秦思源，王奇政，張恩龍，劉珂，陳永曄，郎寧*

作者單位：1.北京大學第三醫(yī)院放射科，北京100191；2.北京大學國際醫(yī)院放射科，北京102206

骨是腫瘤除肝和肺之外最常見的轉(zhuǎn)移部位，脊柱轉(zhuǎn)移瘤約占全部骨轉(zhuǎn)移瘤的50%[1]。隨著癌癥發(fā)病率的增加和生存期的延長，脊柱轉(zhuǎn)移的發(fā)生率也在不斷增加，而脊柱轉(zhuǎn)移提示癌癥已進入晚期，因此如何防止并發(fā)癥、改善患者的晚期生存質(zhì)量，是臨床醫(yī)師面臨的一大難題。病理性骨折是脊柱轉(zhuǎn)移瘤的嚴重并發(fā)癥之一，其中最常見的類型是椎體壓縮骨折(vertebral compression fracture，VCF)，其特征是椎體前柱骨折而后柱完整，該類型通常相對穩(wěn)定，并發(fā)癥少；少數(shù)為爆裂骨折，此類型特征是椎體前、中柱骨折并伴隨骨折碎片和硬膜外組織侵入椎管，導(dǎo)致硬膜囊受壓和脊髓損傷，嚴重者會導(dǎo)致癱瘓。因而，提前獲悉脊柱轉(zhuǎn)移患者病理性骨折的危險因素，進行影像學預(yù)測，對高危人群進行合理的預(yù)防性治療，可能會有效降低病理性骨折的發(fā)生率。筆者對脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的危險因素以及影像學預(yù)測方法進行了綜述。

1 脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的危險因素

1.1 脊柱因素

脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折最重要的危險因素是脊柱不穩(wěn)。脊柱不穩(wěn)目前沒有標準的定義，Pope等[2]將脊柱不穩(wěn)定義為：脊柱對施加載荷的異常響應(yīng)，即不穩(wěn)的脊柱容易在正常的載荷下發(fā)生反常的活動和位移。既往研究發(fā)現(xiàn)，影響脊柱穩(wěn)定性的因素包括腫瘤大小和位置、載荷及骨礦物質(zhì)密度(bone mineral density，BMD)等。

腫瘤大小是影響脊柱穩(wěn)定性最重要的因素之一。Whyne等[3]建立了瘤占比(tumor occupancy，TO)(腫瘤占椎體體積的比例)分別為15%、30%和45%的L1 椎體有限元模型，用椎體膨隆程度(椎體中軸面上前后方向凸出的距離)來描述病理性骨折發(fā)生的風險，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在施加相同載荷的情況下，隨著腫瘤體積增加，椎體膨隆程度呈指數(shù)增加。Hibberd等[4]對72例進行穩(wěn)定或減壓手術(shù)的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者的研究中，TO 為25%以下、25%～50%、50%以上的椎體病理性骨折的發(fā)生率分別為52%、87%、91%。

腫瘤累及椎骨的范圍也是一個關(guān)鍵因素，具體包括腫瘤在椎體中的位置、是否合并皮質(zhì)、附件及關(guān)節(jié)的破壞等。Krishnaney 等[5]認為，由于人體的重力作用，軸向平面的溶骨性病變對椎體穩(wěn)定性的破壞高于矢狀面的病變；椎體腹側(cè)的病變比背側(cè)更易導(dǎo)致椎體不穩(wěn)定，因為椎體后方的韌帶、小關(guān)節(jié)等結(jié)構(gòu)分擔了椎體的部分載荷，從而減小了椎體膨隆程度。Tschirhart 等[6]通過有限元分析發(fā)現(xiàn)，與完整椎體相比，合并皮質(zhì)破壞的椎體爆裂骨折的發(fā)生率降低了30%，因為當存在皮質(zhì)破壞時，椎體后壁承受相同張力時的形變也會降低。Taneichi[7]等評估了100 例合并轉(zhuǎn)移瘤的胸腰椎中溶骨性破壞的范圍發(fā)現(xiàn)，合并肋椎關(guān)節(jié)破壞是胸椎病理性骨折的危險因素，而合并椎弓根破壞是腰椎病理性骨折的危險因素。

