黃 雨，李 潔，劉曉清，黎冬冬，陳立浩，彭 俊，彭清華,

0引言

白內(nèi)障居全球可逆性致盲眼病首位，通過(guò)手術(shù)治療方式可有效提高患者視力，但術(shù)后大多數(shù)患者常伴有干澀感、異物感、燒灼感等不適癥狀。這是影響患者術(shù)后視力提高和生活質(zhì)量的重要因素之一，更嚴(yán)重者可能會(huì)再一次出現(xiàn)視力障礙[1]。白內(nèi)障術(shù)后干眼的發(fā)病率有逐漸增高的趨勢(shì)[2]，使得白內(nèi)障術(shù)后干眼受到國(guó)內(nèi)外眼科領(lǐng)域的廣泛關(guān)注。近年來(lái)國(guó)內(nèi)報(bào)道了很多有關(guān)玻璃酸鈉聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子(recombinant human epidermal growth factor,rhEGF)滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的研究成果，但尚未有較為全面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究旨在對(duì)近5a來(lái)玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼療效的相關(guān)臨床研究報(bào)道進(jìn)行分析、評(píng)價(jià)，以期為白內(nèi)障術(shù)后干眼的治療提供最新的證據(jù)支持和最佳的藥物組合。

1資料和方法

1.1資料檢索2015-01/2020-05中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、Cochrane Library、PudMed、MEDLINE等數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于采用玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的臨床對(duì)照研究相關(guān)文獻(xiàn)。

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)(1)研究類(lèi)型：玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼臨床療效的隨機(jī)對(duì)照研究。(2)研究對(duì)象：行白內(nèi)障手術(shù)后干眼患者，符合2013年干眼臨床診療專(zhuān)家共識(shí)[3]和2007年國(guó)際干眼工作組對(duì)干眼癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，年齡和性別不限。(3)主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)：角膜熒光素染色(corneal fluorescein staining，F(xiàn)L)評(píng)分、淚膜破裂時(shí)間(breaking up time，BUT)、淚液分泌試驗(yàn)(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)、總體有效率、干眼癥狀評(píng)分。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)(1)綜述類(lèi)相關(guān)文獻(xiàn)。(2)臨床個(gè)案。(3)內(nèi)容重復(fù)。(4)單純描述性研究，無(wú)對(duì)照組。(5)非臨床試驗(yàn)。(6)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(7)內(nèi)容與其主題無(wú)關(guān)。

1.2方法

1.2.1文獻(xiàn)檢索策略以“干眼癥、白內(nèi)障術(shù)后、玻璃酸鈉滴眼液、重組人表皮生長(zhǎng)因子、rhEGF滴眼液”為主題詞檢索相關(guān)文獻(xiàn)。以中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)為例，檢索式為(干眼OR角結(jié)膜干燥癥)AND(白內(nèi)障術(shù)后)AND(玻璃酸鈉滴眼液OR玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合重組人表皮生長(zhǎng)因子滴眼液)AND(治療)。

