顧琳 夏春英 邵維斌

[摘要] 腎性貧血是終末期腎病常見并發(fā)癥，腎性貧血傳統(tǒng)治療藥物一般是促紅細(xì)胞生成素（Erythropoietin，EPO）及其類似物，同時包括鐵劑、維生素B12、葉酸等，而傳統(tǒng)用藥具有其局限性，如EPO在上世紀(jì)八九十年代大規(guī)模運用于臨床，雖然很大程度上改善了慢性腎臟?。╟hronic kidney diseas，CKD）合并腎性貧血患者的預(yù)后，但仍有部分患者對EPO存在抵抗，同時長期使用EPO會增加高血壓及血管栓塞等不良后果，而靜脈補鐵也存在呼吸困難、心肌梗死及過敏等風(fēng)險。羅沙司他作為低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑（Hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）是一種治療腎性貧血的全新藥物，有可能避免傳統(tǒng)療法的局限性。目前本血液凈化中心研究1例血液透析合并腎性貧血患者使用EPO及鐵劑效果不佳故而改用羅沙司他。

[關(guān)鍵詞] 羅沙司他;終末期腎病;血液透析;腎性貧血

[中圖分類號] R692.5;R556? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）07-0162-04

Roxastat in treatment of hemodialysis combined with renal anemia： A case report

GU Lin? ?XIA Chunying? ?SHAO Weibin

Department of Nephrology， Affiliated People's Hospital of Jiangsu University， Zhenjiang? 212002， China

[Abstract] Renal anemia is a common complication of end-stage renal disease. The traditional treatment of renal anemia is generally erythropoietin（EPO） and its analogs， including iron， vitamin B12， and folic acid. While traditional drugs had their limitations. For example， EPO was widely used in clinics in the 1980s and 1990s. Although it has greatly improved the prognosis of patients with chronic kidney disease（CKD） and renal anemia， there are still some patients who are resistant to EPO. At the same time， long-term use of EPO will increase the adverse effects of high blood pressure and vascular embolism. Intravenous iron supplementation also has the risk of dyspnea， myocardial infarction， and allergies. Roxastat， as a hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor（HIF-PHI）， is a new drug for the treatment of renal anemia， which may avoid the limitations of traditional therapies. At present， a case of hemodialysis complicated with renal anemia in our blood purification center changed to Roxastat because of the poor effect of using EPO and iron. The introduction is as follows.

[Key words] Roxastat; End-stage renal disease; Hemodialysis; Renal anemia

眾所周知，腎臟受損后，EPO合成相應(yīng)減少，患者出現(xiàn)腎性貧血。此并發(fā)癥在終末期腎臟病血液透析患者中顯得尤為突出，嚴(yán)重影響患者預(yù)后。缺氧是常見的病理生理現(xiàn)象，為應(yīng)對缺氧，機體可作出相應(yīng)調(diào)節(jié)。腎臟是重要的氧感受器，能對機體缺氧做出反應(yīng)，使腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞合成EPO增加[1]。是以，靶向調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞中低氧誘導(dǎo)因子（Hypoxia inducible factor，HIF）的表達成為改善患者腎性貧血新的治療策略。本文對血液凈化中心1例血液透析合并腎性貧血患者使用HIF-PHI-羅沙司他[生產(chǎn)企業(yè)：法博進（中國）醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20180023，H20180024，批準(zhǔn)文號：YBH03612018]效果報道如下。

