，臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛的波動、腫脹、僵硬和活動能力喪失。隨著疾病的進(jìn)展，KOA嚴(yán)重程度還會進(jìn)一步增加直至導(dǎo)致患者致殘無法行走，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。相關(guān)研究表明，年齡增長是KOA 發(fā)病的最常見誘因，此外性別、超重、遺傳、創(chuàng)傷等也是誘發(fā)KOA的常見因素[1]。目前西醫(yī)對KOA主要采用非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、關(guān)節(jié)軟骨保護(hù)藥等藥物治療，主要是緩解癥狀，延緩病情進(jìn)展，改善或維持骨關(guān)節(jié)功能來改善患者生活質(zhì)量[2]，嚴(yán)重者進(jìn)行手術(shù)治療。隨著中醫(yī)藥研究的逐漸深入，中醫(yī)療法在KOA治療中的應(yīng)用也越來越廣泛。麝香烏龍丸由麝香、制川烏、生地龍、生全蝎等組成，以往臨床研究表明其對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、KOA關(guān)節(jié)疼痛、腫脹均有明顯的改善作用[3-4]。雙醋瑞因是一種蒽醌衍生物，是一種新型的以抑制IL-1為作用靶點(diǎn)的治療KOA的藥物[5]。為進(jìn)一步探究麝香烏龍丸聯(lián)合雙醋瑞因膠囊對KOA患者的治療效果以及對患者炎癥反應(yīng)的影響，本研究選取KOA患者80例進(jìn)行了分組對照觀察，以期為KOA患者的治療提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照中華醫(yī)學(xué)會骨科學(xué)分會制定的《骨關(guān)節(jié)炎診療指南(2018年版)》[6]。中醫(yī)證候診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]及《膝痹病(膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎) 診療方案》[8]，辨證為風(fēng)寒濕痹型，主癥為肌肉骨節(jié)冷痛重著，痛有定處或游走不定，關(guān)節(jié)屈伸不利，膝關(guān)節(jié)腫脹拘急，跛行甚至難以行步；次癥為神疲畏寒,得熱則減,遇寒則重；舌脈:舌胖質(zhì)淡，苔白，脈弦緊。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和辨證為風(fēng)寒濕痹型，KL分級Ⅰ～Ⅲ級；年齡40～70歲；病程大于1個月且未使用其他藥物治療；患者及其家屬均知情且同意參與本研究，并簽署知情同意書。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 膝關(guān)節(jié)內(nèi)有游離體或半月板損傷者；KL分級大于Ⅲ級者；合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎等其他關(guān)節(jié)炎者；孕婦、妊娠期或哺乳期婦女；伴心、肺、肝、腎、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙者；精神疾病不能完全配合治療者。

1.4一般資料 選取2016年3月—2018年6月在華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院收治的80例KOA患者。采取隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為2組：對照組40例，男18例，女22例；年齡42～68(54.7±6.5)歲;病程1.0～12.3(4.71±3.03)年；KL分級Ⅰ級10例，Ⅱ級24例，Ⅲ級6例；體質(zhì)指數(shù)(BMI)(25.68±2.32)kg/m2。研究組40例，男21例，女19例；年齡45～67(56.2±5.5)歲；病程1.1～12.2(4.64±2.41)年；KL分級Ⅰ級11例，Ⅱ級22例，Ⅲ級7例；BMI(26.16±2.14)kg/m2。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(16037)。

1.5治療方法 對照組給予雙醋瑞因膠囊(昆明積大制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字J20100150)口服，50 mg/次，早、晚飯后服。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上給予麝香烏龍丸(由人工麝香、制川烏、全蝎、地龍、黑豆等組成，承德頸復(fù)康藥業(yè)集團(tuán)有限公司代加工，冀藥制字Z20051581，100 mg/粒)口服，3 g/次，早、晚飯后服。2組均治療12周。

1.6觀察指標(biāo)

1.6.1疼痛VAS評分 VAS分?jǐn)?shù)為0表示無痛，分?jǐn)?shù)≤5分表示輕度疼痛，分?jǐn)?shù)5～6分表示中度疼痛，分?jǐn)?shù)≥6分表示重度疼痛，分?jǐn)?shù)為10分表示劇烈疼痛。

