中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組

中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組

前 言

2015年，中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組及中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組圍繞雙胎妊娠領(lǐng)域的重要臨床問題，參考國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)、指南及共識，結(jié)合我國臨床實踐，共同編制發(fā)布了我國的“雙胎妊娠臨床處理指南”(以下簡稱“2015雙胎指南”)。2015雙胎指南第1部分的主要內(nèi)容為雙胎妊娠孕期的產(chǎn)前檢查規(guī)范、孕期監(jiān)護(hù)、早產(chǎn)的預(yù)防，以及分娩方式的選擇；第2部分的主要內(nèi)容為雙胎妊娠特殊問題的處理。這部建立在循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上的臨床實踐指南，在過去5年里，對建立我國雙胎妊娠的規(guī)范診治及轉(zhuǎn)診流程，開展復(fù)雜性多胎妊娠的管理及宮內(nèi)干預(yù)，以及組織多中心雙胎妊娠的臨床流行病學(xué)研究等起到了重要的指導(dǎo)作用。

近年來，國內(nèi)外關(guān)于雙胎領(lǐng)域的臨床及基礎(chǔ)研究十分活躍，不斷有新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)涌現(xiàn)。為確保指南推薦的質(zhì)量及時效性，中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)分會胎兒醫(yī)學(xué)學(xué)組及中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會產(chǎn)科學(xué)組決定基于近5年(尤其是近2～3年)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)及專家共識，對原有指南進(jìn)行更新。本指南更新中的推薦/證據(jù)等級的界定方法與原指南保持一致，采用GRADE方法對系統(tǒng)評價的證據(jù)質(zhì)量和推薦強度分級(表1)。如果發(fā)現(xiàn)臨床研究證據(jù)的質(zhì)量優(yōu)于2015雙胎指南的相關(guān)證據(jù)，則對證據(jù)進(jìn)行更新，并對相關(guān)推薦進(jìn)行再評估，以決定原有推薦條款是否需要更新，或增加新的推薦。

表1 本指南的證據(jù)質(zhì)量和推薦強度等級

基于2015雙胎指南梳理的臨床問題，本次指南更新包括如下3部分內(nèi)容。第1部分是原有推薦需要更新，或需要增加新的推薦；第2部分是推薦無須更新，但形成推薦的證據(jù)需要更新；第3部分是雙胎研究領(lǐng)域最新的臨床熱點問題。

一、原有推薦需要更新，或需要增加新的推薦

(一)雙胎妊娠的產(chǎn)前篩查及產(chǎn)前診斷

問題1：無創(chuàng)產(chǎn)前檢測(non-invasive prenatal test, NIPT)是否適用于雙胎妊娠常見非整倍體異常篩查？

【專家觀點或推薦】早孕期應(yīng)用母體血漿中胎兒游離DNA(cell-free fetal DNA, cffDNA)篩查21-三體具有較高的敏感性和特異性，篩查效能與單胎妊娠近似，且優(yōu)于早孕期聯(lián)合篩查或中孕期母體生化篩查。(推薦等級B)

2019年，英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會(Fetal Medicine Foundation, FMF)采用母體血漿cffDNA對997例孕10周～14周+1的雙胎妊娠進(jìn)行18-、21-和13-三體的篩查，首次檢測失敗率為10.5%。其中，雙絨毛膜雙胎檢測失敗率(11.3%)高于單絨毛膜雙胎(4.9%)及單胎妊娠(3.4%)。該研究發(fā)現(xiàn)，孕婦年齡、體重、種族、雙胎絨毛膜性、受孕方式、血清游離β-人絨毛膜促性腺激素和妊娠相關(guān)血漿蛋白-A濃度是檢測失敗的獨立預(yù)測因素。雙絨毛膜雙胎檢測失敗率高于單胎的主要原因可能與參與此研究的雙絨毛膜雙胎多為輔助生育技術(shù)受孕，且多為初產(chǎn)婦有關(guān)[1]。首次檢測失敗的孕婦接受了重復(fù)檢測，最終成功獲得NIPT結(jié)果的人群中，21-、18-和13-三體的檢出率分別為16/17、9/10和1/2，總篩查特異度為99.4%(962/968)[2]。(證據(jù)等級Ⅱb)

將FMF的這項臨床研究[2]與另外7項相關(guān)臨床研究(均為前瞻性隊列研究，共3807例雙胎妊娠)做meta分析發(fā)現(xiàn)，21-三體(8項研究、3774例雙胎)和18-三體(5項研究、3101例雙胎)的檢出率(OR值及其95%CI)分別為98.2%(83.2%～99.8%)和88.9%(64.8%～97.2%)，假陽性率分別為0.05%(0.01%～0.26%)和0.03%(0～0.33%)；而13-三體由于篩查陽性樣本過少(3項研究、2572例雙胎)，檢出率有待進(jìn)一步評估[2]。

目前認(rèn)為，采用母體血漿cffDNA在早孕期篩查雙胎21-三體的敏感性和特異性較高，篩查效能與單胎近似，且優(yōu)于早孕期聯(lián)合篩查或中孕期母體生化篩查。但因總體研究樣本量較少，難以評價篩查雙胎18-三體與13-三體的效果[2]。國際上的其他研究也基本支持FMF的結(jié)論[3-6]。(證據(jù)等級Ⅱb)

