李紅彬，焦德超，馬 波，朱 明，李宗明，韓新巍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射介入科，河南 鄭州 450052)

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)易侵犯門(mén)靜脈形成門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)，發(fā)生率高達(dá)30.0%～60.2%[1]，患者自然中位生存期僅2.7～4.0個(gè)月[2]。經(jīng)皮肝穿刺門(mén)靜脈支架植入術(shù)可開(kāi)通門(mén)靜脈，以保護(hù)肝功能、降低門(mén)靜脈高壓，但不能阻止PVTT進(jìn)展。125I粒子近距離內(nèi)放射治療已廣泛用于腫瘤治療，局部控制腫瘤進(jìn)展療效良好。本研究觀察門(mén)靜脈支架同步125I粒子條植入序貫經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治療HCC伴PVTT的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月—12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的15例HCC伴PVTT患者，男12例，女3例，年齡48～63歲，平均(54.2±3.3)歲；均有乙肝病史，均為巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期系統(tǒng)C期，肝功能Child-Pugh A級(jí)10例、B級(jí)5例；根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》確診，6例為多發(fā)HCC，9例單發(fā)，包括巨塊型5例、浸潤(rùn)性4例；癌栓門(mén)靜脈血管侵犯(vascular invasion of portal vein, Vp)分型為Vp3型10例(累及門(mén)靜脈右支8例、左支2例)、Vp4型5例(累及右支及主干3例、左支及主干2例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)超聲、CT及MRI中至少2項(xiàng)診斷PVTT；②累及門(mén)靜脈1級(jí)屬支和/或主干(VP3或VP4型)，但至少有1支1級(jí)屬支未完全閉塞；③肝功能Child-Pugh A或B級(jí)；④無(wú)肝外器官轉(zhuǎn)移；⑤無(wú)出血傾向，凝血酶原時(shí)間(prothrombin time, PT)<17.0 s；⑥Karnofsky功能狀態(tài)量表(Karnofsky performance status scale, KPS)評(píng)分>60分。

1.2 治療方法與操作

1.2.1 門(mén)靜脈造影及測(cè)壓 根據(jù)術(shù)前增強(qiáng)CT或MRI(圖1A)于DSA監(jiān)視下在右季肋區(qū)選取進(jìn)針點(diǎn)，以21G千葉針穿刺門(mén)靜脈三級(jí)以上屬支成功后，交換導(dǎo)絲置入7F鞘，引入造影導(dǎo)管至脾靜脈或腸系膜上靜脈遠(yuǎn)端造影，顯示脾靜脈、腸系膜上靜脈、門(mén)靜脈主干及屬支，并明確有無(wú)嚴(yán)重食管胃底靜脈曲張，必要時(shí)予以栓塞；造影清晰顯示癌栓位置、長(zhǎng)度及直徑后，將導(dǎo)管頭端置入門(mén)靜脈主干，連接測(cè)壓裝置測(cè)量門(mén)靜脈壓力(portal vein pressure, PVP)，見(jiàn)圖1B。

圖1 患者男，53歲 A.術(shù)前CT示門(mén)靜脈主干及右支癌栓(箭示癌栓)； B.門(mén)靜脈造影示癌栓位置范圍，測(cè)量術(shù)前PVP； C.建立雙通道，引入Luminexx血管支架輸送器； D.釋放支架并壓迫粒子條通道即6F鞘管； E.經(jīng)6F鞘管送入粒子條跨過(guò)癌栓段，同時(shí)退出鞘管； F.復(fù)查造影觀察門(mén)靜脈開(kāi)通情況，測(cè)量術(shù)后PVP； G.術(shù)后3～7天行序貫TACE； H.出院前SPECT/CT顯示粒子條輻射范圍有效覆蓋癌栓； I.術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT示門(mén)靜脈通暢情況

1.2.2 制作125I粒子條 對(duì)Cook 3F引流管遠(yuǎn)端開(kāi)口進(jìn)行熱灼封閉，之后逐顆推入粒子，使其排列長(zhǎng)度超過(guò)PVTT兩端各2 cm，計(jì)算所需粒子數(shù)目=(PVTT長(zhǎng)度+2+2)/0.45(單位：cm)。植入粒子后裁剪導(dǎo)管近端，并熱灼封閉。

1.2.3125I粒子條+支架植入+門(mén)靜脈造影、測(cè)壓經(jīng)7F鞘引入2條0.035in導(dǎo)絲通過(guò)PVTT段，退鞘后經(jīng)其一引入6F鞘跨過(guò)PVTT段，經(jīng)另一引入Luminexx血管支架輸送器，暫不釋放支架(直徑10 mm、長(zhǎng)度8 cm)，見(jiàn)圖1C。經(jīng)6F鞘引入粒子條，推送其跨過(guò)PVTT段后釋放血管支架，并壓迫粒子條使之貼壁(圖1D、1E)；之后引入6F鞘及造影導(dǎo)管行門(mén)靜脈造影并測(cè)PVP(圖1F)，評(píng)價(jià)血管開(kāi)通情況及PVP變化，必要時(shí)行球囊擴(kuò)張；最后以彈簧圈封閉穿刺道。