1 臨床資料

患者男，44歲，因“反復(fù)雙下肢水腫5年，加重伴氣喘1個月”于2020年1月23日首次就診于我院。患者此前五年反復(fù)岀現(xiàn)雙下肢對稱凹陷性水腫，晨輕暮重，伴夜尿增多，尿中見大量泡沫，曾在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院就診，尿常規(guī)示蛋白3+，未見明顯鏡下血尿，期間未行腎穿刺活檢明確病理類型，但結(jié)合其有2型糖尿病10余年，血糖控制差，臨床診斷為“2型糖尿病性腎病”，予以監(jiān)控血糖、利尿消腫等對癥處理（具體情況不詳）。近兩年發(fā)現(xiàn)其腎功能不全呈進行性惡化，入我院前1個月患者下肢水腫加重，伴胸悶、氣喘，不能平臥，復(fù)查腎功能：尿素氮22.17 mmol/L，肌酐522.9 μmol/L，超聲示雙腎大小尚正常，實質(zhì)回聲增強，血常規(guī)示血紅蛋白87 g/L，結(jié)合患者既往病史診斷為“2型糖尿病性腎病，慢性腎臟病5期，腎性貧血”，2019年12月14日行右頸內(nèi)靜脈置管臨時血液透析對癥治療，水腫及胸悶氣促癥狀緩解后拔管停止血液透析，出院后口服呋塞米（生產(chǎn)企業(yè)：金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H32021428，產(chǎn)品批號：B14202008017）20 mg，每日3次利尿消腫對癥處理，同時促紅細(xì)胞生成素（生產(chǎn)企業(yè)：沈陽三生制藥有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字：S20010001，產(chǎn)品批號：202001042V）10 000 u，每周1次，琥珀酸亞鐵（生產(chǎn)企業(yè)：金陵藥業(yè)股份有限公司南京金陵制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H10930005，產(chǎn)品批號：B12202074948）0.1 g，每日3次改善腎性貧血。后因水腫加重伴氣喘入我院并予以頸內(nèi)靜脈再次置管，同時每周二、四、六規(guī)律血液透析，每次4 h，超濾量2 kg左右，癥狀好轉(zhuǎn)，同時患者選擇血液透析作為腎臟替代治療方案，為建立血液透析永久性血管通路于2020年1月23日行左前臂動靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)，手術(shù)順利。2020年2月24日復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白64 g/L，同時患者感全身乏力而無咯血、嘔血，無肉眼血尿，無便血及黑便，遂將促紅細(xì)胞生成素逐漸加量至每周20 000 u，同時靜脈補充蔗糖鐵（生產(chǎn)企業(yè)：成都天臺山制藥廠，國藥準(zhǔn)字：H20055756，產(chǎn)品批號：21200606198）并繼續(xù)隨訪。2020年3月10日復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白61 g/L，故以“維持性血液透析1個月余，乏力2周”再次收住我院。入院查體：體溫：36.5°C，脈搏：86次/min，呼吸：16次/min，血壓：137/85 mmHg（1 mmHg=0.133kPa）。神志清楚，精神欠佳，皮膚黏膜色澤蒼白，顏面部無水腫，雙肺呼吸音粗糙，未聞及明顯干濕啰音，心率86次/min，心律齊，無雜音，腹壁柔軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，腎區(qū)無叩擊痛，腸鳴音正常，雙下肢輕度對稱凹陷性水腫，生理反射存在，病理反射未引出。實驗室檢查：糞隱血試驗陰性，血清鐵10.51 μmol/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白1.71 g/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度 23.97%，鐵蛋白 211.2 ng/mL，維生素 B12 467.00 pg/mL，葉酸 10.59 ng/mL，網(wǎng)織紅細(xì)胞：高熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比率0.90%，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對值29.6，未成熟網(wǎng)織紅細(xì)胞比率6.5%，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比0.83%，低熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比率93.5%，中熒光網(wǎng)織紅細(xì)胞比率5.6%，網(wǎng)織血紅蛋白31.2 Pg。甲狀旁腺激素166.90 pg/mL，行骨髓細(xì)胞檢查報告：（1）淋巴細(xì)胞比例增高;紅系比例明顯減低;粒系成熟障礙。（2）骨髓流式檢測免疫分型：各群體表型表達未見明顯異常。（3）骨髓活檢結(jié)果：骨髓增生尚活躍，三系增生尚可。（4）骨髓病理特殊染色網(wǎng)染：0級。2020年4月13日血常規(guī)血紅蛋白僅58 g/L，鑒于患者使用較大劑量促紅細(xì)胞生成素及鐵劑治療腎性貧血效果差故征得患者及其家屬同意后，停用促紅細(xì)胞生成素及鐵劑，鑒于羅沙司他臨床推薦每周 3 次口服用藥，可與食物同服，不受透析影響[2]，根據(jù)患者體重為70 kg，予以羅沙司他120 mg每周3次起始量口服，2020年4月24日復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白79 g/L，患者自覺乏力好轉(zhuǎn)要求出院。出院后繼續(xù)予羅沙司他口服促進造血，患者血紅蛋白進行性升高：5月23日血紅蛋白升至114 g/L，將羅沙司他減量至70 mg每周3次，2020年6月25日血紅蛋白117 g/L患者自覺全身乏力明顯改善，一般情況較好故未經(jīng)醫(yī)師同意即自行停用羅沙司他，后于2020年7月14日、2020年7月25日兩次復(fù)查血紅蛋白分別為134 g/L及141 g/L?；颊哂盟幤陂g血壓基本平穩(wěn)，保持在130～150/70～90 mmHg，血液透析過程中未發(fā)生透析器及管路血栓堵塞。有研究指出羅沙司他的不良反應(yīng)主要有腹瀉、惡心、頭疼等，但程度較輕微[3]。該患者亦無上述不良反應(yīng)。目前患者仍然停用羅沙司他，動態(tài)監(jiān)測血紅蛋白，2020年8月20日為117 g/L，此后又曾在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院復(fù)查血常規(guī)，血紅蛋白108 g/L，較前有下降趨勢，故考慮羅沙司他不宜停藥需維持治療才能長期有效穩(wěn)定血紅蛋白在目標(biāo)值范圍內(nèi)（110～120 g/L），建議患者繼續(xù)使用羅沙司他，患者由于經(jīng)濟原因表示考慮，另繼續(xù)動態(tài)監(jiān)測血紅蛋白。

