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基于GEPIA2 和Oncomine 數(shù)據(jù)庫分析ITGA6 基因在卵巢癌中的表達(dá)及意義

2021-05-06 03:07:08歐陽振波馮國開尹倩李群張敏李鳳吳嘉雯萬子賢張秋實
婦產(chǎn)與遺傳(電子版) 2021年1期
關(guān)鍵詞:整合素卵巢癌漿液

歐陽振波 馮國開 尹倩 李群 張敏 李鳳 吳嘉雯 萬子賢 張秋實

卵巢癌是婦科三大惡性腫瘤之一,由于其發(fā)病隱匿、癥狀不典型,患者就診時已多為晚期,因此預(yù)后差[1-3]。盆腹腔種植性播散是卵巢癌的主要轉(zhuǎn)移方式,也是影響其手術(shù)及治療效果的重要原因[2-4]。對卵巢癌轉(zhuǎn)移及種植機(jī)制的基因研究,可以用于卵巢癌的分子靶向成像及治療,也是目前研究的熱點[4-6]。整合素(integrin,ITG)是一種廣泛存在于上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等表面的跨膜糖蛋白,由一種α 和β 亞單位通過非共價鍵形式構(gòu)成的異二聚體。作為人體的重要黏附分子,ITG 可介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間的相互作用,并直接參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過程[6-7]。ITGA6基因表達(dá)的整合素α6 是ITG 的一種α 亞單位,可以分別與β1 和β4亞單位結(jié)合形成α6β1 和α6β4,參與體內(nèi)多種重要的生理及病理過程[8-9]。許多研究表明,ITGA6直接參與多種癌癥的形成及轉(zhuǎn)移等,在癌組織中的高表達(dá)與更差的預(yù)后存在顯著相關(guān)性,如肝癌、胰腺癌、乳腺癌及結(jié)直腸癌等[7-11]。盡管也有一些研究探討了ITGA6在卵巢癌中的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系,但是目前的結(jié)論尚存在一定的矛盾和爭議[5-6]。

基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)交互分析數(shù)據(jù)庫2 (Gene Expression Profiling Interactive Analysis 2,GEPIA2)是基于腫瘤基因組計劃(the Cancer Genome Atlas,TCGA) 與基因型-組織表達(dá)(Genotype-Tissue Expression,GTEx)兩大著名轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)庫建立的可視化癌癥大數(shù)據(jù)分析平臺[12]。Oncomine 數(shù)據(jù)庫是當(dāng)今世界上最大的腫瘤芯片數(shù)據(jù)庫與整合平臺[13]。本研究擬通過對GEPIA2 和Oncomine 兩大數(shù)據(jù)庫中相關(guān)信息的挖掘,分析ITGA6在卵巢癌中的表達(dá)及其與分期和預(yù)后的關(guān)系,為進(jìn)一步研究ITGA6在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制及分子靶向成像和治療等提供依據(jù)和參考。

資料和方法

一、Oncomine數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)提取及分析

根據(jù)本研究的需求設(shè)定篩選條件:(1)Gene:

ITGA6; (2) Analysis type: cancervsnormal analysis;(3) Cancer type: ovarian cancer;(4)Data type:mRNA;(5) Datasets threshold by:Pvalue<0.05,fold change=2,gene rank=top 10%。將所有結(jié)果匯總后再進(jìn)行綜合比較分析。

二、GEPIA數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)提取及患者預(yù)后分析

首先利用GEPIA2 數(shù)據(jù)庫進(jìn)一步驗證Oncomine數(shù)據(jù)庫中的ITGA6表達(dá)結(jié)果,再對ITGA6在卵巢癌不同分期中的差異表達(dá)及其與生存預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行分析。在Expression DIY 的“Stage Plot”模塊中設(shè)置篩選條件:(1) Gene:ITGA6;(2) Use major stage:yes;(3)Datasets selection(cancer name):OV;(4)Log Scale:yes。在“Survival plots”模塊中設(shè)置篩選條件:(1) Gene:ITGA6;(2)Methods:

Overall Survival (OS) or Disease Free Survival(RFS);(3) Group cutoff:median;(4) Hazards ratio(HR):yes;(5)95%confidence interval:yes;(6)Axis units:months;(7)Datasets selection:OV。

三、統(tǒng)計學(xué)方法

卵巢癌與正常組織之間的ITGA6表達(dá)差異采用配對t檢驗,不同分期之間ITGA6表達(dá)的比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),并對符合條件的研究進(jìn)行在線Meta 分析。ITGA6表達(dá)與卵巢癌預(yù)后的關(guān)系采用GEPIA2 數(shù)據(jù)庫的GBM 數(shù)據(jù)集進(jìn)行在線生存分析(Kaplan-Meier 法),兩組之間生存率的比較采用Log-Rank 檢驗。當(dāng)P<0.05 時認(rèn)為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、Oncomine 數(shù)據(jù)庫中ITGA6 在所有腫瘤中的表達(dá)

