劉小立

【摘要】 目的：探討奈達鉑聯(lián)合吉西他濱對卵巢癌患者白細胞下降與Th1、Th2類細胞因子水平的影響。方法：選取2016年10月-2019年10月本院收治的卵巢癌患者124例，應(yīng)用隨機數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各62例。兩組均進行基礎(chǔ)治療，對照組應(yīng)用奈達鉑治療，研究組應(yīng)用奈達鉑聯(lián)合吉西他濱治療。比較兩組患者的治療效果、不良反應(yīng)發(fā)生情況以及治療前后Th1、Th2類細胞因子水平。結(jié)果：治療后研究組治療效果顯著優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。治療前，兩組IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6以及IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-4、IL-6以及IL-10水平均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：卵巢癌患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療，效果顯著，不僅能降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，還可以改善Th1、Th2類細胞因子水平，延緩卵巢癌疾病的進展，值得臨床上大力推廣。

【關(guān)鍵詞】 奈達鉑 吉西他濱 卵巢癌 白細胞 細胞因子

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Nedaplatin combined with Gemcitabine on leukocyte decline and the level of Th1 and Th2 cytokines in patients with ovarian cancer. Method： A total of 124 cases of ovarian cancer patients admitted to our hospital from October 2016 to October 2019 were selected， they were divided into study group and control group by random number table method， 62 cases in each group. Both groups received basic treatment， the control group was treated with Nedaplatin， the research group was treated with Nedaplatin combined with Gemcitabine. The therapeutic effect， the incidence of adverse reactions and the levels of Th1 and Th2 cytokines before and after treatment were compared between two groups. Result： After treatment， the therapeutic effect was significantly better than that in the control group， and the incidence of adverse reactions in the study group was lower than that in the control group （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in the levels of IL-2， IFN-γ， TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of IL-2， IFN-γ， TNF-α， IL-4， IL-6 and IL-10 in the study group were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Gemcitabine combined with Nedaplatin has a significant effect on ovarian cancer patients， which can not only reduce the occurrence of adverse reactions， but also improve the levels of Th1 and Th2 cytokines and delay the progression of ovarian cancer， which is worthy of great clinical promotion.

[Key words] Nedaplatin Gemcitabine Ovarian cancer Leukocyte Cytokines

First-authors address： Grand Hospital， Jiamusi University， Jiamusi 154000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.019

卵巢癌是女性人群中較為常見的一種疾病，而且在晚期卵巢癌死亡率極高，占全部婦科腫瘤疾病死亡率的47%左右，臨床卵巢癌發(fā)病年齡一般在50歲且大多數(shù)患者為老年人，由于該病早期癥狀不明顯，只是單純出現(xiàn)腹部肥胖、腹脹等癥狀，而大部分的患者在確診時已經(jīng)處于晚期[1]。臨床研究表明，當(dāng)體內(nèi)存在腫瘤時，其細胞因子系統(tǒng)就會發(fā)生異常，Th1、Th2類細胞因子水平就會出現(xiàn)失調(diào)情況，而Th1與Th2分泌的相關(guān)細胞因子會對細胞毒T淋巴細胞（CTL）起到一定作用[2]。因此本文采用奈達鉑聯(lián)合吉西他濱治療卵巢癌患者，效果較為理想?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年10月-2019年10月本院收治的卵巢癌患者124例。（1）納入標準：①2個月內(nèi)未接受過化療、激素等方法治療;②無其他腫瘤疾病史;③無其他婦科疾病;④均經(jīng)過影像學(xué)技術(shù)檢測、腹水穿刺等確診為卵巢癌。（2）排除標準：①存在認知功能障礙;②存在化療禁忌證;③處在妊娠期或哺乳期。應(yīng)用隨機數(shù)字表法將其分為研究組和對照組，各62例?；颊呔橥夂炇鸨狙芯?，且經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 基礎(chǔ)治療 對患者均進行平衡水電解質(zhì)、止吐以及保肝等一系列基礎(chǔ)治療，在治療后均給予患者常規(guī)護理干預(yù)，講解疾病相關(guān)知識并進行心理疏導(dǎo)。

1.2.2 對照組 在上述治療的基礎(chǔ)上采用奈達鉑（生產(chǎn)廠家：江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20064295，規(guī)格：50 mg）進行治療，具體劑量為將80 mg/m2的奈達鉑與500 mL濃度為0.9%氯化鈉注射液進行混合使用，靜脈滴注，2次/d，21 d為一周期，連續(xù)治療4個周期。