1.2.2文獻(xiàn)篩選及納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(1)文獻(xiàn)篩選：由兩名研究人員獨(dú)立檢索文獻(xiàn)并閱讀標(biāo)題、摘要和關(guān)鍵詞，排除不相關(guān)文獻(xiàn)，閱讀相關(guān)文獻(xiàn)全文。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，如有爭(zhēng)議，與第三位評(píng)價(jià)者進(jìn)行討論并最終解決。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見(jiàn)圖1。(2)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：1)隨機(jī)分配方法；2)分配隱藏；3)盲法;4)數(shù)據(jù)的完整性；5)選擇性報(bào)告；6)其他偏倚。每一部分分別以“是”“否”“不清楚”回答。據(jù)此6條標(biāo)準(zhǔn)將納入文獻(xiàn)質(zhì)量分為A、B、C三級(jí)：A級(jí)：完全滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性最??；B級(jí)：部分滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性為中度；C級(jí)：完全不滿(mǎn)足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚的可能性高。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用Rev-Man 5.3統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析，對(duì)各研究的效應(yīng)值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果P>0.1或I2<50%，表明研究之間的異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.1或I2>50%)，則選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，連續(xù)變量采用平均值(MD)和95%CI作為效應(yīng)值指標(biāo),二分類(lèi)變量采用比值比(OR)和95%CI作為效應(yīng)值指標(biāo)。采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析。采用Begg及Egger檢驗(yàn)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為P=0.05。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜索獲得文獻(xiàn)42篇，其中中文文獻(xiàn)36篇，外文文獻(xiàn)6篇，經(jīng)研究者反復(fù)篩選后，符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共14篇，共計(jì)1529例。均為單中心研究，研究地區(qū)均為中國(guó)，研究對(duì)象均為白內(nèi)障術(shù)后干眼患者。納入研究的一般情況見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)(1)隨機(jī)分配方法：所有文獻(xiàn)均未說(shuō)明具體的隨機(jī)方法，故風(fēng)險(xiǎn)不確定；(2)分配隱藏：所有文獻(xiàn)均未提及分配是否隱藏，故定義為風(fēng)險(xiǎn)不確定；(3)盲法：所有文獻(xiàn)均未提及盲法的研究，故將性能風(fēng)險(xiǎn)定為高風(fēng)險(xiǎn)，檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)定為低風(fēng)險(xiǎn)；(4)數(shù)據(jù)的完整性：所有文獻(xiàn)報(bào)道均數(shù)據(jù)完整，無(wú)病例數(shù)據(jù)缺失情況，為低風(fēng)險(xiǎn)；(5)選擇性報(bào)告：所有文獻(xiàn)均未獲得其試驗(yàn)計(jì)劃書(shū)，故定為風(fēng)險(xiǎn)不確定；(6)其他偏倚：所有文獻(xiàn)報(bào)道均未發(fā)現(xiàn)其他風(fēng)險(xiǎn)，故均定為低風(fēng)險(xiǎn)。納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2、3，表2。

表2 納入研究的方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

圖3 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié) +：表示低偏倚風(fēng)險(xiǎn)；？：表示不明確偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；-：表示高風(fēng)險(xiǎn)偏倚。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1治療結(jié)束后FL評(píng)分情況納入研究共14項(xiàng)[5-18]記錄了FL評(píng)分情況。各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=99%，P<0.00001)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.86,95%CI(-1.07～-0.66)，P<0.00001]，見(jiàn)圖4。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來(lái)源，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖4 治療結(jié)束后FL評(píng)分情況Meta分析。

2.3.2治療結(jié)束后BUT情況納入研究共14項(xiàng)[5-18]記錄了BUT情況，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性檢驗(yàn)(I2=92%，P<0.00001)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.33,95%CI(1.64～3.03)，P<0.00001]，見(jiàn)圖5。對(duì)14篇文獻(xiàn)行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來(lái)源，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖5 治療結(jié)束后BUT情況Meta分析。

2.3.3治療結(jié)束后SⅠt情況納入研究共12項(xiàng)[5-12,14-16,18]記錄了治療后SⅠt情況，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=97%，P<0.00001)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.49,95%CI(-0.52～1.50)，P=0.34]，見(jiàn)圖6。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來(lái)源，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖6 治療結(jié)束后SⅠt情況Meta分析。

2.3.4治療結(jié)束后總體有效率情況納入研究中共12項(xiàng)[5-9,11-12,14-18]記錄了治療后總體有效率情況，各研究行異質(zhì)性檢驗(yàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%，P=0.99)，故選用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=4.88,95%CI(3.34～7.14)，P<0.00001],見(jiàn)圖7。采用敏感性分析逐一篩選，未發(fā)現(xiàn)其中任何一項(xiàng)研究對(duì)其結(jié)果有影響。

圖7 治療結(jié)束后總體有效率情況Meta分析。

2.3.5治療結(jié)束后干眼癥狀評(píng)分情況納入研究共4項(xiàng)[10,13-14,18]記錄了治療結(jié)束后干眼癥狀評(píng)分情況，各研究存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=99%，P<0.00001)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.09,95%CI(-1.58～-0.61)，P<0.00001],見(jiàn)圖8。逐一剔除納入研究行敏感性分析，未找出明顯的異質(zhì)性來(lái)源，提示Meta分析結(jié)果穩(wěn)健。

