吳 琦，俞詠梅*，葛亞瓊，謝紅灣

(1.皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院影像中心, 安徽 蕪湖 241001；2.GE醫(yī)療中國，上海 210000)

圖1 患者女，62歲，右肺下葉PIMA A.沿病灶輪廓手動(dòng)勾畫ROI； B.融合全層ROI獲得VOI

肺是淋巴瘤最常見結(jié)外侵犯器官之一[1]，肺淋巴瘤影像學(xué)表現(xiàn)多樣，與感染、肺腺癌等疾病尤其是肺浸潤性黏液腺癌(pulmonary invasive mucinous adenocarcinoma, PIMA)難以鑒別[2]。PIMA沿肺泡壁或支氣管壁呈伏壁式生長，屬于肺浸潤性腺癌的特殊亞型[3]。采用影像組學(xué)方法可從圖像中提取大量高維信息，反映腫瘤異質(zhì)性[4]。本研究觀察CT影像組學(xué)模型鑒別診斷肺淋巴瘤與PIMA的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2012年6月—2019年6月34例肺淋巴瘤(淋巴瘤組)及64例PIMA患者(PIMA組)，病灶均單發(fā)。淋巴瘤組男、女各17例，年齡41～83歲，平均(62.3±10.5)歲；PIMA組男25例，女39例，年齡28～82歲，平均(61.6±11.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)穿刺活檢、手術(shù)及免疫組織化學(xué)染色確診；術(shù)前接受常規(guī)胸部CT平掃，圖像清晰；入組前均未經(jīng)任何抗腫瘤治療。排除因病灶過小而無法有效提取影像組學(xué)參數(shù)(缺失值過多)者。按7∶3比例將所有病例隨機(jī)分為訓(xùn)練集和驗(yàn)證集。

1.2 儀器與方法 采用Toshiba Aquilion16層螺旋CT行胸部平掃。囑患者仰臥，雙手上舉，于深吸氣后屏氣接受掃描，掃描范圍自胸廓入口至肺底。掃描參數(shù)：管電壓120 kV，管電流250 mAs，螺距5 mm，矩陣512×512。

1.3 圖像分割、預(yù)處理及特征提取 由分別具有3年、11年胸部影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師A和B以盲法閱片，意見不一時(shí)經(jīng)討論達(dá)成一致，觀察病灶形態(tài)、密度(實(shí)性和亞實(shí)性，亞實(shí)性指病灶包括實(shí)性成分和磨玻璃密度成分)以及有無空泡、空洞、空氣支氣管征、充氣支氣管擴(kuò)張、支氣管狹窄或截?cái)唷⑿厍环e液、淋巴結(jié)腫大及胸膜轉(zhuǎn)移。

由A醫(yī)師于所有層面縱隔窗圖像上避開周圍血管、支氣管等手動(dòng)勾畫病灶輪廓，獲得三維容積感興趣區(qū)(volume of interest, VOI)，見圖1；完成后由B醫(yī)師復(fù)核。采用GE A.K.3.2.0分析軟件對圖像進(jìn)行Z-score標(biāo)準(zhǔn)化，以降低不同特征間灰度差異。從標(biāo)準(zhǔn)化圖像中提取6大類影像組學(xué)參數(shù)，即直方圖特征、形狀特征、灰度共生矩陣、游程長度矩陣、大小區(qū)域矩陣及Haralick特征。2周后由A醫(yī)師隨機(jī)選取20例，按照上述方法重新設(shè)定VOI并提取影像組學(xué)參數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用R語言軟件3.5.1。計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)表示。對年齡采用t檢驗(yàn)，對性別及CT征象采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法進(jìn)行組間比較。以最小冗余最大相關(guān)、LASSO十折交叉驗(yàn)證對影像組學(xué)參數(shù)進(jìn)行降維。采用多因素Logistic回歸分析分別構(gòu)建影像學(xué)特征模型、影像組學(xué)標(biāo)簽及融合二者的個(gè)體化預(yù)測模型(以列線圖表示)。以組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(inter-class correlation coefficient,ICC)評估觀察者內(nèi)一致性，ICC>0.75為一致性較好。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，評估各模型效能，以Delong檢驗(yàn)比較各模型的診斷效能。采用決策曲線分析(decision curve analysis,DCA)綜合評價(jià)影像學(xué)特征模型與列線圖的臨床價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 以LASSO回歸篩選影像組學(xué)參數(shù) A.LASSO回歸中選擇調(diào)節(jié)參數(shù)； B.LASSO回歸系數(shù)分布圖，基于最低標(biāo)準(zhǔn)的十折交叉驗(yàn)證,保留垂直的黑色虛線對應(yīng)的最優(yōu)值λ=0.01、log(λ)=-4.6時(shí)系數(shù)不為0的15個(gè)最佳影像組學(xué)參數(shù)

