何 琴，周樹(shù)萍

2型糖尿病(T2DM)是由多種病因引起體內(nèi)胰島素分泌不足或胰島素利用障礙的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病[1]。目前二甲雙胍作為臨床一線用藥，通過(guò)增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，提高胰島素敏感性發(fā)揮降糖作用，但約16.4%的T2DM患者在二甲雙胍治療中存在低血糖并發(fā)癥[2]。有研究指出，鐵調(diào)素是一種由肝臟合成分泌的多肽，通過(guò)與細(xì)胞膜上的轉(zhuǎn)鐵蛋白相互結(jié)合，對(duì)改善血糖控制水平具有重要作用[3]。近年來(lái)，達(dá)格列凈作為一種鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，通過(guò)抑制近曲小管葡萄糖重吸收作用并調(diào)節(jié)機(jī)體鐵代謝水平從而發(fā)揮降低血糖作用[4]。因此，本研究采用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)T2DM進(jìn)行治療，探討聯(lián)合方案對(duì)血清鐵調(diào)素水平的影響及臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2018年1月-2019年7月在寧夏中衛(wèi)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者為研究對(duì)象，遵循入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入90例。根據(jù)治療方案不同分為對(duì)照組和觀察組，其中對(duì)照組46例，男31例，女15例，年齡49～68歲，平均57.2±10.7歲；觀察組44例，男30例，女14例，年齡45～70歲，平均(59.6±11.5)歲。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，所有患者及家屬均對(duì)入組情況詳細(xì)了解并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)病史及血糖水平監(jiān)測(cè)，入組患者符合2019年WHO的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②均無(wú)任何降糖藥物治療；③腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)>60 mL/(min·1.73 m2)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①1型糖尿病及其他特殊類(lèi)型糖尿??；②合并感染、肝腎功能不全或糖尿病酮癥酸中毒；③妊娠或哺乳患者；④合并嚴(yán)重急慢性疾病或惡性腫瘤；⑤3個(gè)月內(nèi)使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類(lèi)藥物。

1.4 方法：觀察組患者采用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)T2DM進(jìn)行治療。所有患者口服鹽酸二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司，規(guī)格0.5 g/片，批準(zhǔn)文號(hào)：H20023370)，隨餐口服劑量為0.5 g/次，每日2次；每次晨起口服達(dá)格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，規(guī)格5 mg/片，批準(zhǔn)文號(hào)：H20170120)，口服劑量為5 mg/次，每日1次。治療期間血糖效果控制不佳，可加用重組人胰島素注射液(拜耳醫(yī)藥有限公司，規(guī)格300 IU/支，批準(zhǔn)文號(hào)：J20100050)治療，劑量根據(jù)血糖水平皮下注射8～14 IU。對(duì)照組患者僅單獨(dú)采用二甲雙胍進(jìn)行臨床治療，二甲雙胍口服方案及胰島素加用方案均同觀察組。

1.5 療效評(píng)估：①入院常規(guī)指標(biāo)。入院時(shí)檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、常規(guī)生化指標(biāo)等。②空腹血糖(FBS)及血清鐵調(diào)素水平。治療前及治療后12周，空腹收集外周靜脈血3 mL，采用全自動(dòng)生化分析儀分別監(jiān)測(cè)患者血糖水平。隨后靜置20 min，以3 000 r/min，離心15 min，取血清分裝于EP管中，置于-80 ℃保存，批量檢測(cè)血清鐵調(diào)素水平。鐵調(diào)素水平的檢測(cè)待全部樣本收集完成后統(tǒng)一采用ELISA法檢測(cè)，操作步驟嚴(yán)格按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，試劑盒購(gòu)于上海仁捷生物有限公司。③鐵代謝指標(biāo)。采用ELISA法檢測(cè)治療前及治療后12周血清紅細(xì)胞、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、平均紅細(xì)胞體積(MCV)、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白及轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度等鐵代謝指標(biāo)水平。

1.6 觀察指標(biāo)：糖化血紅蛋白(HbA1c)、FBS、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、MCV、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)和腎小管濾過(guò)率(eGFR)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般臨床資料比較：2組患者治療前年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓、HbA1C、FBS、血紅蛋白、血細(xì)胞比容、RBC、MCV、血清鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、TC、TG、LDL、HDL、CRP、鈉離子、鉀離子、血肌酐、eGFR和24 h 尿量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前一般資料比較

2.2 2組患者血糖及血清鐵調(diào)素水平：治療前2組患者FBC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.453，P>0.168)；治療12周后，觀察組為(7.61±0.97)mmol/L，較對(duì)照組的(10.24±1.89)mmol/L降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.664，P<0.05)。治療12周后，觀察組患者血清鐵調(diào)素水平較對(duì)照組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)圖1(目錄后)。