2討論

近年，CKD逐漸成為危害公眾健康的問題。僅我國2012年一項調(diào)查顯示：成人CKD患病率甚至達到10.8%，推測CKD 患者近1.2億[4]。更為嚴(yán)峻的是，中國的腎臟病患者人數(shù)還在呈急劇上升趨勢。而貧血是 CKD 患者常見并發(fā)癥，且隨著 CKD 病情發(fā)展程度逐漸加重[5]。貧血控制不佳嚴(yán)重影響 CKD 患者生活質(zhì)量及生存率[6]。截止2019年底，全國血液凈化病例信息登記系統(tǒng)（Chinese National Renal Data System，CNRDS）顯示中國血液凈化數(shù)據(jù)：血液透析患者約63萬人，較2010年增長2.7倍。而維持性血液透析（Maintenance hemodialysis，MHD）患者腎性貧血的發(fā)病率高達90%以上。貧血同樣增加了透析患者心血管事件與死亡風(fēng)險[7]。腎性貧血發(fā)生機制較復(fù)雜，EPO 產(chǎn)生減少和機體吸收和利用鐵能力下降被認(rèn)為是重要病因[8]，故目前治療方法依然以EPO和鐵劑為主導(dǎo)。而另一方面，從全球來看，CKD患者的貧血卻未能得到充分有效治療，原因之一即擔(dān)心EPO用藥安全性[9]。故而CKD患者亟需安全性更高且療效好的藥物治療貧血。早期的一些研究指出，氧感受機制的異常很可能為導(dǎo)致腎性貧血的關(guān)鍵。缺氧是CKD患者較為常見的病理生理反應(yīng)，HIF作為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子在缺氧調(diào)節(jié)反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，并且還維持全身各組織、細(xì)胞的正常功能。HIF是由α、β兩個亞基構(gòu)成的異源二聚體。在絕大多數(shù)細(xì)胞中，α亞基在常氧狀態(tài)下維持較低水平，但其表達受缺氧調(diào)控，是HIF的活性及調(diào)節(jié)亞基。通常，HIF-α持續(xù)合成，但氧氣及亞鐵離子會使其迅速降解。氧及亞鐵離子依賴性的脯氨酰羥化酶（Prolyl hydroxylase domain，PHD）是調(diào)節(jié)HIF的關(guān)鍵酶，不僅能羥化HIF-α中特異性脯氨酸殘基，還可以增加其與腫瘤抑制蛋白（protein von Hipple-Lindau，pVHL）的親和力，繼而形成連接酶復(fù)合體，通過泛素-蛋白酶途徑將HIF-α迅速降解。在缺氧環(huán)境下，PHD催化HIF的反應(yīng)受到阻礙，致使蛋白酶體降解速度下降，進而使HIF-α在細(xì)胞內(nèi)聚集，穩(wěn)定、轉(zhuǎn)位，并自胞質(zhì)轉(zhuǎn)入胞核，與HIF-1β形成異源二聚體，進一步促使低氧反應(yīng)基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致細(xì)胞對低氧做出一系列適應(yīng)性反應(yīng)。總而言之，脯氨酰羥化酶對氧水平變化較敏感，當(dāng)血液中氧含量下降，PHD活性下降，使HIF-α亞基降解減少，使HIF轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，促進下游基因轉(zhuǎn)錄，用以對抗低氧環(huán)境。