閻玲，程紅杰，徐珊珊，牛昉

北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院脾胃病科，北京 102400

結(jié)直腸癌為消化系統(tǒng)中的一種常見惡性腫瘤，是指發(fā)生于升結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、降結(jié)腸、橫結(jié)腸及直腸等的惡性腫瘤。近年來中國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率有逐年上升趨勢(shì)，是危害患者健康與生命安全的一項(xiàng)重要惡性疾病。目前結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制尚未完全清晰，約有30%的結(jié)直腸癌存在遺傳因素，纖維素缺乏、高脂飲食也是本病的主要誘因。結(jié)直腸癌早期時(shí)多無典型表現(xiàn)，中期時(shí)可見腹痛、腹脹等癥狀，后期可出現(xiàn)黏液性分泌物、便血等表現(xiàn)。由于其起病隱匿、癥狀特異性較低易錯(cuò)過最佳診療時(shí)機(jī)，因此尋找一種簡(jiǎn)捷易行、重復(fù)性好、準(zhǔn)確率高的診斷手段是結(jié)直腸癌診斷與治療的必要環(huán)節(jié)。腸鏡是觀察結(jié)直腸癌患者病變形態(tài)、范圍、位置等信息的重要方法。血清腫瘤標(biāo)志物是一種易于操作、靈敏度與特異度良好且重復(fù)性佳的檢測(cè)方式。本研究旨在客觀評(píng)估腸鏡與血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用于結(jié)直腸癌臨床診斷中的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年1月至2020年1月北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的有結(jié)直腸病變且行腸鏡檢查患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①在北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院接受結(jié)直腸癌根治術(shù)且病理學(xué)檢查資料完整；②在治療前接受腸鏡、血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)且資料完整；③術(shù)前未接受放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①家族性腺瘤性息肉病惡變；②接受姑息治療；③合并其他惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾??；④肝、腎、凝血功能異常；⑤合并其他重要臟器功能減退；⑥有腸鏡檢查禁忌。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入206例患者，根據(jù)病理結(jié)果將其中103例結(jié)直腸癌患者納入惡性組，將另外103例結(jié)直腸良性病變患者納入良性組。結(jié)直腸癌患者后續(xù)在北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院接受手術(shù)和（或）放化療，良性病變患者接受手術(shù)或藥物保守治療。惡性組中，男59例，女44例；年齡54～79歲，平均（66.59±8.78）歲；結(jié)腸癌64例，直腸癌36例，結(jié)腸癌+直腸癌3例；TNM分期：Ⅰ期10例，Ⅱ期29例，Ⅲ期45例，Ⅳ期19例。良性組中，男61例，女42例；年齡53～82歲，平均（67.09±8.92）歲；結(jié)腸息肉37例，潰瘍性結(jié)腸炎33例，直腸息肉25例，慢性結(jié)腸炎8例。兩組患者的性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 腸鏡檢查 檢查前囑患者停用抗凝類藥物，并向醫(yī)護(hù)人員說明是否有抗凝類藥物應(yīng)用史。檢查前24 h內(nèi)半流質(zhì)飲食；檢查日早6：00給予復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散2包，以1500～2000 ml的溫水充分溶解，于2 h內(nèi)口服；于檢查日上午11：00再次給予復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散1包，以1000 ml的溫水充分溶解并于1 h內(nèi)口服；檢查日中午12：00開始禁食水，至排泄物呈清水樣，開始行常規(guī)腸鏡檢查。肛門清潔消毒后，輕推入腸鏡，于顯示系統(tǒng)下觀察患者腸內(nèi)情況，尋找病灶位置，觀察病灶的表面性狀、形態(tài)、與周圍組織的關(guān)系等情況。于病灶處取適當(dāng)組織送病理檢查。腸鏡檢查惡性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[10]制定。腸鏡下觀察病灶，如病灶表面呈菜花狀、息肉結(jié)節(jié)狀、環(huán)形或有不規(guī)則潰爛，病灶占腸段的1/3～1/2，此處腸段出現(xiàn)狹窄、腸壁僵硬，病灶整體呈非規(guī)則形、堤壩樣隆起增生則診斷為結(jié)直腸癌。