1.6.2WOMAC評分 該量表包括關(guān)節(jié)疼痛、僵硬程度及功能評價三個部分，具體包括5個疼痛項(xiàng)目、2個僵硬項(xiàng)目和17個涉及日?；顒油瓿衫щy程度的功能項(xiàng)目。由主治醫(yī)生指導(dǎo)患者進(jìn)行關(guān)節(jié)功能相關(guān)項(xiàng)目評分：0分(無困難)，1分(輕微困難)，2分(中等難度)，3分(非常困難)，4分(極端困難)，總分96分，所得評分越低，表明膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)越好。

1.6.3炎性因子 分別采集對照組和研究組患者晨起空腹靜脈血5 mL，置于抗凝管中，經(jīng)3 500 r/min離心分離血清，并置于-20 ℃保存待測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清中白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)水平。

1.6.4臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[7]，對患者膝關(guān)節(jié)疼痛、膝關(guān)節(jié)疼痛與活動的關(guān)系、日?；顒幽芰?、關(guān)節(jié)畏寒等11項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評分，最高33分，分?jǐn)?shù)越高顯示癥狀越重。癥狀體征改善率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。臨床控制：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，癥狀體征改善率≥90%；顯效：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等基本消失，關(guān)節(jié)活動功能基本恢復(fù)正常，癥狀體征改善率≥70%且<90%；有效：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀基本有所改善，關(guān)節(jié)活動輕度受限，癥狀體征改善率≥30%且<70%；無效：膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹等癥狀以及關(guān)節(jié)活動均無明顯改善，癥狀體征改善率<30%。

1.6.5安全性 治療前后檢查心率、血壓、體質(zhì)量、肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等，評估與治療藥物的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.12組患者治療前后VAS評分、WOMAC評分比較 與治療前比較，治療后2組患者VAS評分、WOMAC評分均顯著降低(P均<0.05),研究組患者VAS評分、WOMAC評分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后VAS評分、WOMAC評分比較分)

注:①與治療前比較,P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

2.22組患者治療前后血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較 與治療前比較，治療后2組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著降低(P均<0.05)，研究組患者血清IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者治療前后血清中IL-1β、IL-6、TNF-α水平比較

注:①與治療前比較,P<0.05;②與對照組比較,P<0.05。

2.32組患者臨床療效比較 研究組治療總有效率為92.5%(37/40)，對照組總有效率為85.0%(34/40)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者治療12周后臨床療效比較 例(%)

2.42組患者安全性比較 2組患者治療前后血尿常規(guī)、肝腎功能等均未見明顯異常。

3 討 論

KOA是一種常見的進(jìn)行性肌肉骨骼疾病，是老年人最常見的慢性關(guān)節(jié)病，主要影響髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)等主要負(fù)重關(guān)節(jié)。KOA病理特點(diǎn)主要是關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的結(jié)構(gòu)改變，具體表現(xiàn)為滑膜炎、關(guān)節(jié)積液以及關(guān)節(jié)內(nèi)軟骨退變、變性等[9]。目前KOA具體發(fā)病機(jī)制尚不明確，但越來越多的研究表明KOA不僅是一種由負(fù)重關(guān)節(jié)長時間遭受不適當(dāng)?shù)呢?fù)荷力和反復(fù)壓力刺激所引起的疾病，而且是一種潛在的由免疫炎癥反應(yīng)所引起的軟骨退化、膝關(guān)節(jié)腫脹、疼痛和僵硬等典型癥狀的疾病[10]。