按照設(shè)置的篩選條件,Oncomine 數(shù)據(jù)庫中共收集了359 項關(guān)于ITGA6在20 種不同類型腫瘤和正常組織中表達(dá)的對比研究結(jié)果,表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義的研究有81 項,其中呈顯著高表達(dá)的研究有50 項,呈顯著低表達(dá)的研究有31 項。在卵巢癌中呈顯著高表達(dá)的研究有1 項,呈顯著低表達(dá)的研究有2項,見圖1。

圖1 ITGA6在Oncomine數(shù)據(jù)庫中所有腫瘤中的表達(dá)

二、GEPIA2數(shù)據(jù)庫中ITGA6在所有類型腫瘤中的表達(dá)

GEPIA2 數(shù)據(jù)庫共收錄了33 種腫瘤及與其配對正常組織中ITGA6表達(dá)的比較。其中,13 種腫瘤的ITGA6呈顯著高表達(dá),3種腫瘤的ITGA6呈顯著低表達(dá)。與配對的正常組織相比,卵巢癌中的ITGA6呈高表達(dá),但差異無統(tǒng)計學(xué)意義,見圖2。

三、基于Oncomine 數(shù)據(jù)庫分析ITGA6 在卵巢癌和正常組織間的表達(dá)差異

圖2 GEPIA2數(shù)據(jù)庫中ITGA6在卵巢癌與正常組織中的表達(dá)比較(紅色為卵巢癌組)

Oncomine 數(shù)據(jù)庫中共有7項研究包含13個子數(shù)據(jù)集對比了ITGA6在卵巢癌與正常組織中的表達(dá),共計1 043 個腫瘤樣本。相關(guān)研究分別發(fā)表于Br J Cancer[14]、Cancer Res[15-16]、Clin Cancer Res[17]、Proc Natl Acad Sci USA[18]、Cancer Sci[19]等 專 業(yè) 雜志。對上述7 項研究進(jìn)行Meta 分析發(fā)現(xiàn),與正常組織相比,ITGA6在所有差異表達(dá)基因中的中位秩為1 777.0,P<0.001,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示ITGA6在卵巢癌中呈顯著高表達(dá),見圖3。有4項研究專門針對的是漿液性卵巢癌(含TCGA 數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)),有2項研究對上皮性卵巢癌的四種病理類型進(jìn)行了分組分析[16-17]。對所有針對漿液性卵巢癌的研究進(jìn)行Meta 分析,發(fā)現(xiàn)與正常組織相比,ITGA6在所有差異表達(dá)基因中的中位秩為3 066.5,P=0.013,差異有統(tǒng)計學(xué)意義,提示ITGA6在漿液性卵巢癌組織中呈顯著高表達(dá),見圖4。有2 項研究分別比較了ITGA6在卵巢子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性卵巢癌及卵巢透明細(xì)胞癌中的表達(dá)[16-17],Meta 分析顯示差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,提示ITGA6在以上三種上皮性卵巢癌亞型中也均呈顯著高表達(dá)。

圖3 Oncomine數(shù)據(jù)庫中ITGA6在卵巢癌表達(dá)的Meta分析

圖4 Oncomine數(shù)據(jù)庫中ITGA6在漿液性卵巢癌表達(dá)的Meta分析

四、ITGA6表達(dá)水平與卵巢癌分期的關(guān)系

在GEPIA2 中分析ITGA6表達(dá)與卵巢癌分期的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)在不同分期間ITGA6的表達(dá)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=6.05,P=0.002 57),Ⅱ期卵巢癌中的ITGA6表達(dá)顯著高于Ⅲ期和Ⅳ期,見圖5。

圖5 GEPIA2數(shù)據(jù)庫中ITGA6在卵巢癌不同分期中的表達(dá)對比

五、ITGA6表達(dá)與卵巢癌預(yù)后的相關(guān)性

利用GEPIA2 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行在線生存分析,可見ITGA6的表達(dá)與卵巢癌的總生存期(overall survival,OS)(HR=0.94,P=0.6)(圖6)和無病生存期(disease free survival,RFS)(HR= 0.83,P=0.12)(圖7)均無顯著相關(guān)性。

圖6 GEPIA2數(shù)據(jù)庫中ITGA6表達(dá)與卵巢癌患者總生存期(OS)的關(guān)系

圖7 GEPIA2數(shù)據(jù)庫中ITGA6表達(dá)與卵巢癌患者無病生存期(RFS)的關(guān)系

討 論

盡管手術(shù)及化療技術(shù)均已得到了很大的提高,但是卵巢癌的五年生存率仍未得到明顯改善[2]。究其原因主要是卵巢癌就診時已多為晚期,且隨著化療次數(shù)的增加,癌細(xì)胞會逐漸出現(xiàn)耐藥[4]?;驒z測技術(shù)及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,促使越來越多的研究開始在基因?qū)用嫣接懧殉舶┑陌l(fā)生、發(fā)展及預(yù)后等,以實現(xiàn)對卵巢癌的早期分子診斷及基因靶向治療,從而改善卵巢癌的預(yù)后[3,5]。

