魏磊，劉翠華，劉平，田明，張書鋒，曹廣海

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種復(fù)雜性自身免疫性疾病，以多系統(tǒng)損傷及自身抗體陽性為特征，發(fā)病后可累及多個(gè)系統(tǒng)、器官，而腎臟為最常見受累器官，以狼瘡性腎炎（lu‐pus nephritis，LN）為常見并發(fā)癥，盡早對LN采取治療措施有重要意義。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為LN多由腎小球免疫復(fù)合物沉積使腎實(shí)質(zhì)炎性損傷所致，主張采用激素、細(xì)胞毒類藥物、生物制劑等治療，在新型免疫抑制劑及激素治療下，LN病兒存活率提高，但長期大劑量使用激素仍會(huì)導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生骨質(zhì)疏松、代謝紊亂、性腺損害、繼發(fā)感染等并發(fā)癥，停藥后復(fù)發(fā)率高。中醫(yī)理論認(rèn)為本病以腎陰虧虛為本，久虛不調(diào)，則耗氣傷津，氣陰相互影響，導(dǎo)致氣陰兩虛之癥。扶正化瘀方主要由丹參、桃仁、松花粉、蟲草菌絲等組成，其有活血化瘀、益精補(bǔ)虛等功效，在抗器官纖維化中的作用受到關(guān)注，近年來研究發(fā)現(xiàn)扶正化瘀方在對抗肝纖維化與乙肝肝硬化中有較好作用，但目前關(guān)于扶正化瘀方對兒童LN的研究較少。本研究回顧性分析扶正化瘀法（扶正化瘀方）對兒童LN的治療效果及安全性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月至2018年7月鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院收治的LN兒童48例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《狼瘡性腎炎診治循證指南（2016）》中兒童LN的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）中醫(yī)辨證為肝腎虧虛、氣陰兩虛型，主癥：氣短神疲，頭暈耳鳴，水腫發(fā)熱，胸悶心悸，口干咽燥，低熱盜汗或五心煩熱，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)無力；（3）入院時(shí)狼瘡活動(dòng)指數(shù)（systemic lupus erythematosusdisease activity index，SLEDAI）≥10分，且病兒積極參與本研究，治療與隨訪資料均完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心、肝、腎等原發(fā)性疾病或精神障礙；（2）合并狼瘡性腦病或非系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致的腎炎；（3）有嚴(yán)重過敏史或過敏體質(zhì)病兒。依據(jù)治療方式不同將其分為觀察組、對照組，各24例，觀察組中男5例，女19例；年齡（10.12±1.17）歲，年齡范圍為6～15歲；病程（10.18±1.17）個(gè)月，病程范圍為0.4～20個(gè)月。對照組中男6例，女18例；年齡（10.16±1.14）歲，年齡范圍為6～14歲；病程（10.13±1.20）個(gè)月，病程范圍為1～20月。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。病人及其近親屬知情同意。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2 方法 對照組予以常規(guī)（降壓、利尿、抗感染、抗凝等）治療，采用醋酸潑尼松片（華中藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號H42021526）2 mg·d·kg，每天3次，治療4～8周后依據(jù)病兒病情變化調(diào)整劑量，緩慢減量至維持量；予以醋酸潑尼松片治療3～5 d后，無環(huán)磷酰胺禁忌證，開始用環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號H32020857）500 mg/m加入0.9%氯化鈉注射液200～250 mL中靜脈滴注，單次輸注時(shí)間為2 h，每4周治療1次，連續(xù)治療6次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用扶正化瘀法以扶正化瘀方進(jìn)行治療，湯方組成：丹參、桃仁各15 g，松花粉、蟲草菌絲、絞股藍(lán)、五味子（制）各10 g，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) （1）比較兩組治療有效率，完全緩解：臨床主要癥狀消失，24 h尿蛋白定量＜0.5 g，持續(xù)時(shí)間≥2個(gè)月，顯效：主要癥狀有所好轉(zhuǎn)，24 h尿蛋白定量下降幅度＞50%，SLEDAI降低2/3以上，有效：主要癥狀有所緩解，24 h尿蛋白定量下降幅度在30%～50%，SLEDAI降低1/3～2/3，無效：癥狀無改善甚至惡化，24 h尿蛋白定量下降幅度＜30%，SLEDAI下降＜1/3，有效率=（完全緩解+顯效+有效）/總例數(shù)×100%；（2）比較治療前、治療3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)24 h尿蛋白定量變化，收集24 h尿液，混勻后取5 mL保存于2～8℃保存24 h，檢測前離心取上清液，后采用鄰笨三酚紅鉬法測定24 h尿蛋白定量水平；（3）比較兩組治療前、治療結(jié)束時(shí)尿素氮（BUN）、肌酐（Scr），以活動(dòng)性指數(shù)（AI）、慢性化指數(shù)（CI）評估腎功能活動(dòng)化與慢性化程度，AI及CI均采用Austin半定量法進(jìn)行判定，AI滿分0～24分，CI滿分0～12分，得分越高表示活動(dòng)化或慢性化程度越嚴(yán)重；（4）取病兒治療前、治療結(jié)束時(shí)空腹靜脈血3 mL測定C反應(yīng)蛋白（CRP）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平，正常參考范圍分別為：CRP 0～10.0 mg/L，補(bǔ)體C3 0.78～2.10 g/L，補(bǔ)體C4 0.10～0.40 g/L；（5）記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，采取χ檢驗(yàn)，等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，計(jì)量資料以x±s表示，行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析及LSD-t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療有效率比較 觀察組治療有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后24 h尿蛋白水平變化比較 兩組治療3個(gè)月、6個(gè)月24 h尿蛋白水平均下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兒童狼瘡性腎炎48例治療有效率比較/例（%）