HIF的靶基因主要包括EPO及其受體。有研究顯示，HIF不僅能誘導(dǎo)EPO表達，亦可促進EPO受體表達和鐵的攝取等功能。鐵調(diào)素是鐵代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[10]。鐵調(diào)素的發(fā)現(xiàn)較好地解釋了腎性貧血患者鐵代謝紊亂的發(fā)生機制。眾所周知，一方面CKD 患者體內(nèi)較高的鐵調(diào)素抑制十二指腸對鐵的吸收，另一方面膜鐵轉(zhuǎn)運蛋白表達的下降抑制細(xì)胞鐵的釋放，故而導(dǎo)致參與紅細(xì)胞生成利用的鐵減少，造成絕對或功能性鐵缺乏，進一步加重CKD貧血。由FibroGen公司研發(fā)的羅沙司他（FG-4592）是首個用于治療腎性貧血的口服小分子 HIF-PHI[11]，該藥靶向抑制PHD 1、2、3，以此穩(wěn)定HIF-1及HIF-2，從而模擬細(xì)胞內(nèi)低氧，最終有效刺激EPO生成[12]，不僅如此，羅沙司他還通過降低患者血清鐵調(diào)素水平以增加鐵的利用[13]，并且鐵調(diào)素水平是以劑量依賴性方式顯著降低[14]。無論對于維持性透析還是非透析的CKD 患者，在不補充鐵劑的情況下，羅沙司他能有效升高其血紅蛋白，改善患者貧血（升高均值≥1 g/dL）。另外，羅沙司他改善貧血并不依賴于患者機體炎癥（C-反應(yīng)蛋白）及鐵代謝的基礎(chǔ)狀態(tài)[15]，說明PHD 抑制劑改善CKD 患者貧血有可能不受機體炎癥水平的影響。由于PHD 抑制劑與EPO的作用機制及給藥方式存在顯著差異，并且用藥期間不需要補充鐵劑，故其可能會為 CKD 腎性貧血的治療帶來革命性變化。結(jié)合本例患者，在使用外源性EPO并配合鐵劑治療后，腎性貧血依然無改善，但僅使用羅沙司他單藥治療2周，血紅蛋白即由58 g/L升高至79 g/L，1個月后升至114 g/L，達到腎性貧血治療的目標(biāo)值，用藥減量并繼續(xù)監(jiān)測血紅蛋白仍平穩(wěn)升至117 g/L。后患者因個人原因自行停藥，持續(xù)監(jiān)測血紅蛋白仍進行性升高，最高達到141 g/L。由該病例可知使用羅沙司他治療腎性貧血短期即效果顯著，停藥短期內(nèi)仍持續(xù)有效，隨后血紅蛋白在停藥2個月后由最高點又回落至108 g/L，故考慮該藥不能長期停用，需維持治療?？偨Y(jié)如下：羅沙司他可模擬自然狀態(tài)下低氧環(huán)境，抑制HIF泛素化降解，同時維持其穩(wěn)定，增加HIF，進而綜合調(diào)控機體相關(guān)反應(yīng)，在生理范圍內(nèi)調(diào)控內(nèi)源性EPO，促進EPO及其受體表達，同時還提升鐵的吸收、利用和轉(zhuǎn)運，多緯度調(diào)控紅細(xì)胞生成[16]。目前的臨床有關(guān)研究還證實了羅沙司他的有效性和安全性。該藥不僅能夠有效升高血紅蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白，維持血清鐵，同時降低鐵調(diào)素及血清膽固醇水平?？偠灾_沙司他安全性可靠，耐受性較高，目前僅在中國人群中觀察到血鉀有所升高，美國、歐洲和日本的研究均未發(fā)現(xiàn)[17-19]。