不少研究表明,在肝癌、胰腺癌、乳腺癌及結(jié)直腸癌等中,ITGA6呈顯著高表達(dá),且與患者的預(yù)后差存在顯著的相關(guān)性[7-11]。鑒于整合素α6 在癌組織中的顯著高表達(dá),有團(tuán)隊設(shè)計開發(fā)了靶向整合素α6 的多肽,并通過將其與PET、MRI及SPECT 等示蹤劑結(jié)合,在小鼠及人體中實現(xiàn)了對相關(guān)癌癥的早期分子成像,從而為癌癥的早期診斷及治療提供基礎(chǔ)[7-11]。

目前關(guān)于ITGA6在卵巢癌中的表達(dá)及其對預(yù)后的預(yù)測價值仍存在爭議。盡管有研究表明整合素α6在卵巢癌中呈顯著高表達(dá),且與患者預(yù)后差存在顯著相關(guān)性,但是也有研究表明整合素α6 在卵巢癌中的表達(dá)并未顯著升高,甚至呈低表達(dá),對預(yù)后無預(yù)測價值[4-6]??紤]出現(xiàn)以上爭議和矛盾的原因主要有以下幾點:第一,大部分研究納入的卵巢癌樣本量較少。第二,上皮性卵巢癌主要可分為漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、卵巢子宮內(nèi)膜樣癌及卵巢透明細(xì)胞癌四種。有研究表明整合素α6 在各種卵巢癌亞型中的表達(dá)是存在差異的[6],但少有研究對各種病理亞型進(jìn)行考慮。第三,研究方法各異,有如流式細(xì)胞術(shù)、免疫組織化學(xué)、PCR及Western Blot等。第四,另有研究表明整合素α6 在卵巢癌中的表達(dá)與分期相關(guān),分析時應(yīng)考慮腫瘤分期的影響[5-6]。因此,有必要進(jìn)一步探討ITGA6在卵巢癌中的表達(dá)及價值。

腫瘤相關(guān)生物數(shù)據(jù)庫使得高效分析海量基因測序數(shù)據(jù)成為了可能。GEPIA2 是一個新開發(fā)的用于癌癥和正常組織基因表達(dá)譜分析和交互分析的網(wǎng)絡(luò)服務(wù)器,其包含了來自TCGA 和GTEx 的9 736 個腫瘤和8 587 個正常樣本的RNA 測序表達(dá)數(shù)據(jù)[12]。Oncomine 數(shù)據(jù)庫是一個基于基因表達(dá)匯編(Gene Expression Ommibus,CEO)、TCGA 及文獻(xiàn)來源的高通量測序數(shù)據(jù)綜合分析平臺,現(xiàn)共包含715 個數(shù)據(jù)集的86 733 個樣本[13]。基于以上兩個數(shù)據(jù)庫的研究不僅可以彌補(bǔ)臨床實驗中樣本量不足的短板,而且可以利用數(shù)據(jù)庫的模塊進(jìn)行各種在線分析,是一種研究基因與腫瘤相關(guān)性的有效便捷方法[12-13]。

通過對Oncomine 數(shù)據(jù)庫中所有7 項研究的在線Meta 分析發(fā)現(xiàn),ITGA6在卵巢癌中呈顯著高表達(dá)。但在GEPIA2中,ITGA6在卵巢癌的表達(dá)與其在正常對照組織中相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義??紤]主要是由于GEPIA2中的腫瘤數(shù)據(jù)均來自于TCGA,即所有患者均為漿液性卵巢癌。進(jìn)一步在Oncomine數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的基于病理學(xué)亞型的分層Meta 分析顯示,ITGA6在漿液性卵巢癌、黏液性卵巢癌、卵巢子宮內(nèi)膜樣癌及卵巢透明細(xì)胞癌中呈均顯著的高表達(dá),且在后三種病理亞型中更為明顯?;贕EPIA2 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行的生存分析顯示,ITGA6表達(dá)的高低與卵巢癌的OS 及RFS 均無顯著相關(guān)性。但是需要注意的是,GEPIA2 數(shù)據(jù)庫僅包含了漿液性卵巢癌患者。卵巢癌中ITGA6的表達(dá)與分期相關(guān),Ⅲ期和Ⅳ期的表達(dá)顯著低于Ⅱ期,故后續(xù)研究在探討ITGA6與患者的預(yù)后關(guān)系時應(yīng)考慮分期的影響。

綜上所述,基于GEPIA2 和Oncomine 數(shù)據(jù)庫的分析表明,與正常組織相比,ITGA6在卵巢癌中呈顯著高表達(dá)。盡管ITGA6的表達(dá)與卵巢癌的預(yù)后無顯著相關(guān)性,但是這種顯著性的高表達(dá)使其可以作為一種卵巢癌分子成像及基因藥物研制的靶標(biāo),從而為卵巢癌的早期診斷及精準(zhǔn)治療提供思路及參考。

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