河北中醫(yī)學(xué)院

李文瑾 吉恩生 田小超△ 張睦清△△ 張一昕 郭秋紅(石家莊 050200)

提要 目的：研究消痰化瘀利竅方對(duì)痰瘀互結(jié)型阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)合并高血壓患者治療效果及內(nèi)皮損傷的保護(hù)作用。方法：將60例患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。對(duì)照組予口服降壓藥常規(guī)治療，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上服用消痰化瘀利竅方治療。3個(gè)月后觀察患者體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、夜間最低血氧飽和度(LSaO2)及血清或血漿腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)、血漿內(nèi)皮素1(ET-1)、NO和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平的變化情況。結(jié)果：治療3個(gè)月后，觀察組BMI、AHI顯著下降，LSaO2升高，TNF-α、IL-6、ET-1和VEGF均較治療前明顯下降，NO升高(P<0.05或P<0.01)。治療后觀察組各項(xiàng)指標(biāo)均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有顯著性(P<0.05或P<0.01)。結(jié)論：消痰化瘀利竅方能有效改善OSA患者AHI和BMI，提高LSaO2，顯著提高臨床療效，且具有一定抗炎、保護(hù)內(nèi)皮損傷作用。

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)已被證實(shí)是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其可增加諸多疾病的發(fā)病率與死亡率，誘發(fā)糖尿病、肺動(dòng)脈高壓、心衰、冠心病、中風(fēng)、認(rèn)知功能障礙等并發(fā)癥。OSA合并高血壓的相關(guān)機(jī)理較為復(fù)雜，主要包括腎素血管緊張素系統(tǒng)激活、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、內(nèi)皮損傷及氧化應(yīng)激等。對(duì)于OSA的治療，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)多采用戒煙限酒、減肥、呼吸機(jī)治療、口腔正畸及矯治器、局部手術(shù)等方法。鑒于OSA多系統(tǒng)、多器官、多靶點(diǎn)的致病特點(diǎn)，西醫(yī)藥物治療仍在探索階段，沒(méi)有系統(tǒng)的治療方案。

中醫(yī)學(xué)將OSA歸屬“鼾癥”范疇，對(duì)其病因、病機(jī)已有深入認(rèn)識(shí)，通過(guò)辨證論治可有效緩解臨床癥狀，減少多種并發(fā)癥的發(fā)生。鼾癥研究分型眾多，但目前缺少針對(duì)每個(gè)證型的有效方劑進(jìn)行系統(tǒng)臨床觀察及機(jī)制探討。消痰化瘀利竅方是由我校OSA中醫(yī)藥防治團(tuán)隊(duì)在總結(jié)多年臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上得出的治療肺氣失宣、脾虛失運(yùn)、痰瘀互阻型鼾癥的經(jīng)驗(yàn)方，長(zhǎng)期服用能明顯改善OSA患者睡眠呼吸暫?；虮镄?、昏沉嗜睡、精神不振、肥胖進(jìn)行性加重以及合并高血壓的頭暈頭痛等臨床癥狀。前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明消痰化瘀利竅方可顯著調(diào)控慢性間歇性低氧誘發(fā)大鼠血壓升高，有效保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞及心肌細(xì)胞形態(tài)和功能[1-2]。本研究擬通過(guò)觀察消痰化瘀利竅方對(duì)OSA合并高血壓患者臨床療效及機(jī)制探討，為痰瘀互結(jié)型鼾癥提供有效治療方藥，并為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2017年1月至2020年11月河北中醫(yī)學(xué)院門診部等收治的OSA合并高血壓患者60例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。觀察組：男性25例，女性5例；年齡范圍在42～57歲，平均年齡(49±7)歲；病程范圍為5～10年，平均病程7年。對(duì)照組：男性26例，女性4例；年齡范圍在41～57歲，平均年齡(48±8)歲；病程范圍在5～11年，平均病程8年。通過(guò)比較2組患者年齡、病程等資料顯示，差異無(wú)顯著性(P>0.05)。