1.2.2 血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè) 采集全部患者治療前空腹靜脈血3 ml，于22～26℃室內(nèi)無菌避光環(huán)境下靜置30 min；使用離心機(jī)按3000 r/min的速度離心處理10 min，取得血清待檢測(cè)；采用電化學(xué)免疫法檢測(cè)，操作步驟按試劑盒說明書執(zhí)行。陽性參考值：糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）＞27 U/ml，癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）＞10 ng/ml，CA72-4＞8.2 U/ml。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物CA72-4、CA19-9、CEA水平。全部患者均接受腸鏡檢查，良性組以腸鏡取材病理結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，惡性組以結(jié)直腸癌根治術(shù)后病理檢驗(yàn)結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)。采用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線分析腸鏡、血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷價(jià)值；分析各項(xiàng)檢測(cè)方法診斷結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性，計(jì)算診斷效能：靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

惡性組患者血清CA19-9、CEA、CA72-4水平均明顯高于良性組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表 1）

表1 兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（x-±s）

2.2 一致性與診斷效能分析

腸鏡診斷結(jié)直腸癌的靈敏度為78.64%，特異度為98.06%，準(zhǔn)確度為88.35%；血清腫瘤標(biāo)志物中CA19-9診斷結(jié)直腸癌的靈敏度最高為75.73%，準(zhǔn)確度最高為85.44%，CA72-4診斷結(jié)直腸癌的特異度最高為96.12%；聯(lián)合診斷的各項(xiàng)診斷效能均高于各項(xiàng)單獨(dú)應(yīng)用，靈敏度為89.32%，特異度為99.03%，準(zhǔn)確度為94.17%；各項(xiàng)診斷結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)的一致性均為良（0.6＜Kappa值≤0.8，P＜0.01）。（表2）

表2 腸鏡與血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)對(duì)結(jié)直腸癌的診斷效能

2.3 ROC曲線分析

腸鏡具有中等診斷價(jià)值（AUC=0.883，

P

＜0.01）；3項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物均具有中等診斷價(jià)值，其中CA19-9最高（AUC=0.854，

P

＜0.01）；腸鏡與血清腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用具有較高診斷價(jià)值（AUC=0.942，

P

＜0.01）。（表3、圖1）

表3 腸鏡與血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)的ROC曲線分析

圖1 腸鏡與血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)及聯(lián)合檢測(cè)診斷結(jié)直腸癌的ROC曲線

3 討論

結(jié)直腸癌為消化系統(tǒng)中的常見惡性腫瘤，中國(guó)發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，年增長(zhǎng)率可達(dá)4.71%，較世界平均水平高2.11%。目前結(jié)直腸癌的發(fā)生機(jī)制尚未完全清楚，但多認(rèn)為其與遺傳、環(huán)境、長(zhǎng)期慢性炎性浸潤(rùn)、不良飲食結(jié)構(gòu)等因素相關(guān)。病變初期正常的上皮組織形成腺瘤狀息肉，息肉在諸多誘因的作用下可發(fā)展形成腺癌。腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展過程中患者可出現(xiàn)腹瀉、便血、黏液樣便等表現(xiàn)，或可見陣發(fā)性腹痛。疾病進(jìn)展至晚期時(shí)患者可出現(xiàn)明顯消瘦、貧血等表現(xiàn)。由于結(jié)直腸癌早期多無顯著特異性癥狀，給臨床診斷造成了一定困難。目前結(jié)直腸癌診斷以病理檢查為金標(biāo)準(zhǔn)，但其取材難度較高且屬于有創(chuàng)性檢查，因此不適用于臨床篩查與初期診斷。腸鏡檢查為結(jié)直腸癌檢查的常規(guī)方法，也是病理檢查的常規(guī)取材手段。腸鏡能夠直接觀察患者病灶的具體信息，但其受到生理彎曲、黏膜下腫瘤形成狹窄的限制，當(dāng)進(jìn)鏡困難時(shí)無法完全詳細(xì)地觀察病灶情況。同時(shí)，腸鏡檢查前準(zhǔn)備過程復(fù)雜，患者須禁食禁水、反復(fù)排便，有一定穿孔出血風(fēng)險(xiǎn)，且進(jìn)鏡的方式部分患者難以接受，從而在一定程度上限制了腸鏡的應(yīng)用。

