張斌，薛彩強，林曉強，景夢園，鄧靚娜，韓濤，周俊林

作者單位：蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點實驗室，蘭州730030

膠質(zhì)母細胞瘤(glioblastoma multiform，GBM)是原發(fā)于顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，而巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤(giant cell glioblastoma，GCG)是其少見的分子分型。2016 年WHO 中樞系統(tǒng)腫瘤的新分類將GCG 歸為IDH-野生型膠質(zhì)母細胞瘤的范疇[1]。MRI 是目前診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變最敏感的檢查方法，然而，GCG 的常規(guī)MRI 征象與GBM 相似，通常難以鑒別。而且與經(jīng)典的GBM 患者相比，GCG 患者有更長的中位總生存時間，以及更高的5 年生存率[2]，因此，準確的術(shù)前診斷對患者的精確和個體化治療至關(guān)重要。本研究通過對比分析GCG及GBM的MRI征象、DWI表現(xiàn)及ADCmin值，探討ADCmin值對二者的鑒別診斷價值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年6 月 至2019 年12 月我 院30 例 膠 質(zhì)母細胞瘤患者，其中，GCG 11 例，男8 例，女3 例，年齡32～73 歲，平 均(52.6±11.2)歲；經(jīng) 典 的GBM 19 例，男12 例，女7 例，年齡27～77 歲，平均(50.6±14.4)歲。納入標準：(1)所有患者均為初診，MRI 檢查前均未接受放化療及活檢手術(shù)；(2)通過手術(shù)病理證實為GCG或GBM患者；(3)術(shù)前MRI檢查資料完整，包括軸位T1WI、T2WI、DWI及T1WI增強掃描等；(4)MRI圖像清晰，無明顯偽影。兩種腫瘤主要臨床癥狀均表現(xiàn)為頭痛頭暈、惡心嘔吐、肢體功能障礙及視物模糊等。本研究經(jīng)過本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(批準文號：2020A-070)，免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法

頭顱MR 平掃及增強掃描采用德國西門子Verio 3.0 T 超導(dǎo)MR 掃描儀，患者取仰臥位。掃描參數(shù)：T1WI (GRE 序列) TR 550 ms，TE 11 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，視野(FOV) 260 mm×260 mm，矩陣256×256；T2WI (TSE序列) TR 2 200 ms，TE 96 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×256。DWI (SE 序列)參數(shù)為：TR 4 000 ms，TE 100 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×256，b值分別為0和1 000 s/mm2。增強掃描在軸位、矢狀位及冠狀位上行T1WI掃描，對比劑采用0.1 mmol/kg 的拜耳先靈Gd-DT-PA 經(jīng)肘靜脈團注，掃描參數(shù)同平掃。

1.3 圖像分析

所有病例均由2 名經(jīng)驗豐富的神經(jīng)放射學(xué)醫(yī)生以盲法獨立觀察圖像，記錄腫瘤的生長部位、是否囊變、瘤周水腫、增強程度。然后根據(jù)原始圖像計算表觀擴散系數(shù)(ADC)，并將其轉(zhuǎn)移到西門子后處理器中，測量腫瘤實體部分的ADC 值，實體部分由T2WI 和增強對照確定。人工將感興趣區(qū)域(ROIs)放置在腫瘤實質(zhì)區(qū)域的連續(xù)水平ADC 圖上，ROI 大小為15～20 mm2，避開壞死、囊變及出血區(qū)，測量2～3 個層面，并選擇ADC 值最低的區(qū)域(ADCmin)，然后計算2 名放射科醫(yī)師ADCmin值的平均值。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)分析軟件，經(jīng)正態(tài)分布檢驗后，采用獨立樣本t檢驗比較GCG與GBM的最小ADC值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制ROC 曲線，分析GCG 與GBM 的最佳診斷閾值以及相應(yīng)敏感度與特異度。由于本組樣本量n＜40，兩組間計數(shù)資料差異采用Fisher 確切概率法檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)MRI表現(xiàn)

11 例GCG 中，病灶主體位于小腦1 例，顳葉7 例，額顳葉1 例，頂葉1 例，額葉1 例；7 例呈囊實性，4 例呈實性。病灶實質(zhì)部分T1WI 均呈等低信號，T2WI 呈等高信號。均有瘤周水腫，其中瘤周輕度水腫5 例，中、重度水腫6 例。增強掃描腫瘤呈輕中度強化5 例，呈明顯強化6 例。DWI 上，11 例腫瘤實性部分均呈斑片狀稍高及高信號(圖1)。

19 例GBM 中，病灶主體位于基底節(jié)區(qū)1 例，顳葉9例，頂葉1例，頂枕葉3例，枕葉2例，額葉3例；15例呈囊實性，4例呈實性。病灶實質(zhì)部分T1WI均呈等低信號，T2WI 呈等高信號。均有瘤周水腫，其中瘤周輕度水腫4 例，中、重度水腫15 例。增強掃描腫瘤呈輕中度強化3 例，呈明顯強化16 例。DWI 上，18 例腫瘤實性部分呈斑片狀稍高及高信號，1 例呈等略低信號(圖2)。