載荷指的是使椎體產(chǎn)生內(nèi)力或變形的外力或其他因素。Tschirhart 等[8]用有限元模型評估了多種載荷對胸椎骨折風險的影響，結(jié)果顯示軸向壓縮載荷使胸椎爆裂增加的骨折風險高于旋轉(zhuǎn)載荷，該結(jié)果對指導(dǎo)患者的日常活動有意義。

BMD 是影響病理性骨折的又一重要因素。在正常骨組織中，成骨細胞與破骨細胞的相互調(diào)節(jié)使在骨重塑過程中的骨吸收和骨破壞達到相對平衡，而脊柱轉(zhuǎn)移等病理變化可能會導(dǎo)致成骨細胞和破骨細胞異?；顒樱淖児趋乐械V物質(zhì)的分布情況，進而影響B(tài)MD，增加病理性骨折的風險[9]，它與骨質(zhì)疏松癥引起的BMD均勻下降不同。因此，脊柱轉(zhuǎn)移瘤BMD下降的原因包含兩個方面，一是轉(zhuǎn)移瘤引起的溶骨性破壞，二是骨質(zhì)疏松的影響。Dimar等[10]的尸體研究表明，預(yù)測胸椎病理性骨折的最佳參數(shù)是剩余的完整椎骨橫截面積與BMD 的乘積。隨著BMD的下降，當剩余椎體橫截面積低于51%～96%時，椎體容易發(fā)生病理性骨折。此外，也要關(guān)注骨質(zhì)疏松癥本身對脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的影響，因為腫瘤患者的化療或者激素治療可能誘發(fā)骨質(zhì)疏松癥。Salvatore 等[11]建立了骨質(zhì)疏松的腰椎轉(zhuǎn)移瘤模型，結(jié)果顯示，載荷和腫瘤大小一定時，與正常椎體相比，骨質(zhì)疏松模型椎體膨隆程度和椎體高度下降程度更大。由于腫瘤的化療或激素治療可能會引起骨質(zhì)疏松癥，所以在治療轉(zhuǎn)移瘤本身的同時也需要關(guān)注患者BMD 的動態(tài)變化，采取相應(yīng)的預(yù)防性治療措施。

2010 年脊柱腫瘤研究協(xié)會(spine oncology study group，SOSG)提出了脊柱不穩(wěn)定評分(spinal instability neoplastic score，SINS)[12]來評估脊柱的穩(wěn)定性，包括以下六個方面：受累椎體的位置、有無機械性疼痛、骨破壞的類型、脊柱影像學力線、椎體塌陷的百分比以及椎體后外側(cè)結(jié)構(gòu)受累情況。根據(jù)SINS 總分將脊柱穩(wěn)定性分為3 類：0～6 分為穩(wěn)定，7～12 分為潛在不穩(wěn)定，13～18 分為不穩(wěn)定。Lee 等[13]對SINS 預(yù)測VCF 的準確性做了系統(tǒng)綜述，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有八項研究報道了SINS 總分及其每個項目預(yù)測VCF 的準確性，沒有研究認為椎體位置能有效預(yù)測VCF，其余項目及SINS 總分也均有研究認為預(yù)測VCF 無效。盡管SINS 目前在臨床應(yīng)用廣泛，但其中的一些項目(如位置)預(yù)測VCF的能力不足，因此未來需要考慮增刪SINS的某些項目，使其更加適用于臨床實際使用。

1.2 脊柱外因素

脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的脊柱外因素主要包括年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)以及轉(zhuǎn)移瘤的組織學來源等。既往研究表明，高齡(＞55 歲或65 歲)可能是脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的危險因素，可能與脊柱的退行性變、BMD的降低導(dǎo)致的椎體承重能力減弱相關(guān)[14-15]。絕經(jīng)后女性是脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的另一個危險因素，可能是雌激素降低導(dǎo)致的鈣質(zhì)流失引發(fā)BMD 降低[16]。Glogowska-Szelag[17]的研究表明，絕經(jīng)后女性的BMD 與BMI 呈正相關(guān)。而Chen 等[18]認為，肥胖是病理性骨折的保護因素，可能與肥胖者較高的BMD和周圍軟組織的保護作用相關(guān)。但Kaze 等[19]關(guān)于BMI 與椎體骨折關(guān)系的薈萃分析結(jié)果顯示，女性BMI 的增加會導(dǎo)致椎體骨折的風險增加，其機制至今仍未清楚，可能是脂肪組織與激素水平變化和椎體的生物力學作用相關(guān)。