1.2 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：OSA診斷參照《OSA低通氣綜合征診治指南( 2011 年修訂版)》：多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)( PSG) 顯示每夜7 h睡眠中低通氣及呼吸暫停反復(fù)發(fā)作30次以上或睡眠低通氣指數(shù)和呼吸暫?！?次/h者，呼吸暫停主要為阻塞性；高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南2010》：在未使用降壓藥物的情況下，收縮壓(SBP)≥140 mmHg和(或)舒張壓(DBP)≥90 mmHg。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)：參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》。睡則打鼾，鼾聲響亮，時(shí)斷時(shí)續(xù)；睡眠不實(shí)，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停及憋醒；舌質(zhì)紫黯，舌下靜脈紫，或舌體胖大、邊有齒印、苔厚膩或黃或白，脈弦滑或沉澀；經(jīng)至少2位中醫(yī)醫(yī)師辨證屬痰瘀互結(jié)型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合西醫(yī)OSA及高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合中醫(yī)痰瘀互結(jié)型辨證標(biāo)準(zhǔn)；年齡在40～60歲之間；一直應(yīng)用口服降壓藥控制血壓，且血壓比較平穩(wěn)；愿意接受并配合治療、觀察者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并急性心腦血管疾病或有肝腎功能不全病史；正在服用鎮(zhèn)靜安眠藥；依從性差，不能及時(shí)隨診者。

2 治療方法

2.1 對(duì)照組 繼續(xù)接受西醫(yī)常規(guī)口服降壓藥治療，臨床研究過(guò)程中患者服用的降壓藥種類、劑量保持穩(wěn)定，基本不做調(diào)整。

2.2 觀察組 在常規(guī)降壓藥治療基礎(chǔ)上配合消痰化瘀利竅方治療：丹參30 g，桔梗20 g，生黃芪、茯苓、枳殼、赤芍各15 g，法半夏、郁金、石菖蒲、炒白術(shù)、射干、川芎、地龍各12 g，陳皮、白芥子各10 g。水煎分早、晚2次服用。2個(gè)月為1個(gè)療程。

3 療效觀察

3.1 觀察指標(biāo)

3.1.1 體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：記錄2組患者用藥前后身高、體質(zhì)量，計(jì)算BMI變化情況。

3.1.2 多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測(cè)：應(yīng)用美國(guó)ResMed公司睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀(MODEL 8000SM)進(jìn)行夜間睡眠時(shí)不少于7 h的呼吸監(jiān)測(cè)，記錄2組患者用藥前后睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、夜間最低血氧飽和度(LSaO2)指標(biāo)變化情況。

3.1.3 血液指標(biāo)檢測(cè)：治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清白細(xì)胞介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)及血漿內(nèi)皮素1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)含量；硝酸還原酶法測(cè)定血清NO含量。

4 結(jié)果

4.1 2組患者BMI、AHI和LSaO2情況 2組患者治療前BMI、AHI和LSaO2差異無(wú)顯著性(P>0.05)。治療后觀察組BMI、AHI較治療前明顯下降，LSaO2顯著升高(P<0.05或P<0.01)；對(duì)照組則差異均無(wú)顯著性(P>0.05)；治療后觀察組BMI、AHI較對(duì)照組顯著下降，LSaO2顯著升高(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表1。

表12組患者治療前后BMI、AHI和LSaO2情況比較

4.2 2組患者血清IL-6、TNF-α情況 2組患者治療前血清IL-6、TNF-α差異無(wú)顯著性(P>0.05)。治療后觀察組IL-6、TNF-α較治療前明顯下降性(P<0.05或P<0.01)，對(duì)照組則差異無(wú)顯著性(P>0.05)；治療后觀察組2項(xiàng)指標(biāo)較對(duì)照組均顯著降低(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血清TNF-α、IL-6比較