本組GCG與GBM的MRI征象中，病灶主體位置、病灶性質(zhì)、瘤周水腫及增強程度差異采用Fisher 確切概率法檢驗無統(tǒng)計學(xué)意義(表1，2)。

表1 兩組患者MRI征象比較(例)Tab.1 Comparison of MRI signs of patients in two groups(n)

表2 GBM與GCG實性部分ADCmin值Tab.2 GBM and GCG solid fraction ADCmin values

2.2 GCG與GBM最小ADC值分析

GCG 的最小ADC 值為(0.989±0.104)×10－3mm2/s，GBM 為(0.837±0.111)×10－3mm2/s ，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.671，P=0.001；表2)，最小ADC 值鑒別診斷GCG與GBM 的ROC 曲線的AUC 為0.852 (P=0.002)，95% CI為(0.716，0.988)；以最小ADC 值=0.880×10－3mm2/s為臨界值時，鑒別診斷兩種腫瘤的敏感度為90.9%，特異度為68.4% (圖3)。

3 討論

GCG 是一種非常罕見的膠質(zhì)母細胞瘤亞型，約占所有GBM的1%[3]。2016年更新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類首次引入了結(jié)合表型基因型方法優(yōu)化腫瘤診斷的概念，將GCG 認為是IDH 野生型膠質(zhì)母細胞瘤的變種[4]，是介于原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤之間的一種亞型[5]。在IDH 檢測為野生型的情況下，如果可以組織學(xué)排除巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤、膠質(zhì)肉瘤和上皮樣膠質(zhì)母細胞瘤，則可以使用非特定類型(NOS)GBM診斷，即經(jīng)典的GBM[2]。

圖1 男，45 歲，右側(cè)顳葉巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤。A：T1WI 示右側(cè)顳葉實性占位，呈不均勻等低信號，內(nèi)部可見斑片狀高信號；B：T2WI 示病灶呈周圍高信號，內(nèi)部不均勻低信號，周圍可見水腫；C：DWI(b=1 000 s/mm2)示病灶呈混雜稍高信號；D：ADC 圖呈不均勻等高信號；E：增強掃描呈明顯環(huán)形強化；F：病理圖顯示腫瘤細胞大小不一，有較多瘤巨細胞，形態(tài)怪異，胞漿豐富，核大、異型明顯，核分裂象多見(HE×200) 圖2 女，54歲，左側(cè)顳頂葉膠質(zhì)母細胞瘤。A：T1WI示左側(cè)顳頂葉囊實性占位，囊性成分呈低信號，邊緣可見斑片狀等信號；B：T2WI示病灶呈不均勻等高信號，周圍可見水腫；C：DWI(b=1 000 s/mm2)示病灶呈混雜等高信號；D：ADC圖呈不均勻等高信號；E：增強掃描呈不規(guī)則環(huán)形強化；F：病理圖顯示腫瘤細胞呈多形性，核異型性明顯，周圍可見大量柵欄狀壞死組織(HE×200)Fig.1 Male,45 years old,with giant cell glioblastoma of the right temporal lobe.A:T1WI shows a solid space in the right temporal lobe,showing uneven low signal,with patchy high signal inside.B:T2WI shows the lesion with peripheral high signal,uneven internal low signal,and edema around it.C:DWI(b=1 000 s/mm2)showed that the lesion was mixed with slightly high signal. D: ADC image showed uneven and high signal. E: Enhanced scan showed obvious circular enhancement. F:Pathological image showed tumor cells of different sizes, with more tumor giant cells have weird morphology, rich cytoplasm, large nucleus, and obvious atypia,with frequent mitotic images(HE×200).Fig.2 Female,54 years old,with glioblastoma in the left temporal parietal lobe.A:T1WI shows a solid cystic space in the left temporal parietal lobe, the cystic component shows a low signal, and a patchy signal is seen on the edge. B:T2WI shows the lesion has uneven and high signal with edema around it. C: DWI (b=1000 s/mm2) showed that the lesion showed mixed contour signal. D:ADC image showed uneven contour signal. E: Enhanced scan showed irregular ring enhancement. F: Pathological image showed tumor cells were pleomorphic and nuclear atypia obviously, a large number of fence-like necrotic tissues(HE×200)can be seen around.