鑒于腸鏡與病理檢查操作程序較為復(fù)雜，且病理取材屬于有創(chuàng)檢查，重復(fù)性不理想，因此尋找到一種重復(fù)性良好、適用范圍廣泛、患者耐受度高且診斷準(zhǔn)確性可靠的診斷方式對(duì)于輔助結(jié)直腸癌的臨床診斷與治療具有重要的意義。結(jié)直腸癌的細(xì)胞代謝過程中表層蛋白不斷釋放入血，形成細(xì)胞表層抗原蛋白，可作為結(jié)直腸癌的血清標(biāo)志物應(yīng)用于臨床診斷中。通過檢測(cè)結(jié)直腸癌患者的血清標(biāo)志物水平，能夠?yàn)榕R床篩查、早期診斷、療效與預(yù)后的評(píng)估等提供重要參考。目前臨床上常用的結(jié)直腸癌血清腫瘤標(biāo)志物包括：CEA、CA72-4、CA19-9等。CEA為癌胚胎性抗原，是惡性腫瘤組織生長(zhǎng)過程中形成的糖類蛋白，附著于腫瘤的胚胎細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞表層或黏膜上皮處。健康狀態(tài)下CEA僅可于組織表面低表達(dá)，具有非特異性的防衛(wèi)功能，當(dāng)出現(xiàn)惡性腫瘤時(shí)CEA可調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)淋巴細(xì)胞、毒性細(xì)胞的靈敏度，形成高表達(dá)反應(yīng)。因此CEA可作為腫瘤標(biāo)志物，目前其主要應(yīng)用于食管癌、胃腸癌、胰腺癌等的診斷與病情評(píng)估等領(lǐng)域。CA19-9為非特異性的唾液酸糖蛋白，主要源于結(jié)直腸癌細(xì)胞株，多存在于人體的上皮細(xì)胞當(dāng)中，是腫瘤診斷的廣譜標(biāo)志物，主要遍布于腸癌、胃癌、膽囊癌、胰腺癌等惡性腫瘤細(xì)胞中。當(dāng)體內(nèi)出現(xiàn)惡性細(xì)胞時(shí)可刺激糖基化的活性，使糖基結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變從而導(dǎo)致CA19-9水平升高，其診斷結(jié)直腸癌具有較高的靈敏度。CA19-9的水平與結(jié)直腸癌的病情進(jìn)展具有相關(guān)性，因此檢測(cè)其在血清水平對(duì)于評(píng)估結(jié)直腸癌患者的病情具有重要意義。CA72-4是一種胃癌與消化系統(tǒng)癌癥抗原，診斷結(jié)直腸癌具有較高的特異度。

為了提高腸鏡診斷結(jié)直腸癌的準(zhǔn)確度，彌補(bǔ)其缺陷，北京市房山區(qū)中醫(yī)醫(yī)院將腸鏡與血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)進(jìn)行了聯(lián)合應(yīng)用。結(jié)果表明，結(jié)直腸癌患者與結(jié)直腸良性疾病患者血清中的CA19-9、CA72-4、CEA水平具有明確差異性，這為后續(xù)研究提供了理論可行性。經(jīng)對(duì)比分析，3項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物與腸鏡單獨(dú)及聯(lián)合應(yīng)用診斷結(jié)直腸癌的結(jié)果與金標(biāo)準(zhǔn)均具有一致性，且聯(lián)合診斷的Kappa值最高，提示聯(lián)合診斷能夠?yàn)榻Y(jié)直腸癌的臨床診斷提供必要參考。經(jīng)ROC曲線分析，腸鏡與3項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物單獨(dú)應(yīng)用對(duì)結(jié)直腸癌均具有中等診斷價(jià)值，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)則具有較高診斷價(jià)值，提示聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、提高診斷價(jià)值的作用。

綜上所述，腸鏡聯(lián)合血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)應(yīng)用于結(jié)直腸癌的臨床診斷，具有較高診斷價(jià)值，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)能夠發(fā)揮優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、相互校正從而提高整體診斷水平的作用。