圖8 治療結(jié)束后干眼癥狀評(píng)分情況Meta分析。

2.3.6發(fā)表偏倚對(duì)各觀察指標(biāo)分別采用Begg及Egger檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。結(jié)果顯示P值均大于0.05，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。Begg檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)圖9。

圖9 Begg檢驗(yàn)結(jié)果 A：FL評(píng)分；B：BUT；C：SⅠt；D：干眼癥狀評(píng)分；E：總體有效率。

3討論

本次研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)并比較分析了近5a來(lái)玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液與單純運(yùn)用玻璃酸鈉滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼隨機(jī)對(duì)照的臨床療效。各療程結(jié)束后，其結(jié)果顯示：玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液能顯著的提高角膜修復(fù)能力、淚膜的穩(wěn)定性，同時(shí)能有效改善干眼癥狀。在總體有效率上，玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液比單純運(yùn)用玻璃酸鈉滴眼液更具優(yōu)勢(shì)。但在淚液分泌情況的改變上，玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液與單純運(yùn)用玻璃酸鈉滴眼液未見(jiàn)明顯差異。

本次研究的局限性：所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)均為B級(jí)，質(zhì)量不高。14篇文獻(xiàn)中實(shí)施地均在中國(guó)，未發(fā)現(xiàn)其他國(guó)家及其他實(shí)施地的研究報(bào)道。納入文獻(xiàn)質(zhì)量上的不足體現(xiàn)在所有文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法實(shí)施。僅有兩篇[6,15]治療組與對(duì)照組樣本量大于100例，其余研究樣本量均不足100例。納入研究中，只報(bào)道了療效結(jié)束后相關(guān)指標(biāo)的近期效果，均未對(duì)他們的長(zhǎng)期結(jié)果進(jìn)行隨訪。這些不足之處，均會(huì)對(duì)本次研究的結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。

本研究發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題：本次分析所選的14篇相關(guān)臨床研究報(bào)道，其之間的異質(zhì)性都相對(duì)較高，對(duì)其研究在試驗(yàn)方法、樣本量選擇上均存在較大的差異。將白內(nèi)障術(shù)后干眼的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療周期、隨訪時(shí)間等進(jìn)行規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化是現(xiàn)研究白內(nèi)障術(shù)后干眼中急需解決的問(wèn)題。只有在同一標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，將單個(gè)臨床研究嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，才能本質(zhì)上有效地提高白內(nèi)障術(shù)后干眼類(lèi)Meta分析的質(zhì)量，同時(shí)也才更具臨床價(jià)值。

白內(nèi)障術(shù)后干眼病因復(fù)雜，現(xiàn)在考慮的主要原因是白內(nèi)障術(shù)中局部麻醉的使用、局部組織的損傷，破壞了淚膜穩(wěn)定性。同時(shí)，局部角膜切口造成周?chē)窠?jīng)乙酰膽堿運(yùn)輸障礙，角膜知覺(jué)減退等[16]。玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的作用機(jī)制是玻璃酸鈉滴眼液具有較好的親水性，能加快角膜上皮的修復(fù)能力。而在眼表細(xì)胞表面普遍存在大量rhEGF受體，rhEGF通過(guò)與其受體結(jié)合，能加快其細(xì)胞的新陳代謝，rhEGF滴眼液正是通過(guò)這一作用，刺激角膜上皮細(xì)胞的增生分化，以加強(qiáng)損傷修復(fù)[7]。兩者聯(lián)合使用相得益彰。但限于玻璃酸鈉聯(lián)合rhEGF滴眼液治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的文獻(xiàn)報(bào)道質(zhì)量普遍不高，仍需大量多中心、大樣本、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證明該聯(lián)合用藥治療白內(nèi)障術(shù)后干眼的有效性與優(yōu)越性。希望通過(guò)本研究，能為臨床白內(nèi)障術(shù)后干眼治療用藥提供一種相對(duì)較好的方式。同時(shí)，也希望更多的學(xué)者對(duì)白內(nèi)障術(shù)后干眼進(jìn)行更為深入細(xì)致的研究，為臨床診療白內(nèi)障術(shù)后干眼提供幫助。