2.3 2組患者鐵代謝指標(biāo)變化：治療12周后，觀察組患者血紅蛋白、血細(xì)胞比容、RBC和轉(zhuǎn)鐵蛋白水平顯著升高，而血清鐵水平和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療后鐵代謝指標(biāo)變化

3 討論

T2DM是一種常見(jiàn)的臨床內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，胰島素分泌不足和自身胰島素抵抗導(dǎo)致持續(xù)高血糖狀態(tài)是其主要臨床特征，且隨著人口老齡化和生化方式改變，其發(fā)病率也呈現(xiàn)逐年增高的趨勢(shì)。目前，外源性胰島素模擬正常生理分泌進(jìn)行血糖調(diào)控或采用改善胰島素敏感性藥物是治療的主要方案，但在調(diào)節(jié)過(guò)程中出現(xiàn)難以控制的血糖波動(dòng)成為一直困擾臨床醫(yī)生的重要問(wèn)題[6]。

本研究采用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍對(duì)T2DM進(jìn)行臨床治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合方案治療后患者空腹血糖和血清鐵調(diào)素水平均較對(duì)照組降低。二甲雙胍作為單純飲食控制或體育鍛煉治療無(wú)效的T2DM首選用藥，在治療過(guò)程中可減少胰島素用量，防止低血糖發(fā)生[7]。達(dá)格列凈是一種SGLT2抑制劑，可通過(guò)抑制腎小管鈉=葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2，減少尿液中葡萄糖重吸收，促進(jìn)尿葡萄糖排泄，從而降低血液循環(huán)中葡萄糖水平[8]。有研究指出，SGLT2抑制劑不依賴胰島β細(xì)胞的功能，也與胰島素抵抗程度無(wú)關(guān)[9]。Pivari[10]等在動(dòng)物研究中表明，達(dá)格列凈可緩解早期糖尿病腎臟高濾過(guò)狀態(tài)，在改善糖尿病大鼠模型高血糖狀態(tài)中具有良好的療效。NOREN[11]等研究表明，達(dá)格列凈在T2DM患者治療中，患者血糖、血壓均得到較好的控制，并可全面改善空腹及餐后血糖，且未出現(xiàn)低血糖及其他相關(guān)性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。不僅如此，鐵調(diào)素在機(jī)體鐵代謝調(diào)節(jié)過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，是鐵代謝的核心調(diào)節(jié)劑。研究表明，鐵調(diào)素通過(guò)與靶細(xì)胞細(xì)胞膜上面的受體直接結(jié)合，可抑制小腸吸收的鐵、巨噬細(xì)胞以及肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存鐵的釋放，從而調(diào)節(jié)體內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布[12]。

既往有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM血清鐵調(diào)素水平較正常人升高，但血糖升高機(jī)制尚不清楚[13]。孫媛媛[14]等研究認(rèn)為，T2DM常伴有微炎癥狀態(tài)，循環(huán)中升高的促炎癥因子可以激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，增加促炎癥因子的分泌，進(jìn)而刺激肝臟細(xì)胞分泌鐵調(diào)素。此外，糖尿病患者體內(nèi)存在的鐵超負(fù)荷亦會(huì)升高鐵調(diào)素水平。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案可有效降低T2DM患者血清鐵調(diào)素水平。結(jié)合以上研究結(jié)果，共同揭示T2DM患者服用達(dá)格列凈12周后可以顯著增加血細(xì)胞比容，抑制鐵調(diào)素水平和增加轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度，同時(shí)伴有血清鐵蛋白和鐵濃度降低，這些過(guò)程能夠使細(xì)胞內(nèi)的存儲(chǔ)鐵釋放，從而通過(guò)鐵蛋白受體攝取而促進(jìn)血紅蛋白的生成。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療方案可有效降低體內(nèi)血清鐵和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平等鐵代謝指標(biāo)，同時(shí)增加血紅蛋白、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及轉(zhuǎn)鐵蛋白水平。部分研究表明，達(dá)格列凈能夠促進(jìn)腎臟EPO的產(chǎn)生，而后者能夠通過(guò)上調(diào)Erythroferrone增加肝臟細(xì)胞轉(zhuǎn)鐵蛋白基因轉(zhuǎn)錄[15]。MANNINO[16]等在研究中發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈可有效減輕小鼠腎臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制與炎癥和氧化應(yīng)激有關(guān)的因子表達(dá)。結(jié)合本研究結(jié)果表明，達(dá)格列凈可通過(guò)改善局部炎癥狀態(tài)，聯(lián)合二甲雙胍改善機(jī)體對(duì)于胰島素敏感性，并增加紅細(xì)胞計(jì)數(shù)水平和血細(xì)胞比容，在降低血糖水平中具有一定的協(xié)同作用。