1.2.3 研究組 在對照組基礎(chǔ)上采用吉西他濱（生產(chǎn)廠家：北京協(xié)和藥廠，批準文號：國藥準字H20103523，規(guī)格：0.2 g）進行治療，具體劑量為在患者化療的第1、8、21天將800～1 000 mg/m2的吉西他濱與500 mL濃度為0.9%氯化鈉溶液進行混合使用，靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療4個周期。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 比較兩組治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況 療效判定標準，完全緩解（CR）：經(jīng)治療后腫瘤病灶完全消失;部分緩解（PR）：經(jīng)治療后腫瘤病灶縮小超過50%，且未發(fā)生新病灶;進展（PD）：治療后腫塊增大超過25%并且發(fā)現(xiàn)新病灶;無變化（NC）：經(jīng)治療后未出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)，并且腫瘤縮小了25%～50%[3-4]?？傆行?CR+PR。記錄患者治療后出現(xiàn)的血小板下降、白細胞下降以及惡心嘔吐不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)，并計算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.3.2 比較兩組治療前后Th1類細胞因子水平 采集患者清晨空腹靜脈血5 mL，然后以3 000 r/min進行離心，將上層血清置于2 mL EP管中，并放置在-80 ℃環(huán)境中以此進行備檢。其中白細胞介素2（IL-2）、γ干擾素（IFN-γ）以及腫瘤壞死因子α（TNF-α）測定均采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）實驗及配套試劑盒（上海酶聯(lián)生物科技有限公司）[5]。

1.3.3 比較兩組治療前后Th2類細胞因子水平 其中白細胞介素4（IL-4）、白細胞介素6（IL-6）以及白細胞介素10（IL-10）測定均采用ELISA實驗及配套試劑盒[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 研究組62例，年齡34～58歲，平均（46.3±4.8）歲;病程4～12個月，平均（7.4±2.6）個月;其中32例為漿液性腺癌，30例為黏液性腺癌;依據(jù)FIGO分級：21例為Ⅰ期，22例為Ⅱ期，19例為Ⅲ期。對照組62例，年齡33～59歲，平均（46.4±4.7）歲;病程5～14個月，平均（7.5±2.5）個月;其中31例為漿液性腺癌，31例為黏液性腺癌;依據(jù)FIGO分級：22例為Ⅰ期，19例為Ⅱ期，21例為Ⅲ期。兩組患者的年齡、病程等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療效果與不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療后研究組治療效果顯著優(yōu)于對照組（字2=4.956，P<0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（字2=4.138，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后Th1類細胞因子水平比較 治療前，兩組IL-2、IFN-γ以及TNF-α水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-2、IFN-γ以及TNF-α水平均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后Th2類細胞因子水平比較 治療前，兩組IL-4、IL-6以及IL-10水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，研究組IL-4、IL-6以及IL-10水平均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

3 討論

卵巢癌是一種發(fā)生在生殖器官卵巢的惡性腫瘤疾病，其發(fā)病率僅低于子宮頸癌和子宮體癌，該病也是造成女性癌癥患者死亡的五大因素之一[7]。在卵巢癌所有疾病類型中上皮性卵巢癌占90%左右，上皮性卵巢癌多見于絕經(jīng)女性[8]。現(xiàn)階段卵巢癌的發(fā)病機制仍不明確，有學(xué)者認為卵巢癌發(fā)病機制可能與家族遺傳和內(nèi)分泌因素有關(guān)[9]。卵巢癌在早期進行診斷比較困難，由于大部分患者在確診時已經(jīng)處于晚期，還存在腹腔轉(zhuǎn)移等情況，因此大部分患者就失去了早期治療的機會。臨床治療腫瘤疾病多采用減滅手術(shù)或化療進行治療，隨著近年來有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用減滅手術(shù)其5年生存率不斷下降，因此對于晚期腫瘤患者主要以化療治療為主[10]。大多數(shù)患者對化療比較敏感，而且由于自身的腫瘤異質(zhì)性等因素，治療的效果也存在差異。Th細胞能夠分泌不同功能細胞因子，臨床根據(jù)其功能的不同將其分成Th1、Th2等類細胞因子[11]。其中Th1可以分泌出IL-2、IFN-γ以及TNF-α等細胞因子，而這些因子則可提高細胞免疫功能[12]。Th2可以分泌出IL-4、IL-6以及IL-10等細胞因子，而上述因子則可提高體液免疫功能。患者體內(nèi)抗腫瘤免疫的主要方式為細胞免疫，而IL-2可以刺激自然殺傷細胞（NK）或者是CTL的殺瘤活性;IFN-γ存在抗腫瘤和免疫調(diào)節(jié)的效果;TNF-α能夠讓腫瘤細胞出現(xiàn)凋亡，使腫瘤細胞出現(xiàn)萎縮死亡。當(dāng)人體內(nèi)未出現(xiàn)異常情況時，Th細胞就會處在一個平衡狀態(tài)，隨著卵巢癌的發(fā)展就會使平衡狀態(tài)遭到一定破壞[13]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，抗腫瘤藥物也在不斷創(chuàng)新，其中奈達鉑和吉西他濱藥物逐漸被應(yīng)用于治療卵巢癌患者當(dāng)中，從而受到了人們的廣泛關(guān)注。