(二)雙胎妊娠早產(chǎn)的篩查、診斷、預(yù)防和治療

問題2：預(yù)測雙胎妊娠早產(chǎn)的母體危險因素有哪些？

【專家觀點或推薦】

1.既往早產(chǎn)史或既往早期足月單胎分娩史與雙胎妊娠早產(chǎn)密切相關(guān)。(推薦等級B)

2.孕婦年齡、種族、產(chǎn)次、孕前體重指數(shù)(body mass index,BMI)、吸煙史，以及妊娠合并糖尿病，與雙胎妊娠早產(chǎn)密切相關(guān)。(推薦等級B)

Berveiller等[7]對618例有足月分娩史的雙胎經(jīng)產(chǎn)婦進(jìn)行回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)，270例(43.7%)發(fā)生了早產(chǎn)(<孕37周)，其中57例(21.1%)有早期足月單胎(孕37～38周+6)自然分娩史。Logistic回歸分析提示，具有早期足月單胎自然分娩史的雙胎妊娠孕婦，發(fā)生自發(fā)性早產(chǎn)(<孕32周、<孕34周和<孕37周)的風(fēng)險高于對照組(OR=3.51，95%CI：1.59～7.46；OR=3.56，95%CI：1.88～6.61；OR=3.52，95%CI：2.10～5.94)。(證據(jù)等級Ⅱa)

此外，Marleen等[8]對59篇雙胎妊娠文獻(xiàn)、共2 930 958例雙胎孕婦進(jìn)行系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，孕婦年齡<20歲、BMI>35kg/m2、初產(chǎn)婦或有早產(chǎn)分娩史者早產(chǎn)風(fēng)險均增加。非白人種族、吸煙史、妊娠合并糖尿病也增加<孕34周早產(chǎn)風(fēng)險。其中，早產(chǎn)分娩史與雙胎妊娠早產(chǎn)的關(guān)系最為密切(OR=2.67，95%CI：2.16～3.29)。

因此，在對雙胎妊娠孕婦進(jìn)行咨詢及妊娠管理時，應(yīng)仔細(xì)詢問上述病史，考慮到上述危險因素對早產(chǎn)造成的額外風(fēng)險。(證據(jù)等級Ⅱa)

問題3：宮頸環(huán)扎術(shù)可以預(yù)防雙胎妊娠早產(chǎn)的發(fā)生嗎？

【專家觀點或推薦】對于宮頸長度<1.5cm或?qū)m頸擴(kuò)張>1cm的雙胎妊娠，宮頸環(huán)扎術(shù)可能延長妊娠，并減少早產(chǎn)的發(fā)生。(推薦等級B)

2019年發(fā)表的1篇納入16項研究、共1211例雙胎孕婦的系統(tǒng)綜述及meta分析表明[9]，當(dāng)宮頸長度<1.5cm時，施行宮頸環(huán)扎術(shù)可使孕周平均延長3.89(95%CI：2.19～5.59)周，從而降低早產(chǎn)(<孕37周)的風(fēng)險(RR=0.86，95%CI：0.74～0.99)。對于宮頸擴(kuò)張>1cm的孕婦，宮頸環(huán)扎術(shù)使孕周延長6.78(95%CI：5.32～8.24)周，并降低<孕34周早產(chǎn)的風(fēng)險(RR=0.56，95%CI：0.45～0.69)，同時改善圍產(chǎn)兒結(jié)局。然而，由于數(shù)據(jù)有限，對于宮頸長度≥1.5cm的雙胎妊娠，無論有無早產(chǎn)史，宮頸環(huán)扎術(shù)的療效均不能確定。(證據(jù)等級Ⅱb)

問題4：孕激素可以預(yù)防雙胎妊娠早產(chǎn)的發(fā)生嗎？

【專家觀點或推薦】無癥狀且中孕期超聲顯示宮頸管短的雙胎孕婦，陰道使用孕激素可降低<孕35周早產(chǎn)的風(fēng)險，降低新生兒死亡率以及部分新生兒疾病的患病率。沒有證據(jù)提示陰道使用孕激素對新生兒遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育有顯著影響。(推薦等級A)

Romero等[10]對6項以中孕期超聲顯示宮頸長度≤2.5cm的雙胎妊娠孕婦為研究對象的隨機對照研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述和meta分析，共納入303例雙胎孕婦(治療組159例，對照組144例)。治療組從孕18～24周開始陰道使用孕激素(100～400mg/d)，對照組使用安慰劑或期待觀察。比較2組的妊娠結(jié)局發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，治療組孕33周前早產(chǎn)的風(fēng)險較低(RR=0.69，95%CI：0.51～0.93)，新生兒死亡、呼吸窘迫綜合征、機械通氣和極低出生體重兒等發(fā)生率亦較低，且子代4～5歲時智力發(fā)育缺陷的風(fēng)險未見明顯增加。(證據(jù)等級Ⅰa)