表2 兒童狼瘡性腎炎48例治療前后24 h尿蛋白水平變化比較/（g/L，x±s）

2.3 兩組治療前后腎功能變化比較 治療前兩組BUN、Scr、AI、CI水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組BUN、Scr、AI、CI水平均下降，且觀察組治療后BUN、Scr、AI、CI低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 治療后兩組CRP水平低于治療前，而補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平高于治療前（P＜0.05）；觀察組治療后CRP水平低于對照組，而補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率13.95%（6/43，感染2例，惡心嘔吐2例，脫發(fā)、口腔炎各1例）與對照組10.00%（4/40，惡心嘔吐、口腔炎各2例）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ=0.306，P＞0.05）。

3 討論

LN為臨床常見的繼發(fā)性腎小球疾病之一，腎活檢幾乎所有SLE病人出現(xiàn)腎臟受累及LN并發(fā)癥。西醫(yī)主要采用激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案對LN進(jìn)行治療，但長期使用帶來的股骨頭壞死、肝腎損害、嚴(yán)重感染等副作用也不容忽視，且單純采用西藥有價(jià)格昂貴、療效不一、停藥后復(fù)發(fā)率高等問題。中醫(yī)治療LN歷史悠久，王超等認(rèn)為LN的病機(jī)以腎陰虧虛為本，熱毒血瘀為表，后期可出現(xiàn)氣陰兩虛、脾腎陽虛，腎陰虛、熱毒血瘀是其病機(jī)關(guān)鍵，主張急性期以熱毒血瘀為主，急則治標(biāo)，以清熱解毒、活血利水為法，可減輕大劑量激素治療引起的副反應(yīng)，緩解期以本虛為主，緩則以扶正固本，以養(yǎng)陰清熱、益氣養(yǎng)陰、益氣溫陽為法，活血化瘀利水貫穿始終，能減少激素撤減引起的病情反跳與復(fù)發(fā)。扶正化瘀方（制劑為扶正化瘀膠囊/片）是立足于中醫(yī)“血瘀阻絡(luò)、正氣虧虛”的基本病機(jī)，由丹參、桃仁、松花粉、蟲草菌絲、絞股藍(lán)、五味子6味中藥組成，能活血祛瘀、益精養(yǎng)肝，有研究顯示扶正化瘀方對腎纖維化有較好防治作用，但目前扶正化瘀法對兒童LN的療效研究罕見報(bào)道。

本研究顯示，觀察組采用扶正化瘀方治療6個(gè)月后，治療有效率達(dá)90.70%，明顯高于對照組的72.50%，表明扶正化瘀法對兒童LN療效較好。筆者認(rèn)為LN主要為正氣不足，熱毒邪氣乘虛而入，損耗腎陰，瘀阻血脈所致，而本研究觀察組采用的扶正化瘀方中，丹參為君藥，可活血化瘀；蟲草菌絲則補(bǔ)虛損、益精氣，為臣藥；桃仁助丹參活血化瘀止痛，為臣藥；松花粉及絞股藍(lán)共為佐藥，可益氣潤燥、清熱解毒；五味子味酸為引經(jīng)使藥，全方共奏扶助正氣、補(bǔ)腎益精、活血化瘀生新之效，因此LN得治，這也是本研究觀察組治療3個(gè)月、6個(gè)月24 h尿蛋白水平低于對照組的原因。