轉(zhuǎn)移瘤的組織學來源也是可能的危險因素之一，可能與原發(fā)腫瘤的惡性程度、生物學行為、骨破壞的類型相關(guān)。脊柱轉(zhuǎn)移最常見的來源包括乳腺癌、肺癌、腎細胞癌、前列腺癌等[20]。不同研究分別認為原發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤、結(jié)直腸腫瘤、肺和肝來源腫瘤是病理性骨折的危險因素，前列腺來源腫瘤是病理性骨折的保護因素[21-23]。研究結(jié)果不一致的原因可能是轉(zhuǎn)移瘤的組織來源種類廣泛、每種組織來源的患者數(shù)量較少，后續(xù)可進行多中心研究來提高研究結(jié)果的準確性。

1.3 治療因素

脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療方法主要有手術(shù)及放療，其中，放療與病理性骨折關(guān)系最為密切。放療雖可緩解癥狀，但同時也可能破壞椎體正常組織結(jié)構(gòu)。傳統(tǒng)的放療方法是姑息性常規(guī)外束放射治療(external beam radiotherapy，EBRT)，該療法使用對正常細胞毒性最低的劑量，實現(xiàn)短期疼痛的緩解和腫瘤的局部控制[24]。近年來，立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy，SBRT)成為了脊柱寡轉(zhuǎn)移(轉(zhuǎn)移部位≤5)的一種新的放療方式，其精度更高，腫瘤周圍正常組織(如脊髓)受輻射劑量更少，且其生物有效劑量約為EBRT 的2～8 倍[25]。VCF 是SBRT 最常見及最嚴重的并發(fā)癥，超過10%的患者在SBRT 后會 發(fā) 生VCF[26]。Vargas 等[27]回 顧了各45 例 經(jīng)EBRT 和SBRT 治療的脊柱轉(zhuǎn)移瘤患者，發(fā)現(xiàn)SBRT 組的VCF 發(fā)生率(22.22%)顯著高于EBRT組(6.67%)。SBRT造成VCF的原因可能是放射線在殺傷腫瘤細胞的同時誘發(fā)椎體壞死，而壞死骨組織導(dǎo)致椎體軸向承載力降低[28]。

影響SBRT后VCF的因素主要包括分割模式和單次放射劑量(dose per fraction)。研究表明，相比于單次大劑量放療，多次分割治療的一年疼痛緩解率更低[29]，但VCF 發(fā)生率也更低[30]。因此，可建議預(yù)期生存時間較長的患者可以采取多次分割放療，而預(yù)期生存時長較短的患者可采取單次大劑量放療以更有效地緩解疼痛。Sahgal等[31]的多中心研究將脊柱轉(zhuǎn)移瘤行SBRT 治療的患者根據(jù)單次放射劑量分為三組：≤20 Gy、20～23 Gy、≥24 Gy，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，三組患者在一年內(nèi)VCF 的發(fā)生率分別為10%、19%、39%，表明單次大劑量放療可能是誘發(fā)VCF的危險因素。