(三)雙絨毛膜雙胎的孕期并發(fā)癥

問題5：如何診斷雙絨毛膜雙胎生長不一致？

【專家觀點或推薦】雙絨毛膜雙胎生長不一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)為雙胎中一胎估測體重<同胎齡第3百分位數(shù)；或一胎符合以下3個條件中的至少2個：(1)一胎估測體重<第10百分位數(shù)；(2)2個胎兒估測體重差異≥25%；(3)較小胎兒的臍動脈搏動指數(shù)>第95百分位數(shù)。(推薦等級E)

長期以來，雙絨毛膜雙胎生長不一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直未達(dá)成共識。我國2015雙胎指南采納了英國皇家婦產(chǎn)科學(xué)會、加拿大婦產(chǎn)科學(xué)會和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)，定義為雙胎估測體重相差15%～25%[11]。2016年，國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會定義為雙絨毛膜雙胎之一估測體重<第10百分位[12]。因既往各研究采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致，難以將這些研究結(jié)果進(jìn)行比較或meta分析。為了形成統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，指導(dǎo)多中心臨床研究，2019年國際上60名相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜也捎肈elphi法，經(jīng)過4輪網(wǎng)上問卷調(diào)查，達(dá)成了專家共識[13]。

問題6：早孕期篩查雙絨毛膜雙胎頭臀長的差異能預(yù)測不良妊娠結(jié)局嗎？

【專家觀點或推薦】早孕期超聲篩查頭臀長的差異預(yù)測不良妊娠結(jié)局的價值有限。(推薦等級B)

2020年Litwinska等[14]探討了4896例雙絨毛膜雙胎孕婦孕11～13周2個胎兒頭臀長的差異[(較大胎兒的頭臀長-較小胎兒的頭臀長)/較大胎兒的頭臀長×100%]與不良妊娠結(jié)局(胎兒丟失、圍產(chǎn)兒死亡、早產(chǎn)等)的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙絨毛膜雙胎頭臀長的差異≥15%時，孕20周及24周前胎兒丟失的風(fēng)險明顯大于頭臀長的差異<15%者(RR值分別為4.811和3.620，95%CI分別為1.838～10.924和1.900～6.897)，因此建議孕期加強監(jiān)測。但采用早孕期超聲篩查頭臀長的差異預(yù)測不良妊娠結(jié)局的靈敏度及特異度較低，篩查價值有限。(證據(jù)等級Ⅱb)

(四)單絨毛膜性雙胎妊娠孕期特殊并發(fā)癥

問題7：如何診斷選擇性胎兒生長受限(selective fetal growth restriction, sFGR)？

【專家觀點或推薦】診斷sFGR需符合雙胎中一胎估測體重<第3百分位數(shù)，或符合以下4項中的至少2項：①一胎估測體重<第10百分位數(shù)；②一胎腹圍<第10百分位數(shù)；③2個胎兒估測體重差異≥25%；④較小胎兒的臍動脈搏動指數(shù)>第95百分位數(shù)。(推薦等級E)

關(guān)于單絨毛膜雙胎sFGR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，長期以來一直未達(dá)成共識。我國2015雙胎指南采用的標(biāo)準(zhǔn)是單絨毛膜雙胎中，任一胎兒估測體重<相應(yīng)孕周的第10百分位數(shù)[11]。2016年國際婦產(chǎn)科超聲學(xué)會將sFGR定義為單絨毛膜雙胎之一估測體重<第10百分位數(shù)，并且雙胎估測體重差異>25%[12]。

2019年國際上60名相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜也捎肈elphi法，經(jīng)過4輪網(wǎng)上問卷調(diào)查，達(dá)成了上述共識[13]，以指導(dǎo)今后的臨床研究及實踐。(證據(jù)等級E)

問題8：如何診斷雙胎貧血-多血質(zhì)序列征(twin anemia-polycythemia sequence, TAPS)？

【專家觀點或推薦】TAPS的產(chǎn)前診斷標(biāo)準(zhǔn)為臨床排除雙胎輸血綜合征(twin-twin transfusion syndrome, TTTS)，多血質(zhì)兒大腦中動脈收縮期峰值流速(middle cerebral artery-peak systolic velocity, MCA-PSV)≤0.8中位數(shù)倍數(shù)(multiple of the median, MoM)，貧血兒MCA-PSV≥1.5MoM，或2個胎兒MCA-PSV差值≥1.0MoM。產(chǎn)后的診斷標(biāo)準(zhǔn)為2個胎兒血紅蛋白水平差異≥80g/L，并且貧血兒與多血質(zhì)兒的網(wǎng)織紅細(xì)胞比值≥1.7。(推薦等級E)

Tollenaar等[15]和Tavaresde Sousa等[16]發(fā)現(xiàn)，若采用雙胎MCA-PSV的MoM差值作為TAPS產(chǎn)前診斷的標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)確率可能更高，但仍需更多的研究進(jìn)行驗證。(證據(jù)等級Ⅱb)

2019年，國際50名相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜也捎肈elphi法，經(jīng)過3輪網(wǎng)上問卷調(diào)查，達(dá)成了上述共識[17]，在定義中增加了“2個胎兒MCA-PSV差值≥1.0MoM”作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，刪除了原產(chǎn)后診斷中“需胎盤灌注測量血管吻合直徑”的內(nèi)容。