1.2.4 序貫TACE 于上述治療成功后3～7天行常規(guī)TACE，根據(jù)病灶大小、腫瘤血供及術(shù)前肝功能情況選擇栓塞劑(超液態(tài)碘油、PVA顆?；蛎髂z海綿顆粒)及用量(圖1G)。

1.2.5 術(shù)后處理 術(shù)后加強(qiáng)保肝、抑酸、抗感染等對(duì)癥支持治療，第2天始予低分子肝素抗凝，后過(guò)渡為華法林或利伐沙班抗凝至少3個(gè)月。監(jiān)測(cè)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、血常規(guī)、PT，觀察有無(wú)手術(shù)并發(fā)癥(如穿刺道出血、膽汁瘤、肝膿腫、腫瘤破裂出血、消化道出血及TACE所致肝衰竭等)；出院前行SPECT/CT確認(rèn)粒子輻射范圍是否有效覆蓋癌栓(圖1H)；術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT評(píng)價(jià)門(mén)靜脈通暢情況(圖1I)。

1.3 術(shù)后隨訪 每4～6周復(fù)查血常規(guī)、肝功能、凝血功能等，以增強(qiáng)CT或MRI、多普勒超聲評(píng)價(jià)門(mén)靜脈癌栓變化及支架通暢情況(支架狹窄≤50%為通暢，>50%為狹窄或閉塞)，評(píng)估肝內(nèi)病灶有無(wú)殘留、復(fù)發(fā)或新發(fā)，決定是否再行TACE。每月電話隨訪患者生存狀況直至其死亡，統(tǒng)計(jì)累積生存率和累積支架通暢率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。

2 結(jié)果

2.1 治療情況 15例均治療成功，共植入支架及粒子條各15個(gè)；于1周內(nèi)行TACE，未發(fā)生嚴(yán)重手術(shù)并發(fā)癥，共行TACE 42次，1～5次/例，平均2.8次/例。

2.2 支架植入前后PVP變化 支架植入前PVP 28.50～52.00 cmH2O，平均(38.17±6.76)cmH2O；植入后PVP 20.70～43.00 cmH2O，平均(28.52±5.26)cmH2O，較前下降2.40～19.30 cmH2O，平均(9.65±4.60)cmH2O(P<0.05)。

2.3 治療前、后一般情況及實(shí)驗(yàn)室檢查 TACE術(shù)后均出現(xiàn)不同程度發(fā)熱、腹痛、惡心、嘔吐等反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療后明顯好轉(zhuǎn)。植入125I粒子條及支架后第3天肝功能(GPT、GOT、TBIL)與術(shù)前比較好轉(zhuǎn)(P<0.05)，術(shù)后1個(gè)月復(fù)查甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)較術(shù)前明顯降低(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 15例HCC患者門(mén)靜脈支架同步125I粒子條植入序貫TACE治療前、后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較(±s)

表1 15例HCC患者門(mén)靜脈支架同步125I粒子條植入序貫TACE治療前、后實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較(±s)

組別白細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109/L)GPT(U/L)GOT(U/L)TBIL(μmol/L)PT(s-1)AFP(ng/L)術(shù)前5.86±2.0640.87±18.9661.33±25.3422.41±7.5212.92±4.10571.93±741.85術(shù)后第3天6.17±1.8535.23±19.6650.87±18.6218.09±5.9112.69±3.95-術(shù)后1個(gè)月5.53±1.8035.50±27.3855.84±29.4721.76±8.3313.13±5.78335.33±541.24t1/t2值1.451/1.1522.219/1.2482.348/1.3643.253/1.4551.024/1.237-/2.724P1/P2值0.169/0.2680.043/0.2320.038/0.3370.036/0.2570.249/0.301-/0.016

注：t 1與P1：術(shù)后第3天與術(shù)前比較；t 2與P2：術(shù)后1個(gè)月與術(shù)前比較

2.4 隨訪結(jié)果 隨訪至20個(gè)月15例全部死亡，2例死于多發(fā)轉(zhuǎn)移，3例死于消化道出血，10例死于肝腎衰竭(非TACE所致)，中位生存期8.5個(gè)月，1、3、6、9、12、15、18和20個(gè)月累積生存率為100%(15/15)、86.67%(13/15)、73.33%(11/15)、46.67%(7/15)、26.67%(4/15)、13.33%(2/15)、6.67%(1/15)和0(0/15)；支架通暢中位時(shí)間8.5個(gè)月，1、3、6、9、12、15和18個(gè)月支架累積通暢率為100%(15/15)、86.67%(13/15)、80.00%(12/15)、80.00%(12/15)、53.33%(8/15)、46.67%(7/15)和40.00%(6/15)，見(jiàn)圖2。