吉西他濱作為一種細胞周期特異性的藥物，可以防止卵巢腫瘤細胞從分裂間期1（G1）向DNA合成期（S期）發(fā)展，在一定程度上可以在核苷激酶的轉(zhuǎn)化下成為活性代謝物，代謝物可以和DNA鏈進行競爭性的結(jié)合，抑制DNA鏈的快速延長，從而使細胞出現(xiàn)凋亡。同時吉西他濱可以抑制DNA合成細胞毒的效果，不僅具有自我強化的作用，還可以增加活性代謝物的濃度。有研究顯示，鉑類藥物對卵巢癌、食管癌以及小細胞肺癌等癌癥具有較為理想的治療效果，而且毒性也比較低[14]。奈達鉑是一種新型的鉑類抗腫瘤藥，能夠直接破壞腫瘤細胞的DNA產(chǎn)物，提高抗腫瘤活性。該藥物的水溶性是順鉑的十倍，不僅具有消化道毒性、腎毒性輕、抗瘤譜較廣以及不良反應(yīng)少等特點，而且卵巢癌患者對于奈達鉑藥物的耐受性也比較好。臨床有研究顯示，鉑類抗腫瘤藥物與吉西他濱聯(lián)合應(yīng)用能夠起到一定的協(xié)同作用，而且還可以改善患者治療效果，具有安全性[15]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組治療效果顯著優(yōu)于對照組（P<0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組（P<0.05）。表示奈達鉑聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱治療卵巢癌患者療效確切，不良反應(yīng)少，可改善白細胞降低情況。

在腫瘤的疾病發(fā)展中免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)發(fā)揮著十分重要的作用。IL-2作為一種T細胞的生長因子，是由CD4+T細胞產(chǎn)生的，可以誘導(dǎo)相關(guān)免疫細胞的表達來發(fā)揮出調(diào)節(jié)作用[16]。IFN-γ通過分泌出的免疫因子，從而控制腫瘤血管的形成，在一定程度上減少腫瘤細胞出現(xiàn)增殖的情況[17]。TNF-α水平的提高可以提高患者炎癥反應(yīng)的發(fā)生率，當(dāng)患者出現(xiàn)損傷時，TNF-α水平就會出現(xiàn)明顯上升，從而控制患者體內(nèi)的免疫系統(tǒng)功能，使得患者的病情加重。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-2、IFN-γ以及TNF-α等Th1類細胞因子水平均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。表示應(yīng)用奈達鉑和吉西他濱兩種藥物治療卵巢癌患者可以顯著改善Th1類細胞因子水平。

當(dāng)Th2細胞出現(xiàn)漂移后，浸潤淋巴細胞就會形成大量的IL-4，IL-4是造成IL-10分泌的啟動因子，在一定程度上可以促進卵巢癌患者體內(nèi)的腫瘤細胞形成IL-10。臨床研究表明，IL-4和IL-10不僅可以控制Th1類細胞進行應(yīng)答，還可以介導(dǎo)Th2類細胞因子的發(fā)育，能夠避免細胞的免疫應(yīng)答受到抑制，從而形成一個惡性循環(huán)[18]。IL-6是Th2類細胞因子的重要成分，是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細胞因子，具有多種生物學(xué)活性，可以在抗腫瘤免疫功能中起到關(guān)鍵作用[19]。卵巢癌等惡性腫瘤疾病與IL-6存在密切聯(lián)系，如果IL-6水平出現(xiàn)失調(diào)，就會影響患者體內(nèi)的內(nèi)環(huán)境，致使免疫功能出現(xiàn)異常，從而加重卵巢癌患者的病情。其中IL-10由Th2細胞因子產(chǎn)生的，可以控制細胞因子的產(chǎn)生[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后研究組IL-4、IL-6以及IL-10等Th2類細胞因子水平均顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。表示奈達鉑聯(lián)合吉西他濱應(yīng)用治療可以改善患者的Th2類細胞因子水平。

綜上所述，對卵巢癌患者應(yīng)用吉西他濱聯(lián)合奈達鉑治療效果顯著，可降低不良反應(yīng)的發(fā)生，還可以改善Th1、Th2類細胞因子水平，延緩卵巢癌疾病的進展，值得臨床上大力推廣。

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（收稿日期：2020-05-29） （本文編輯：姬思雨）