二、推薦未更新，但形成推薦的證據(jù)需要更新

(一)雙胎妊娠分娩方式及分娩孕周問題1：雙胎延遲分娩如何處理？

【專家觀點或推薦】雙胎妊娠延遲分娩過程中存在嚴(yán)重母兒感染的風(fēng)險。需向患者及其家屬詳細(xì)告知風(fēng)險利弊，仔細(xì)評估，慎重決定。(推薦等級B)

2020年，Cheung等[18]對16篇、包含432例雙胎孕婦(153例為雙絨毛膜雙羊膜囊雙胎，6例為單絨毛膜雙羊膜囊雙胎，273例絨毛膜性不詳)的文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)?個胎兒分娩孕周為13～31周+6時，可考慮延遲分娩。第2個胎兒延遲分娩的時間為29(1～153)d(n=127)，但第2個胎兒分娩的存活率主要與其實際分娩孕周有關(guān)。第2個胎兒在孕22～24周+6、孕25～27周+6和>孕28周分娩的存活率分別為28%、58%和100%。延遲分娩能提高雙絨毛膜雙胎第2個胎兒的存活率(OR=14.89，95%CI：6.19～35.84，10項研究、87例)。但目前關(guān)于單絨毛膜雙羊膜囊雙胎延遲分娩的數(shù)據(jù)有限(2例)，尚不足以說明延遲分娩對單絨毛膜雙羊膜囊孕婦妊娠結(jié)局的影響[18]。還需注意的是，延遲分娩存在較高的母體并發(fā)癥風(fēng)險(39%)，如感染、敗血癥、絨毛膜羊膜炎、出血等[18]。故實施延遲分娩前，應(yīng)充分告知孕婦及家屬，必須使其全面了解雙胎延遲分娩的過程及利弊，提供個性化咨詢，慎重選擇。(證據(jù)等級Ⅱb)

實施延遲分娩還需具備如下條件：第1個胎兒陰道分娩；延遲分娩的胎兒胎膜完整，胎兒宮內(nèi)狀況良好；無胎兒窘迫、胎盤早剝、羊膜腔感染或其他不利于繼續(xù)妊娠的母體因素。

(二)雙絨毛膜雙胎孕期并發(fā)癥

問題2：對妊娠中晚期的雙絨毛膜雙胎生長不一致如何管理？

【專家觀點或推薦】建議將雙胎生長不一致的孕婦轉(zhuǎn)診至有經(jīng)驗的產(chǎn)前診斷中心進(jìn)行詳細(xì)的胎兒結(jié)構(gòu)篩查，并咨詢及決定是否需要進(jìn)行胎兒遺傳學(xué)檢查。(推薦等級B)

雙絨毛膜雙胎生長不一致者發(fā)生死胎的風(fēng)險更高。2018年D’Antonio等[19]包括10 877例雙胎妊娠的meta分析顯示，在雙絨毛膜雙胎生長不一致≥15%、≥20%、≥25%和≥30%時，發(fā)生死胎的OR值(95%CI)分別是9.8(3.91～29.4)、7.0(4.15～11.8)、17.4(8.27～36.7)和22.9(10.2～51.6)，其中小胎兒的死亡率高于大胎兒。當(dāng)雙胎中至少一胎是小于胎齡兒時，發(fā)生胎死宮內(nèi)的風(fēng)險更高，但新生兒死亡風(fēng)險并沒有顯著增加。因此建議，如發(fā)現(xiàn)雙絨毛膜雙胎生長不一致，晚孕期應(yīng)加強監(jiān)護(hù)，綜合考慮胎兒估測體重、孕周、母體情況等因素，選擇適宜的分娩時機。(證據(jù)等級Ⅱb)

問題3：雙絨毛膜雙胎中一胎胎死宮內(nèi)對母胎的影響以及臨床處理？

【專家觀點或推薦】雙絨毛膜雙胎胎盤之間無吻合血管，其中一胎胎死宮內(nèi)一般不會因血管交通因素對另一胎造成不良影響。但早產(chǎn)是雙絨毛膜雙胎中一胎胎死宮內(nèi)后的最大風(fēng)險，共存胎兒發(fā)生胎死宮內(nèi)的風(fēng)險也較高。(推薦等級B)

2019年Mackie等[20]更新了其團(tuán)隊發(fā)表于2011年的meta分析。新的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)雙絨毛膜雙胎中的一胎于孕14周后胎死宮內(nèi)時，另一胎胎死宮內(nèi)的發(fā)生率(OR值及其95%CI)為22.4%(16.2%～30.9%)、早產(chǎn)的發(fā)生率為53.7%(40.8%～70.6%)，產(chǎn)后新生兒顱腦影像學(xué)異常、神經(jīng)發(fā)育異常和新生兒死亡率分別為21.2%(10.6%～42.4%)、10%(3.9%～27.7%)和21.2%(14.5%～31.2%)。該研究所揭示的雙絨毛膜雙胎一胎胎死宮內(nèi)后，共存胎兒的死亡率及神經(jīng)發(fā)育異常的風(fēng)險高于以往的文獻(xiàn)報道。盡管作者指出，對發(fā)表文章的選擇偏倚可能導(dǎo)致結(jié)果中的風(fēng)險增高，但應(yīng)強調(diào)對存活的共存胎兒產(chǎn)前密切監(jiān)測的重要性。(證據(jù)等級Ⅱb)