相比于GBM 患者，GCG 患者的生存期提高15.5 個月，接受手術(shù)切除、放療和化療及系統(tǒng)治療的患者，其預(yù)后更好，中位生存期17.55 個月[6]。Taemin 等[7]報道將GCG完整手術(shù)切除，聯(lián)合放療和替莫唑胺可以延緩腫瘤進展，接受該系統(tǒng)治療的患者的中位無進展生存期更高，為32.9 個月。Kaoru 等[8]研究稱GCG容易受到DNA 損傷，從而使增殖細胞失去干細胞性，發(fā)生有絲分裂和四倍體或多倍體化，最終可能導(dǎo)致衰老，而對GBM 抗DNA 損傷的干細胞標記物已被報道多種[9]，這可以解釋GCG較經(jīng)典GBM預(yù)后更好。與GBM一樣，完整的手術(shù)切除、放療和化療是GCG 治療的主要手段，但TP53 基因突變在GCG 中常見，約占80%[10]，這與Ji 等[11]報道TP53 突變在GCG (84%)中比GBM(23%)更常見的結(jié)果一致，同時該研究還認為PTEN突變在GCG中也較為多見，約占33%，這些突變狀態(tài)可能有助于靶向治療。因此，術(shù)前鑒別診斷GCG與GBM，可以為患者個體化治療方案的選擇提供重要的臨床參考。

圖3 最小ADC值鑒別診斷巨細胞型膠質(zhì)母細胞瘤與經(jīng)典的膠質(zhì)母細胞瘤的ROC曲線Fig.3 Minimum ADC value for differential diagnosis of giant cell glioblastoma and glioblastoma.

3.1 常規(guī)MRI表現(xiàn)的局限性

臨床上GCG 常生長于大腦表淺部位，通常以顳、頂葉皮層下多見[12]。本組病例MRI顯示GCG腫瘤實質(zhì)部分均位于大腦表淺部位，其中顳葉7 例，頂葉1 例，但本組病例GCG 與GBM 在生長部位并無統(tǒng)計學(xué)差異。GCG 患者多見于成年人，以40 歲后患病率最高，通常GCG 發(fā)病年齡較GBM 小[13]，但本組病例GCG 發(fā)病年齡平均值大于GBM。

MRI是顱內(nèi)腫瘤的常用檢查方法，但常規(guī)MR掃描中GCG 相較于GBM 無明顯特異性表現(xiàn)，導(dǎo)致術(shù)前診斷困難。GCG 腫瘤組織內(nèi)?？梢娔易儔乃溃瑢嵸|(zhì)部分表現(xiàn)為T1WI等低信號、T2WI等高信號，增強后多呈顯著強化，并可見瘤周水腫，DWI 呈稍高及高信號[14]。有文獻報道GCG 瘤周水腫程度低于GBM[15]，本組病例二者無顯著性差異。

3.2 ADC值與兩組腫瘤病理基礎(chǔ)的相關(guān)性

DWI是一種基于水分子在組織中的擴散的功能性MRI 技術(shù)，它取決于核漿的比例和細胞質(zhì)中大分子的含量。DWI 廣泛應(yīng)用于各種腦腫瘤的分型、分子分型和鑒別診斷，由于水分在組織中的擴散高度依賴于細胞內(nèi)與細胞外間隙的比例，晚期腫瘤中較高的細胞密度通過限制可用的細胞外間隙來減少水分子的擴散。ADC 值的大小代表細胞的疏密程度，腫瘤細胞增殖程度越高，ADC值越低，反映腫瘤惡性程度越高[16]。

本研究之所以選用ADCmin值鑒別診斷二者是因為該值測量方法簡單，易于使用及相對可重復(fù)性[17]，結(jié)合其他相關(guān)的臨床和放射學(xué)研究，ADCmin值術(shù)前準確預(yù)測腫瘤組織學(xué)的能力更強[18]，Yao等[19]將ADCmin值應(yīng)用于兒童膠質(zhì)瘤分級中表現(xiàn)出較好地效能，顯示了ADCmin值對腫瘤異質(zhì)性較好的預(yù)測能力。同時，ADCmin值可以避免囊變、水腫等致腫瘤異質(zhì)性大的混雜特征，使二種腫瘤大量重疊的ADC 值降低，相較于其他特定區(qū)域測量的ADC值更加客觀，能夠更好地區(qū)分腫瘤類型[20]。本組結(jié)果顯示，GCG 與GBM 實質(zhì)部分的最小ADC 值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.671，P=0.001)，以最小ADC 值=0.880×10－3mm2/s 為臨界值時鑒別二者的敏感度為90.9%，特異度為68.4%。最小ADC值鑒別診斷二種腫瘤的效能較高。

GBM 最小ADC 值低于GCG，其可能原因是GCG 的組織病理學(xué)特征是含有大量嗜酸性細胞質(zhì)的多核巨細胞[21]。多核巨細胞異型性明顯，形態(tài)怪異，胞漿豐富，體積巨大，直徑大于0.5 mm，呈單核或多核，可見核內(nèi)假包涵體、壞死及灶性血管增生[12,22]。GCG瘤體的細胞密度要低于GBM，而經(jīng)典的GBM細胞排列更緊密，核漿比更高，水分子擴散受限，從而GCG 的ADC 值相較于GBM更高，這也從側(cè)面反映了GCG的惡性程度小于GBM。

本研究的局限性：(1)為回顧性研究，可能存在樣本選擇性偏倚；(2) GCG 發(fā)病率較低，故樣本量相對較少。

綜上所述，用常規(guī)MRI征象鑒別GCG與GBM比較困難。通過本研究分析，最小ADC值在二者的鑒別診斷中具有較高臨床應(yīng)用價值，可為臨床進一步治療及判斷預(yù)后提供指導(dǎo)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。