圖2 15例HCC患者門(mén)靜脈支架同步125I粒子條植入序貫TACE治療后累積生存率和累積支架通暢率的Kaplan-Meier曲線

3 討論

HCC常侵犯門(mén)靜脈系統(tǒng)形成PVTT。合并PVTT是公認(rèn)的HCC預(yù)后不良重要危險(xiǎn)因素，其發(fā)生部位及范圍對(duì)預(yù)后有明顯影響[3]。目前國(guó)際上較認(rèn)可采用Vp分型劃分PVTT侵犯程度，Vp0：無(wú)血管侵犯；Vp1：侵犯二級(jí)以上屬支；Vp2：侵犯二級(jí)屬支；Vp3：侵犯一級(jí)屬支；Vp4：侵犯門(mén)脈主干。PVTT還對(duì)臨床選擇治療方案形成限制，被視為肝移植、肝切除及TACE的禁忌證；2012年BCLC分期系統(tǒng)將HCC合并PVTT歸為進(jìn)展期肝癌(BCLC C期)，推薦以索拉非尼為唯一治療方法，我國(guó)《原發(fā)性肝癌治療規(guī)范(2018年)》提出可選用包括索拉非尼、手術(shù)、放射治療及TACE等在內(nèi)的綜合治療方案。

開(kāi)通被癌栓閉塞的門(mén)靜脈、恢復(fù)門(mén)靜脈血流灌注是安全進(jìn)行后續(xù)治療的必要前提。多數(shù)HCC患者合并不同程度肝硬化門(mén)靜脈高壓，并可隨癌栓發(fā)而加重，植入門(mén)靜脈支架可有效降低門(mén)靜脈壓力、減少消化道出血發(fā)生率，延長(zhǎng)生存期，但對(duì)PVTT治療作用有限，隨病程延長(zhǎng)，癌栓可使之閉塞，支架平均通暢時(shí)間僅4個(gè)月。YAMAKADO等[4]以門(mén)靜脈支架聯(lián)合TACE治療HCC伴PVTT，支架通暢中位時(shí)間為12.4個(gè)月。ZHANG等[5]報(bào)道58例患者60、180、360和720 天門(mén)靜脈支架累積通暢率分別為98.1%、71.0%、52.6%和42.1%；另有研究[6]結(jié)果顯示植入門(mén)靜脈支架后3、6、9、12和15個(gè)月累積通暢率為96.2%、76.9%、57.7%、23.1%和7.7%。采用多種方式進(jìn)行聯(lián)合治療，可取得較理想效果[7]。

ZHANG等[8]發(fā)現(xiàn)體外3D適形放射治療可延長(zhǎng)門(mén)靜脈支架通暢時(shí)間，提示其能控制癌栓，但需增加2周甚至更長(zhǎng)的住院時(shí)間，且無(wú)法快速緩解門(mén)靜脈閉塞。125I粒子植入術(shù)可用于治療PVTT，125I粒子在人體組織內(nèi)的有效輻射半徑為5～6 cm，最有效半徑為1.7 cm，半衰期長(zhǎng)達(dá)59.43天，經(jīng)3～4次衰減能量幾乎消失，能長(zhǎng)期持續(xù)發(fā)出γ射線近距離照射腫瘤，破壞腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈，同時(shí)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮增生，可用于預(yù)防短期內(nèi)支架閉塞。羅劍鈞等[9]采用更直接的近距離內(nèi)放射治療，相比單純TACE，TACE聯(lián)合125I粒子條植入能顯著延長(zhǎng)生存期；焦德超等[10-11]采用125I粒子條治療輸尿管癌和食管癌，獲得良好效果；劉清欣等[12]對(duì)17例患者同時(shí)植入門(mén)靜脈支架及自制125I粒子條，將粒子條置于門(mén)脈支架與門(mén)脈壁之間，實(shí)現(xiàn)了支架與癌栓“零接觸”，門(mén)靜脈支架90、180和360天累積通暢率分別為94%、94%和94%，患者累積生存率分別為87%、65%和53%。吳林霖等[13]采用支架及TACE聯(lián)合或未聯(lián)合125I粒子條治療HCC合并PVTT； LU等[14]研制了門(mén)脈粒子支架，單中心臨床研究初步結(jié)果顯示其安全性和有效性均良好。本研究結(jié)果與上述研究基本相符，提示門(mén)靜脈支架同步125I粒子條植入序貫TACE治療HCC伴PVTT可行、安全、有效，能延長(zhǎng)患者生存期和支架通暢時(shí)間。

本研究病例數(shù)有限，且為回顧性單臂研究，尚需進(jìn)一步多中心、前瞻性、大樣本研究進(jìn)一步觀察。