(三)單絨毛膜雙胎孕期特殊并發(fā)癥

問題4：如何治療TTTS？

【專家觀點或推薦】對于Quintero分期Ⅱ期及以上的孕16～26周的TTTS，可提供胎兒鏡激光術(shù)治療。TTTS的治療應(yīng)該在有能力進(jìn)行宮內(nèi)干預(yù)的胎兒醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。(推薦等級A)

胎兒鏡下胎盤吻合血管激光電凝術(shù)能明顯改善TTTS患兒的預(yù)后[21-22]，最佳手術(shù)孕周為孕16～26周。但對于Ⅰ期TTTS采用期待治療、羊水減量或胎兒鏡激光術(shù)治療，尚未形成共識。盡管相關(guān)隨機對照研究已開展數(shù)年，但尚未得出結(jié)論性意見。根據(jù)已有文獻(xiàn)，期待治療者雙胎存活率為57.9%～76.6%，至少一胎存活率為75.8%～90.2%。10%～59%的Ⅰ期TTTS可能出現(xiàn)進(jìn)展(樣本量9～49例)。當(dāng)羊水減量作為一線治療時，雙胎存活率為59%～90%，至少一胎存活率為90%～96%，0～47.7%出現(xiàn)病情進(jìn)展(樣本量19～30例)。當(dāng)胎兒鏡作為一線治療時，雙胎存活率為71%～83%，至少一胎存活率為86%～95%，未報道術(shù)后進(jìn)展(樣本量20～110例)[21-23]。這些研究提示，對Ⅰ期TTTS直接行胎兒鏡治療，其胎兒存活率與期待治療和羊水減量相近，但可能有助于減緩病情進(jìn)展。由于相關(guān)研究樣本量較少，且缺乏新生兒結(jié)局和兒童遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局，以上結(jié)果仍期待大樣本隨機對照研究予以證實。(證據(jù)等級Ⅱb)

隨著胎兒鏡手術(shù)的廣泛開展，TTTS圍產(chǎn)兒結(jié)局已得到極大改善。胎兒鏡術(shù)后至少一胎存活率為81%～88%，雙胎存活率為56%～69%，平均分娩孕周超過32周[24]。隨著胎兒鏡術(shù)式的發(fā)展，與選擇性激光電凝術(shù)相比，Solomon技術(shù)可顯著降低吻合血管殘留所致的繼發(fā)性TAPS(3%與16%)和TTTS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(1%與7%)[25]。與圍產(chǎn)兒相關(guān)的近期并發(fā)癥還包括胎兒丟失(10%～30%)、胎膜早破(15%～40%)和羊膜束帶綜合征(2.2%)等[26-28]。(證據(jù)等級Ⅱb)

胎兒鏡術(shù)后TTTS胎兒生后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)損傷，一直是關(guān)注的重點。2020年發(fā)表的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，TTTS胎兒生后發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥和嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的風(fēng)險分別為10%和6%[22]。其他遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括受血兒心功能不全和右心室流出道梗阻等[29]。但經(jīng)過近10年的隨訪，大多數(shù)存活雙胎兒童期心臟功能也未見異常。隨著手術(shù)例數(shù)的積累，胎兒鏡術(shù)后母體并發(fā)癥也越來越受到關(guān)注。據(jù)報道，胎兒鏡母體并發(fā)癥總體發(fā)生率為6.2%，其中嚴(yán)重并發(fā)癥(包括胎盤早剝、嚴(yán)重感染、肺水腫等)的發(fā)生率為1.7%[30](證據(jù)等級Ⅱb)。對接受胎兒鏡激光治療的孕婦進(jìn)行長期隨訪，未發(fā)現(xiàn)胎兒鏡激光治療對母體的生育存在遠(yuǎn)期不良影響。

問題5：如何對sFGR進(jìn)行分型、預(yù)后和臨床干預(yù)的咨詢？

【專家觀點或推薦】sFGR的臨床轉(zhuǎn)歸和處理較為復(fù)雜。應(yīng)盡可能在有經(jīng)驗的產(chǎn)前診斷中心或胎兒醫(yī)學(xué)中心接受詳細(xì)的評估，制定診療方案。(推薦等級B)

sFGR的預(yù)后與分型有關(guān)，分型方法與原指南保持一致。

Ⅰ型sFGR預(yù)后一般良好，小胎兒出現(xiàn)病情惡化(如臍血流缺失或倒置)的情況較少見。2019年一篇meta分析發(fā)現(xiàn)Ⅰ型sFGR胎死宮內(nèi)的比例僅為3.1%，存活胎兒中僅2.1%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[31]。但近期文獻(xiàn)報道，Ⅰ型sFGR出現(xiàn)病情進(jìn)展的比例為11.1%～26%[32-33]，提示對Ⅰ型sFGR孕婦也應(yīng)加強監(jiān)測。對于病情穩(wěn)定的Ⅰ型sFGR，可期待妊娠至34～36周分娩[12]。(證據(jù)等級Ⅱb)