預(yù)防性椎體成形術(shù)(preventive vertebroplasty，PV)是一種向高危椎體內(nèi)預(yù)防性注入骨水泥或者人工骨以強化椎骨的手術(shù)，一些研究[32-34]對大量患者進行危險因素分析發(fā)現(xiàn)，先前存在VCF、椎體高度降低＞50%、顯著溶骨性破壞、脊柱畸形、即將進行單次放射劑量≥20 Gy 的SBRT 的患者可以考慮預(yù)防性穩(wěn)定手術(shù)，但術(shù)后仍存在發(fā)生病理性骨折的風險。骨水泥注入質(zhì)量是與PV 術(shù)后骨折的重要影響因素。Delpla 等[35]回顧了100 例脊柱轉(zhuǎn)移瘤接受PV 治療的患者，結(jié)果顯示PV 治療組骨折發(fā)生率(6.5%)遠低于未治療組(20.8%)，說明PV 可降低病理性骨折的發(fā)生率，研究還發(fā)現(xiàn)，PV后仍發(fā)生病理性骨折的危險因素包括轉(zhuǎn)移瘤椎體水泥填充＜50%以及水泥未與椎體上下終板接觸，這都是骨水泥注射質(zhì)量不好的體現(xiàn)。因而后續(xù)還需開發(fā)評估并改善骨水泥向椎體內(nèi)擴散的數(shù)量及質(zhì)量的技術(shù)，從而提高PV預(yù)防病理性骨折的能力。

2 影像學預(yù)測

2.1 X線

X 線是臨床應(yīng)用最廣泛、操作最簡單、成本最低廉的一種成像方法。X 線可以顯示脊柱的整體結(jié)構(gòu)以及是否存在脊柱力線的異常(如后凸、側(cè)彎、椎體移位等)，但僅對直徑大于1 cm的病灶敏感性較高，并且脊柱解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，在X線片上相互重疊，因而對一些解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜部位的腫瘤顯示不佳，尤其是累及附件、下頸椎和上胸椎的腫瘤，因此X 線難以用于腫瘤的定量測量。X線還在測量BMD方面具有一定的應(yīng)用價值。雙能X 線吸收法(dual energy X-ray absorptiometry，DXA)是目前測定BMD 的金標準[36]，DXA 與骨折風險評估工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX)[37]等相結(jié)合可以更加準確地預(yù)測骨折。然而DXA 成本較高，多用于骨質(zhì)疏松癥患者的BMD 篩查，不是脊柱轉(zhuǎn)移瘤的常規(guī)檢查，因此少有研究者使用高成本的DXA來研究BMD與病理性骨折的相關(guān)性。DXA在監(jiān)測脊柱轉(zhuǎn)移瘤治療后BMD 的動態(tài)變化有一定的價值。我們需要開發(fā)其他成本低且方便的影像學預(yù)測工具。

2.2 計算機斷層掃描(computed tomography，CT)

CT是評估脊柱骨性結(jié)構(gòu)的最佳成像技術(shù)，分辨率高，可提供大量局部解剖的情況。CT可以較為準確地識別骨破壞的類型(成骨、溶骨、混合性)和腫瘤的邊界，可以明確腫瘤在髓腔和周圍軟組織的浸潤范圍，還可以進行多種定量測量如腫瘤體積、椎體塌陷的高度等，還能進行圖像三維重建、多平面成像，有助于評估皮質(zhì)骨的破壞情況。

定量CT (quantitative computed tomography，QCT)是一種測量平均體積BMD (g/cm3)的方式。QCT 可以將骨皮質(zhì)和骨小梁分離開來，提高了BMD 測量的準確度和敏感度。此外，QCT 還可與有限元模型結(jié)合，將有限元的彈性模量與CT 圖像的灰度值相關(guān)聯(lián)，賦予模型不同的材料特性，從而可以模擬腫瘤的大小和位置、BMD、載荷等對骨折風險的影響。既往研究中有限元模型與尸體實驗測定結(jié)果顯示出良好的一致性[38]，體現(xiàn)了其臨床應(yīng)用的價值。與傳統(tǒng)的尸體實驗相比，該方法具有可重復(fù)性高、價格低廉的優(yōu)勢。

CT 參數(shù)響應(yīng)映射(parametric response mapping，PRM)是一種基于體素成像的圖像分析技術(shù)，可以分析不同時期同一體素平均CT 值的變化情況，近似代表BMD 的動態(tài)變化。Hoff等[39]使用了PRM回顧了5例乳腺癌脊柱轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)發(fā)生病理性骨折的椎體6 個月內(nèi)CT 值增加的體素百分比(12.9%±11.6%)遠大于正常對照組(2.3%±2.5%)(AUC=0.918)，說明病變椎體局部BMD 快速升高可以預(yù)測骨折。該方法的優(yōu)點是對局部的骨密度變化較為敏感，避免了測量整體骨密度時對局部變化的掩蓋，缺點是需要進行兩次CT 圖像各體素的一一匹配，需要對患者進行長期隨訪，實際操作較為困難。