4.3 2組患者血漿ET-1、VEGF和血清NO情況 2組患者治療前血漿ET-1、VEGF和血清NO差異無(wú)顯著性(P>0.05)。治療后觀察組ET-1、VEGF較治療前明顯下降，NO顯著升高(P<0.05或P<0.01)；對(duì)照組則差異無(wú)顯著性(P>0.05)；治療后觀察組ET-1、VEGF較對(duì)照組顯著下降，NO顯著升高(P<0.05或P<0.01)。詳見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血漿ET-1、VEGF和血清NO情況比較

5 討論

OSA為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病名，中醫(yī)將其歸屬為“鼾癥”范疇，早在諸多古籍中已有對(duì)此病的相關(guān)表述，《黃帝內(nèi)經(jīng)》稱其為“息有音”，《傷寒論》記載“風(fēng)溫為病，鼻息必鼾”。隋代巢元方在《諸病源候論》中描述：“鼾眠者，眠里咽喉間有聲也……其有肥人眠作聲者，但肥人氣血沉厚，迫隘喉間，澀而不利亦作聲?！贝颂幎x的打鼾，與臨床常見(jiàn)的OSA患者大多肥胖，夜間睡眠時(shí)打鼾、呼吸不規(guī)律以及白天嗜睡、乏力、睡不解乏、頭痛頭昏等癥狀相一致。歷代醫(yī)家雖對(duì)此病具有不同見(jiàn)解，但均認(rèn)為鼾癥病位在喉，與肺、脾、腎三臟功能失司相關(guān)，主要致病因素為痰、瘀、虛，屬虛實(shí)夾雜之證[3]。根據(jù)中醫(yī)治療OSA證治分布規(guī)律研究發(fā)現(xiàn)脾虛痰濕、痰熱阻肺、痰瘀互結(jié)、痰濕瘀結(jié)、濕瘀互結(jié)為OSA常見(jiàn)的分型，可見(jiàn)，痰瘀為OSA最主要的致病因素。脾主運(yùn)化，脾胃的運(yùn)化功能失司，則水谷精微不得上輸于肺，聚而成痰，痰濕困脾，久而累及于肺，痰氣互結(jié)阻滯氣機(jī)，引發(fā)OSA相關(guān)癥狀，氣機(jī)郁久化熱耗傷津液，入絡(luò)成瘀。在疾病的早期，主要以痰濁為主且貫穿病程的始終，中期漸生瘀血，痰瘀互結(jié)，后期累及臟腑導(dǎo)致臟腑虛損與痰瘀并存，形成本虛標(biāo)實(shí)之證。

OSA的治療根據(jù)正虛邪實(shí)的偏勝偏衰，采用祛邪與扶正兩種治療原則，標(biāo)實(shí)者祛痰化瘀、清熱開(kāi)竅；本虛者則健脾益肺、固本培元、化痰通竅。消痰化瘀利竅方以二陳湯為基礎(chǔ)方，法半夏、陳皮、茯苓燥濕化痰；郁金、石菖蒲祛痰開(kāi)竅；炒白術(shù)、生黃芪健脾益氣、燥濕利水；桔梗、枳殼、白芥子、射干宣肺利咽、祛痰理氣；川芎、丹參、赤芍活血祛瘀、通經(jīng)活絡(luò)；地龍清熱息風(fēng)通絡(luò)。全方既能扶正，又兼具補(bǔ)虛，符合OSA的病因病機(jī)。在此次的研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，觀察組可有效降低體質(zhì)量指數(shù)，改善肥胖。