Ⅱ型sFGR的小胎兒多存在嚴(yán)重的胎盤灌注不良，70%～90%的胎兒在孕30周前出現(xiàn)病情惡化[34]。有學(xué)者對Ⅱ型sFGR的臨床結(jié)局進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，接受期待治療的小胎兒存活率為70%～88%[31-35]。但由于相關(guān)研究樣本量少(8～47例)，且各研究中心對sFGR的定義、監(jiān)測頻率、分娩時機以及胎兒存活率的定義均不相同，導(dǎo)致各研究結(jié)果之間缺乏可比性。因此亟待采用統(tǒng)一定義、統(tǒng)一診治流程的多中心、大樣本的研究。目前推薦每周評估胎兒羊水與血流，每2周評估胎兒生長發(fā)育與趨勢。若小胎兒病情穩(wěn)定，建議一般不超過孕32周終止妊娠。(證據(jù)等級Ⅱb)

Ⅲ型sFGR小胎兒的健康情況多能在孕32～34周之前保持穩(wěn)定，有10.1%(95%CI：4.9%～16.9%)可能發(fā)生惡化[36]。15%～20%的Ⅲ型sFGR會發(fā)生小胎兒突然死亡。即使雙胎均活產(chǎn)，大胎兒存在腦損傷的風(fēng)險為15%～30%[34]。這是由于Ⅲ型sFGR多存在較大直徑的動脈與動脈吻合，雖然可以通過“代償”對小胎兒起保護(hù)作用，但當(dāng)小胎兒發(fā)生胎心率下降或血壓降低時，大胎兒會通過粗大的吻合血管迅速向小胎兒體內(nèi)急性輸血，導(dǎo)致大胎兒死亡或發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損傷。接受期待治療的Ⅲ型sFGR中，雙胎存活率為87%～92%，大胎兒娩出后頭顱影像學(xué)異常的發(fā)生率顯著高于小胎兒(16.3%與7.5%)[31,36-37]。目前對Ⅲ型sFGR建議的宮內(nèi)監(jiān)測頻率與Ⅱ型一致，建議一般不超過孕34周終止妊娠。(證據(jù)等級Ⅱb)

當(dāng)超聲提示Ⅱ型和Ⅲ型sFGR出現(xiàn)小胎兒病情惡化或瀕死的表現(xiàn)，如小胎兒靜脈導(dǎo)管a波持續(xù)性倒置、羊水過少、胎兒水腫或生長停滯時[37]，可考慮宮內(nèi)干預(yù)，提供選擇性減胎術(shù)或胎兒鏡下胎盤吻合血管激光電凝術(shù)。(證據(jù)等級Ⅱb)

常用的選擇性減胎術(shù)包括射頻消融減胎術(shù)、超聲下雙極電凝術(shù)和胎兒鏡下臍帶凝固術(shù)等。Ⅱ型和Ⅲ型sFGR減胎術(shù)后，新生兒存活率為73%～93%(樣本量15～50例)[33,35,38-39]。選擇性減胎術(shù)的母體風(fēng)險包括胎膜早破、出血、絨毛膜羊膜炎等[30]。(證據(jù)等級Ⅱb)

對于小胎兒宮內(nèi)狀況惡化但有保留雙胎意愿的家庭，可嘗試胎兒鏡手術(shù)。與TTTS的胎兒鏡治療相比，sFGR的小胎兒羊水多在正常范圍，且受到操作空間和可視度制約，手術(shù)較為困難。胎兒鏡手術(shù)的優(yōu)勢在于通過阻斷吻合血管。當(dāng)單絨毛膜雙胎之一胎死宮內(nèi)時，胎兒鏡手術(shù)可顯著降低另一胎神經(jīng)系統(tǒng)損傷的風(fēng)險，且有機會保留雙胎(Ⅱ型和Ⅲ型sFGR接受胎兒鏡治療后，雙胎存活率分別為38.7%和67%)[31,40]。但胎兒鏡手術(shù)也存在一些弊端。與期待治療相比，胎兒鏡術(shù)后小胎兒死亡率上升，且大胎兒存活率略低于選擇性減胎術(shù)。胎兒鏡的母體風(fēng)險與選擇性減胎術(shù)相同。(證據(jù)等級Ⅱb)

由于各中心對sFGR的定義、宮內(nèi)干預(yù)時機和干預(yù)經(jīng)驗均有所不同，對于Ⅱ型和Ⅲ型sFGR，尚不明確宮內(nèi)治療是否能真正改善圍產(chǎn)兒結(jié)局，仍需統(tǒng)一定義下的多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實。在臨床實踐中應(yīng)該告知孕婦及家屬其胎兒的可能預(yù)后，在充分咨詢的基礎(chǔ)上根據(jù)病情的嚴(yán)重程度、家屬的意愿，以及醫(yī)院是否具備宮內(nèi)干預(yù)的條件，制定個體化的治療方案。

問題6：單絨毛膜雙胎一胎胎死宮內(nèi)后，如何咨詢存活胎兒的預(yù)后？

【專家觀點或推薦】由于單絨毛膜雙胎的特殊性，建議由有經(jīng)驗的?？漆t(yī)師負(fù)責(zé)存活胎兒的預(yù)后咨詢。(推薦等級B)