表3 兒童狼瘡性腎炎48例治療前后腎功能變化比較/x±s

表4 兒童狼瘡性腎炎48例治療前后免疫功能指標(biāo)比較/x±s

BUN及Scr是評估LN病人腎功能的主要指標(biāo)，而AI為反映腎組織病變活動(dòng)性的指標(biāo)，AI越高則腎組織活性破壞越嚴(yán)重，越是積極治療的指征，CI則表示腎組織慢性損害，CI值越高提示預(yù)后越差。本研究顯示，觀察組治療后BUN、Scr、AI、CI低于對照組，表明扶正化瘀法對LN病兒腎功能有保護(hù)作用，能較好控制疾病活動(dòng)度，減輕腎損傷。李學(xué)冬的研究也顯示扶正化瘀膠囊對慢性乙肝病人腎功能有較好改善作用；戚莉等的研究顯示，扶正化瘀方可有效抑制輸尿管梗阻大鼠腎間質(zhì)纖維化，改善其腎功能，且有一定劑量依賴性；Yuan等的研究表明，扶正化瘀方可保護(hù)腎臟免受氯化汞中毒引起的氧化損傷，通過抑制間質(zhì)纖維化腎臟中的核因子κB抑制蛋白（IκB）磷酸化來對抗氧化應(yīng)激刺激的核因子κB（NF-κB）活性，這對扶正化瘀方對抗腎間質(zhì)的作用機(jī)制起到重要作用，能明顯減輕腎間質(zhì)纖維增生。以上研究均表明扶正化瘀法對腎功能的改善及抗腎纖維化作用，支持了本研究結(jié)論。

LN發(fā)病與多種細(xì)胞因子及免疫因子密切相關(guān)，多種自身抗體、補(bǔ)體、免疫復(fù)合激活物在LN的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵作用；其中CRP為機(jī)體遭受感染與組織損傷時(shí)產(chǎn)生的急性時(shí)相蛋白，在LN兒童中呈表達(dá)增高趨勢；此外自身免疫性疾病長期發(fā)展后補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，引起免疫損傷，促進(jìn)疾病進(jìn)展，此為LN重要發(fā)展機(jī)制，補(bǔ)體參與機(jī)體免疫反應(yīng)，當(dāng)LN病兒體內(nèi)形成免疫復(fù)合物并發(fā)生沉積時(shí)，補(bǔ)體C3與補(bǔ)體C4等大量損傷而導(dǎo)致血清中補(bǔ)體C3與補(bǔ)體C4含量降低。本研究顯示，觀察組治療后CRP水平低于對照組，而補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4水平較對照組高，與師軍華等的研究結(jié)果相似，表明扶正化瘀法可有效改善LN兒童免疫功能，提高其補(bǔ)體水平，減輕炎癥反應(yīng)，從而促進(jìn)疾病恢復(fù)。中藥復(fù)方有多組分、多途徑、多靶點(diǎn)等特點(diǎn)，現(xiàn)代藥理學(xué)研究也表明桃仁可增加肝臟血流量，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解；丹參能下調(diào)四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）表達(dá)而抑制肝星狀細(xì)胞（HSC）活化，明顯改善肝纖維化程度；中藥蟲草菌絲可抑制二甲基亞硝胺誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠HSC活化，增加肝部血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，改善肝組織缺血缺氧狀態(tài)；絞股藍(lán)中絞股藍(lán)皂苷可降低晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）誘導(dǎo)下的人腎小球系膜細(xì)胞（HMCs）中晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（RAGE），阻斷AGEs-RAGE信號通路，并下調(diào)下游因子TGF-β1的表達(dá)，繼而延緩糖尿病腎病纖維化進(jìn)程。

本研究也顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率13.95%、10.00%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明扶正化瘀方治療LN安全性較好，不會(huì)明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，扶正化瘀法治療兒童LN療效較好，能有效改善病人腎功能，提高其免疫功能，且安全性好，有臨床推廣價(jià)值。