既往研究表明，AHI與血壓水平呈正相關(guān)，且AHI的增加會(huì)引發(fā)血壓的升高[4]。OSA可引起夜間血壓升高，導(dǎo)致血壓水平變異性增加，引發(fā)肌體糖脂代謝紊亂，影響患者左心結(jié)構(gòu)，甚至造成靶器官損害。另外，OSA的嚴(yán)重程度與控制的血壓水平相關(guān)，血壓水平調(diào)控不佳也可能會(huì)引起OSA的加重，有研究表明，與單純高血壓患者相比，高血壓合并OSA患者可隨OSA的嚴(yán)重程度有所升高[5]，因此，改善OSA對(duì)于調(diào)控血壓具有重要的臨床意義。當(dāng)前，對(duì)于OSA的臨床治療多以經(jīng)鼻持續(xù)氣道正壓通氣療法進(jìn)行治療[6]，但效果并不理想；若單純口服降壓藥難以達(dá)到改善OSA患者臨床癥狀及并發(fā)癥的目的。近幾年，中醫(yī)以其整體觀念、辨證論治的診療體系在改善OSA方面展現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用前景。本研究在口服常規(guī)降壓藥的同時(shí)服用消痰化瘀利竅方，結(jié)果顯示AHI顯著下降，LSaO2顯著升高，說(shuō)明消痰化瘀利竅方可有效改善OSA患者臨床體征。

除此之外，OSA的病理過(guò)程還與炎性因子的釋放與血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷具有內(nèi)在聯(lián)系。OSA合并高血壓發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，涉及腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活、交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)、內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激等病理過(guò)程[7]。ET-1與NO均為血管內(nèi)皮活性物質(zhì)，在誘發(fā)心血管疾病過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用，ET-1是目前公認(rèn)的血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌與合成的強(qiáng)有力的血管收縮物質(zhì)[8]，其需要與特異性受體ETA與ETB結(jié)合才能發(fā)揮生物活性；在生理狀態(tài)下，NO可起到舒張血管的作用，與ET-1處于一種動(dòng)態(tài)平衡之中，當(dāng)血管內(nèi)皮發(fā)生障礙時(shí)，ET-1水平升高，NO生物利用率降低，導(dǎo)致ET-1/NO比列失衡。VEGF是一種可特異性作用于血管內(nèi)皮并參與調(diào)節(jié)血壓的生長(zhǎng)因子[9]，OSA患者睡眠過(guò)程中低通氣與反復(fù)呼吸暫?？蓪?dǎo)致肌體缺氧，誘發(fā)低氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)上調(diào)，進(jìn)一步激活VEGF家族，正常生理狀態(tài)下VEGF可促進(jìn)血管新生，增加血供，緩解缺氧狀態(tài)，但過(guò)度表達(dá)的VEGF通過(guò)與其受體VEGFR結(jié)合誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞增殖或遷移，引起血管壁加厚，管腔狹窄，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙[10]。

OSA合并高血壓患者由于睡眠時(shí)呼吸道狹窄或阻塞引起的缺氧可刺激中樞和外周化學(xué)感受器，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，從而使血壓升高。一方面，體內(nèi)炎性因子與黏附分子的刺激可通過(guò)損傷血管內(nèi)皮，增加血管阻力，導(dǎo)致水鹽代謝紊亂升高血壓；另一方面OSA也可誘導(dǎo)如TNF-α、IL-6等炎性因子的釋放和黏附分子ICAM-1、VCAM-1的表達(dá)，使血管變性升高血壓。此次研究中治療后觀察組ET-1、VEGF較對(duì)照組顯著下降，NO顯著升高，IL-6、TNF-α表達(dá)顯著下調(diào)，表明消痰化瘀利竅方可顯著降低OSA合并高血壓患者炎性因子表達(dá)，改善內(nèi)皮功能障礙。

綜上所述，消痰化瘀利竅方具有化痰祛濕的作用，可有效降低OSA合并高血壓患者體質(zhì)量指數(shù)，改善肥胖；可通過(guò)降低炎性因子的表達(dá)，調(diào)節(jié)血壓，維持ET-1/NO舒縮平衡，保護(hù)血管內(nèi)皮損傷，從而達(dá)到治療痰瘀互結(jié)型OSA合并高血壓目的。