在單絨毛膜雙胎妊娠中，關(guān)于早孕期雙胎之一胎死宮內(nèi)對另一胎兒的潛在風(fēng)險及嚴(yán)重程度，目前尚無研究證實。中、晚孕期單絨毛膜雙胎一胎死亡后，另一胎會通過胎盤吻合血管對死亡胎兒進(jìn)行急性宮內(nèi)輸血，從而導(dǎo)致供血兒腦損傷甚至死亡。2019年Mackie等[20]的一項meta分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)單絨毛膜雙胎一胎于孕14周死亡后，共存胎兒胎死宮內(nèi)的發(fā)生率(95%CI)為41.0%(33.7%～49.9%)。存活胎兒中，20.0%(12.8%～31.1%)產(chǎn)前MRI出現(xiàn)異常影像學(xué)表現(xiàn)。早產(chǎn)、新生兒顱腦影像學(xué)異常、神經(jīng)發(fā)育異常和新生兒死亡率分別為58.5%(33.7%～49.9%)、43%(32.8%～56.3%)、28.5%(19.0%～42.7%)和27.9%(21.1%～36.9%)。這個研究結(jié)果提示，單絨毛膜雙胎一胎胎死宮內(nèi)后，共存胎兒的死亡率高于以往的文獻(xiàn)報道。單絨毛膜雙胎一胎發(fā)生胎死宮內(nèi)的孕周是影響存活胎兒預(yù)后的關(guān)鍵因素。與孕28周后死亡者相比，孕28周前發(fā)生一胎死亡者，存活胎兒胎死宮內(nèi)和新生兒死亡的風(fēng)險均顯著增高[OR值(95%CI)，2.31(1.02～5.25)和2.84(1.18～6.77)]。當(dāng)合并sFGR和早產(chǎn)時，新生兒的死亡風(fēng)險明顯增高[4.83(1.14～20.47)和4.95(1.71～14.30)][20](證據(jù)等級Ⅱb)。

問題7:如何處理雙胎反向動脈灌注(twin reversed arterial perfusion, TRAP)序列征？

【專家觀點或推薦】應(yīng)將TRAP序列征的孕婦及時轉(zhuǎn)診到有經(jīng)驗的產(chǎn)前診斷中心或胎兒醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行監(jiān)測，給予相應(yīng)的咨詢，提供合理的治療方案。(推薦等級C)

TRAP序列征的治療方式和手術(shù)指征與2015雙胎指南保持一致。但對于宮內(nèi)治療的時機，目前存在較大爭議。傳統(tǒng)的TRAP序列征宮內(nèi)治療在孕16周后進(jìn)行，其成功率可達(dá)80%～90%。但在等待宮內(nèi)治療的過程中，約有1/3的泵血兒面臨宮內(nèi)死亡的風(fēng)險[41]。宮內(nèi)干預(yù)成功的TRAP序列征病例，泵血兒發(fā)生早產(chǎn)和低出生體重的風(fēng)險增加，可能會影響個體遠(yuǎn)期的健康發(fā)育，增加遠(yuǎn)期救治的社會經(jīng)濟(jì)成本。因此，也有學(xué)者主張在早孕期發(fā)現(xiàn)TRAP序列征后，于孕16周前進(jìn)行宮內(nèi)干預(yù)[42-44]。但這仍需更大樣本的數(shù)據(jù)支持。對于手術(shù)指征或手術(shù)時機的選擇，建議臨床醫(yī)生進(jìn)行個體化評估。(證據(jù)等級Ⅱb)

問題8：如何診斷及處理單絨毛膜單羊膜囊(monochorionic monoamniotic, MCMA)雙胎妊娠？

【專家觀點或推薦】MCMA雙胎妊娠因為臍帶纏繞風(fēng)險較高，孕期需加強監(jiān)測。MCMA雙胎的分娩方式以剖宮產(chǎn)為宜，分娩時機以孕32～34周為宜。(推薦等級E)

目前認(rèn)為，對MCMA雙胎的最佳診斷時機為孕11～14周。由于卵黃囊的分裂時間接近于羊膜囊，故以往有學(xué)者提出采用早孕期計數(shù)卵黃囊數(shù)目診斷MCMA雙胎的方法。但2019年的一項MCMA雙胎隊列研究發(fā)現(xiàn)，有32%的MCMA雙胎存在雙卵黃囊，所以建議將MCMA雙胎的診斷時間推遲到至少胎齡8周后，在經(jīng)陰道超聲準(zhǔn)確排除雙胎間羊膜分隔后再診斷[45]。(證據(jù)等級Ⅲ)