2.3 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)

2.4 機器學習

機器學習的目標是研究計算機如何模擬人類學習行為，以獲取新的知識和技能，并重新組織已有的知識結(jié)構(gòu)使之不斷改善自身，以應(yīng)用在新數(shù)據(jù)的做預(yù)測的任務(wù)。機器學習在影像學中的應(yīng)用是近年來發(fā)展的熱點，目前尚無研究用于脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的預(yù)測，但已有研究使用機器學習來預(yù)測其他部位或其他類型的骨折。

Muehlematter 等[41]利用機器學習和紋理分析對58 例脊柱機能不全骨折患者的連續(xù)兩次CT 掃描圖像進行評估，結(jié)果顯示，聯(lián)合29 個紋理參數(shù)特征的支持向量機(support vector machine，SVM)分類器識別出脊柱機能不全的患者的AUC可達到0.97。Oh等[42]納入了84例接受CT掃描并隨訪3個月以上的肺癌股骨近端骨轉(zhuǎn)移的患者，提取了16 種臨床和影像學特征，將特征標準化后，使用5 種監(jiān)督學習分類器進行訓練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)梯度提升(Gradient boosting，GB)算法預(yù)測能力最好，其AUC能達到0.80±0.14。

Wang等[43]收集了1143名骨轉(zhuǎn)移瘤患者的臨床和影像學數(shù)據(jù)，使用機器學習來預(yù)測骨骼相關(guān)不良事件(skeletal-related events，SREs)，發(fā)現(xiàn)用使用8個變量的SVM分類器來預(yù)測SREs的準確性能達到97.1%，而當使用9個變量的邏輯回歸模型預(yù)測SREs 的準確性僅為79.2%，這說明機器學習能夠用更少的變量更準確地預(yù)測SREs。

在醫(yī)療大數(shù)據(jù)時代，機器學習在處理大數(shù)據(jù)的能力已展現(xiàn)出日益增加的優(yōu)勢。在已發(fā)表的文章中，可以看到機器學習在預(yù)測骨質(zhì)疏松性骨折、股骨轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折、骨轉(zhuǎn)移瘤SRE 等多因素事件中的預(yù)測價值。機器學習在脊柱轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用較少的原因可能是脊柱轉(zhuǎn)移發(fā)病率偏低、預(yù)后差、患者失訪率高導(dǎo)致數(shù)據(jù)量不足。未來可以進行多中心研究，利用機器學習開發(fā)脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的預(yù)測模型，識別出需要提前干預(yù)的人群。

3 總結(jié)與展望

脊柱轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率的不斷上升和腫瘤患者生存期延長使病理性骨折的發(fā)病率越來越高，如何降低此類并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者的晚期生存質(zhì)量，越來越受到現(xiàn)代醫(yī)學的重視。識別高?；颊卟Ω呶；颊哌M行預(yù)防性治療是歷年來一直存在的難題。本文回顧了脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的危險因素及X線、CT、MRI、機器學習等影像學預(yù)測方式，但大多影像學預(yù)測方式均僅用于科研，未廣泛應(yīng)用于臨床。目前需要解決的是成本、對不同人群的普適性、預(yù)測的準確性等問題。既往大多數(shù)研究都僅僅是“發(fā)現(xiàn)”了危險因素，卻沒有對危險因素進行“量化”，因此對臨床醫(yī)師的價值也有限?，F(xiàn)在臨床上常用的預(yù)測工具是SINS 量表，但部分既往研究發(fā)現(xiàn)其中的一些項目準確性不高。因此未來需要發(fā)現(xiàn)并量化更有效的危險因素。在多因素事件預(yù)測中，機器學習與傳統(tǒng)統(tǒng)計學方法相比，能夠用更少的變量達到更高的準確性，因此，發(fā)現(xiàn)脊柱轉(zhuǎn)移瘤病理性骨折的危險因素及影像學預(yù)測因子，并通過機器學習手段構(gòu)建預(yù)測模型，可能會成為未來的研究方向。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。