腎性貧血是進展性疾病，一方面給患者個人和全社會帶來沉重經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，另一方面其知曉率、治療率及達標(biāo)率卻較低，故而危害極大。雖然本研究只是個案報道，但為新藥羅沙司他在血液透析合并腎性貧血患者中應(yīng)用提供了一定臨床實踐經(jīng)驗：我們應(yīng)該做到盡早起始、及早獲益、長期維持，盡可能減少患者住院和死亡風(fēng)險，提高其生活質(zhì)量。

[參考文獻]

[1] Souma T，Nezu M，Nakano D，et al.Erythropoietin Synthesis in Renal Myofibroblasts Is Restored by Activation of Hypoxia Signaling[J].J Am Soc Nephrol，2016，27（2）：428-438.

[2] Joharapurkar AA，Pandya VB，Patel VJ，et al.Prolyl hydroxylase inhibitors：A breakthrough in the therapy of anemia associated with chronic diseases[J].J Med Chem，2018，61（16）：6964-6982.

[3] 周雅萍，李凱.治療腎性貧血新藥羅沙司他[J].藥物評價研究，2018，41（9）：1743-1748.

[4] Zhang L，Wang F，Wang L，et al.Prevalence of chronic kidney disease in China：a cross-sectional survey[J].Lancet，2012，379（9818）：815-822.

[5] 白荷荷，聶曉靜，王園姬.297例重組人促紅素及鐵劑治療血液透析腎性貧血的合理性評價[J].藥物流行病學(xué)雜志，2018，27（6）：392-395.

[6] Eriksson D，Goldsmith D，Teitsson S，et al.Cross-sectional survey in CKD patients across Europe describing the association between quality of life and anaemia[J].BMC Nephrol，2016，17（1）：97-109.

[7] Babitt JL，Lin HY.Mechanisms of anemia in CKD[J].J Am So Nephrol，2012，23（10）：1631-1634.

[8] Wu CJ，Chen CY，Lai T，et al.The role of indoxyl sulfate in renal anemia in patients with chronic kidney disease[J].Oncotarget，2017，8（47）：83030-83037.

[9] Zhang LX，Li Z.Chronic kidney disease in China[M].Chronic Kidney Disease in Disadvantaged Populations，2017：27-31.

[10] Atkinson MA，Warady BA.Anemia in chronic kidney disease[J].Pediatr Nephrol，2018， 33（2）： 227-238.

[11] Locatelli F，F(xiàn)ishbane S，Block GA，et al.Targeting Hypoxia-Inducible Factors for the Treatment of Anemia in Chronic Kidney Disease Patients[J].American Journal of Nephrology，2017，45（3）：187-199.

[12] Haase VH.HIF-prolyl hydroxylases as therapeutic targets in erythropoiesis and iron metabolism[J].Hemodial Int，2017，21（Suppl1）：S110-S124.

[13] 潘明明，劉必成.低氧誘導(dǎo)因子穩(wěn)定劑在腎性貧血治療中的新進展[J].中華內(nèi)科雜志，2017，56（3）：225-228.

[14] Chen N，Qian J，Chen J，et al.Phase 2 studies of oral hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor FG-4592 for treatment of anemia in China[J].Nephrol Dial Transplant，2017，32（8）：1373-1386.

[15] Provenzano R，Besarab A，Sun CH，et al.Oral Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitor Roxadustat（FG-4592）for the Treatment of Anemia in Patients with CKD[J].Clin J Am Soc Nephrol，2016，11（6）：982-991.

[16] 張馨文，劉雯玥，肖桂芝，等.低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑roxadustat[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（4）：551-556.

[17] Chen N，Hao C，Liu BC，et al.Roxadustat treatment for anemia in patients undergoing long-term dialysis[J].N Engl J Med，2019，381（11）：1011-1022.

[18] Chen N，Hao C，Peng X，et al.Roxadustat for anemia in patients with kidney disease not receiving dialysis[J].N Engl J Med，2019，381（11）：1001-1010.

[19] Chen N，Qian J，Chen J，et al.Phase 2 studies of oral hypoxia inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor FG-4592 for treatment of anemia in China[J].Nephrol Dial Transplant，2017，32（8）：1373-1386.

（收稿日期：2020-10-19）