MCMA雙胎圍產(chǎn)兒發(fā)病率和病死率較高。因此一旦診斷為MCMA雙胎，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。但對于采用何種手段監(jiān)測，以及監(jiān)測頻率如何，目前并無統(tǒng)一認(rèn)識[46]。2019年的一項多中心前瞻性隊列研究了MCMA雙胎的妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)孕24周前胎兒死亡率為31.8%，主要與自然流產(chǎn)、胎兒畸形有關(guān)；孕24周后圍產(chǎn)兒的死亡率僅為14.7%，低于以往研究，且死亡率隨著孕周增大而下降，死亡孕周分布在孕24～30周，30～32周和≥33周的比例依次為69.2%、11.8%和4.5%，這可能得益于近年來對單絨毛膜雙胎管理策略的改進(jìn)，包括超聲早期診斷、嚴(yán)密監(jiān)測以及適時(孕32～34周)分娩等[47]。當(dāng)MCMA雙胎估測體重相差≥20%時，胎兒死亡的風(fēng)險增大，應(yīng)適當(dāng)增加胎兒監(jiān)測頻率[48]。這些研究提示，對不合并結(jié)構(gòu)異常和其他單絨毛膜雙胎并發(fā)癥(如sFGR、TTTS等)的MCMA雙胎，可考慮期待治療。(證據(jù)等級Ⅱb)。

問題9：如何治療TAPS？

【專家觀點或推薦】TAPS一經(jīng)診斷，建議每周監(jiān)測1次。目前對于TAPS進(jìn)行宮內(nèi)治療的指征尚無共識[17]。2019年的一篇meta分析發(fā)現(xiàn)，對TAPS進(jìn)行期待治療、胎兒宮內(nèi)輸血和胎兒鏡激光術(shù)，圍產(chǎn)兒死亡率分別為14.3%(13/91)、15.8%(12/76)和10.3%(3/29)，存活胎兒發(fā)病率為23.5%(8/34)、25.6%(10/39)和0，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[49]。2020年發(fā)表的一項多中心研究納入了249例原發(fā)的TAPS病例，比較期待治療、宮內(nèi)輸血、胎兒鏡激光術(shù)和選擇性減胎術(shù)的妊娠結(jié)局，結(jié)果圍產(chǎn)兒死亡率分別為11.9%(12/101)、3.8%(2/52)、12.9%(21/163)和2/17，新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率分別為28.0%(26/93)、44.0%(22/50)、30.3%(44/145)和4/17，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[50]。目前尚無證據(jù)支持何種方法更為有效。(證據(jù)等級Ⅱb)

三、雙胎臨床研究領(lǐng)域最新熱點問題

為了降低多胎妊娠的發(fā)病率和死亡率，改善多胎妊娠遠(yuǎn)期不良結(jié)局，減輕家庭的負(fù)擔(dān)，2017年，由英國雙胎和多胎協(xié)會(Twins and Multiple Births Association)、澳大利亞雙胎研究協(xié)會(Twins Research Australia)和英國圣喬治大學(xué)(St George’s University)共同牽頭，采用James Lind Alliance的方法[51]，對從事雙胎及多胎專業(yè)領(lǐng)域的臨床醫(yī)生、護(hù)理人員、研究員，以及多胞胎和多胞胎父母進(jìn)行問卷調(diào)查。通過對調(diào)查問卷以及相關(guān)指南問題的匯總和篩選，最終提出多胎研究領(lǐng)域中十大亟待解決的問題，用以指導(dǎo)國際上該領(lǐng)域的研究方向，并為相關(guān)資助政策及指南的制定提供參考[52]?，F(xiàn)列舉這十大問題如下。

①對相關(guān)工作人員開展多胎妊娠的專業(yè)培訓(xùn)，能否改善多胎妊娠孕婦的妊娠結(jié)局？

②如何降低多胎妊娠新生兒的住院率？如何縮短已住院新生兒的住院周期？

③如何預(yù)防或疏導(dǎo)多胎父母的產(chǎn)后心理健康問題？

④如何預(yù)防多胎妊娠的母體并發(fā)癥？

⑤多胎妊娠的近遠(yuǎn)期結(jié)局如何？產(chǎn)前事件和醫(yī)療干預(yù)是如何影響這些結(jié)局的？

⑥三胎及三胎以上妊娠的最佳管理方案是什么？

⑦多胎妊娠中，小于胎齡兒的預(yù)期生長模式是什么？如何評估并有效管理多胎的生長？

⑧父母怎樣才能更好地促進(jìn)多胎妊娠胎兒出生后的成長發(fā)育(語言能力和教育等)？

⑨多胎妊娠產(chǎn)婦的近遠(yuǎn)期健康風(fēng)險有哪些？

⑩哪些產(chǎn)前因素(如生活方式的改變、健康史、性格特征)，以及對多胎父母提供哪些支持，最有利于多胎妊娠胎兒的分娩，以及多胎妊娠胎兒生后及其父母的健康管理及發(fā)展？

本次更新后，本指南的全部推薦條款見附表1。

附表1 雙胎妊娠臨床處理指南(2020年更新后)的全部推薦條款

參與本指南編寫和討論的專家(以姓名拼音為序)陳敦金(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院)、段濤(同濟(jì)大學(xué)附屬上海第一婦嬰保健院)、劉彩霞(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)、劉興會(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)、漆洪波(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、孫路明(同濟(jì)大學(xué)附屬上海第一婦嬰保健院)、王謝桐(山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院山東省婦幼保健院)、王子蓮(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)、魏瑗(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、楊慧霞(北京大學(xué)第一醫(yī)院)、趙揚玉(北京大學(xué)第三醫(yī)院)、周祎(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院)

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

DOI:10.1002/uog.20116.