目前臨床上關(guān)于KOA的治療主要包括藥物治療和生活方式的改變。非甾體抗炎藥(NSAIDs)的作用與阿片類藥物相似，已被證實(shí)具有抗炎鎮(zhèn)痛作用，但相關(guān)研究表明NSAIDs會導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng)，故導(dǎo)致非甾體類藥物臨床應(yīng)用受限。因此，目前臨床上更通常使用二線藥物，如KOA的慢作用藥物包括硫酸氨基葡萄糖、硫酸軟骨素、透明質(zhì)酸和雙醋瑞因等。這些藥物可改善患者癥狀，減少軟骨退化，同時與NSAIDs相比，胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率也顯著降低，但是，這些藥物起效緩慢，治療初期需聯(lián)合其他藥物[11-12]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為KOA病機(jī)以肝腎不足、骨髓失養(yǎng)為本，風(fēng)寒濕邪侵襲、閉阻經(jīng)脈為標(biāo)，具有纏綿反復(fù)發(fā)作之特性，各醫(yī)家多主張通絡(luò)止痛為主。麝香烏龍丸組方以君藥麝香活血通經(jīng)，消腫止痛，引藥達(dá)病所；以臣藥川烏辛溫通絡(luò)、祛風(fēng)除濕、散寒止痛；佐以全蝎辛散走竄，通絡(luò)止痛、攻毒散結(jié)，地龍清熱息風(fēng)、通絡(luò)止痛；使以黑豆滋補(bǔ)肝腎。全方用藥符合“絡(luò)病以通為用”的治療原則。高潤成等[13]研究表明，麝香烏龍丸可通過降低p38MAPK、Caspase-3表達(dá)，抑制軟骨細(xì)胞的過度凋亡，減輕兔骨關(guān)節(jié)炎軟骨病理損害。本研究結(jié)果表明，研究組患者治療后VAS評分、WOMAC評分均顯著低于對照組，表明雙醋瑞因聯(lián)合麝香烏龍丸干預(yù)后能更好地緩解KOA患者關(guān)節(jié)疼痛，療效更顯著。

相關(guān)臨床研究以及動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在KOA疾病進(jìn)展中存在著細(xì)胞因子的調(diào)控失衡，導(dǎo)致持續(xù)性的炎癥狀態(tài)[14]。所有軟骨成分均由軟骨細(xì)胞合成，軟骨細(xì)胞通過平衡細(xì)胞外基質(zhì)成分及其降解酶的產(chǎn)生，使軟骨細(xì)胞的合成和分解代謝過程處于動態(tài)平衡，在維持軟骨環(huán)境中起關(guān)鍵作用[15]。在炎癥狀態(tài)下關(guān)節(jié)中軟骨細(xì)胞更傾向于分解代謝而不是合成代謝，導(dǎo)致軟骨退化和破壞[16]。細(xì)胞因子是KOA免疫應(yīng)答的主要信號分子，包括促炎細(xì)胞因子(IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-8、IL-17等)和抗炎細(xì)胞因子(IL-1Ra、IL-4、IL-10、IL-13等)。作為炎癥介質(zhì)的重要組成部分，促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6、TNF-α在KOA發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。IL-1β和TNF-α可通過激活NF-κB、ERK、JNK和p38激酶等重要通路基因的表達(dá)引起炎癥反應(yīng)；還能誘導(dǎo)前列腺素E2(PGE2)和軟骨細(xì)胞中Ⅰ型血小板結(jié)合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶(ADAMTS)的合成，加速軟骨破壞[17]。相關(guān)研究表明，IL-6作為急性炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)，其在KOA發(fā)病過程和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，可直接反映關(guān)節(jié)損傷的程度。IL-6受體不僅存在于軟骨細(xì)胞膜上，而且作為可溶性受體還存在于滑液中。IL-6與IL-6受體結(jié)合時，可通過激活JAK/STAT途徑引起炎癥反應(yīng)并促進(jìn)間質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)合成，導(dǎo)致軟骨破壞[18]。此外，IL-6、TNF-α等也與疼痛相關(guān)，并參與痛覺過敏的形成和維持。本研究結(jié)果表明，治療后研究組患者血清中IL-6、IL-10、TNF-α水平均顯著低于對照組，表明雙醋瑞因聯(lián)合麝香烏龍丸抗炎效果更為顯著，對于維持細(xì)胞因子平衡，促進(jìn)患者康復(fù)具有重要意義。

綜上所述，麝香烏龍丸聯(lián)合雙醋瑞因膠囊能有效減輕膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，改善關(guān)節(jié)功能并可顯著降低IL-1β、IL-6、TNF-α炎癥指標(biāo)，并且具有較高的治療安全性，具有一定的臨床應(yīng)用價值。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。