圖3 15個(gè)影像組學(xué)參數(shù)在影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)Ｐ椭械臋?quán)重示意圖 橫軸柱體長度代表不同影像組學(xué)參數(shù)所占權(quán)重，縱軸代表不同影像組學(xué)參數(shù)

2 結(jié)果

淋巴瘤組與PIMA組患者性別(χ2=1.09，P=0.30)、年齡(t=-0.27，P=0.79)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1 模型構(gòu)建 經(jīng)降維最終獲得15個(gè)影像組學(xué)參數(shù)，用于構(gòu)建影像組學(xué)標(biāo)簽(圖2、3)；其觀察者內(nèi)ICC為0.94[95%CI(0.85,0.98)]，即一致性較好。

訓(xùn)練集中肺淋巴瘤與PIMA患者之間，空氣支氣管征、支氣管擴(kuò)張及胸腔積液差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；驗(yàn)證集中肺淋巴瘤與PIMA患者之間空氣支氣管征、支氣管擴(kuò)張差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，見表1、2。以空氣支氣管征、支氣管擴(kuò)張及胸腔積液作為危險(xiǎn)因素構(gòu)建影像學(xué)特征模型；將影像組學(xué)標(biāo)簽及影像學(xué)特征融合，生成個(gè)體化預(yù)測模型(列線圖)，見圖4。

2.2 模型診斷效能 ROC曲線顯示，影像組學(xué)標(biāo)簽、影像學(xué)特征模型及列線圖鑒別診斷訓(xùn)練集肺淋巴瘤與PIMA的AUC分別為0.84、0.85、0.95，驗(yàn)證集的AUC分別為0.77、0.81、0.92，見圖5。Delong檢驗(yàn)結(jié)果顯示，影像學(xué)特征模型與影像組學(xué)標(biāo)簽的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(D=-0.14，P=0.89)，列線圖的AUC高于二者(D=2.50、2.01，P=0.01、0.04)。列線圖針對訓(xùn)練集鑒別診斷肺淋巴瘤與PIMA的準(zhǔn)確率、特異度與敏感度分別為0.78、0.83及0.76，對驗(yàn)證集分別為0.79、0.80及0.79。列線圖的臨床價(jià)值優(yōu)于影像學(xué)特征模型(圖6)。

表1 訓(xùn)練集肺淋巴瘤與PIMA的CT征象比較(個(gè))

表2 驗(yàn)證集肺淋巴瘤與PIMA的CT征象比較(個(gè))

圖4 根據(jù)影像學(xué)征象危險(xiǎn)因素及Radscore建立的個(gè)體化預(yù)測模型列線圖

圖5 3種模型鑒別診斷肺淋巴瘤與PIMA的ROC曲線 A.訓(xùn)練集； B.驗(yàn)證集

3 討論

肺淋巴瘤多屬惰性腫瘤，發(fā)展緩慢。對局限性肺淋巴瘤可采用手術(shù)或放射治療(簡稱放療)，而對雙肺、播散期、進(jìn)展期或復(fù)發(fā)患者多采用化學(xué)治療(簡稱化療)[5]，預(yù)后相對較好。PIMA的黏液可沿氣道播散[6]，呈現(xiàn)多中心、多肺葉及兩肺浸潤趨勢，預(yù)后不佳。準(zhǔn)確鑒別二者對制定臨床治療決策、改善患者預(yù)后和生存率至關(guān)重要。

肺淋巴瘤具有結(jié)外淋巴瘤共性，即病灶內(nèi)常見原有解剖結(jié)構(gòu)殘留，影像學(xué)表現(xiàn)為充氣支氣管征，支氣管可呈不同程度擴(kuò)張，但一般走行自然，擴(kuò)張明顯處呈空腔或肥皂泡樣含氣影[2]。本研究肺淋巴瘤亦呈類似表現(xiàn)，且擴(kuò)張的支氣管可達(dá)病變遠(yuǎn)端。PIMA的腫瘤細(xì)胞緊貼肺泡壁或支氣管壁生長而并不侵犯支氣管壁，亦可見空氣支氣管征，但支氣管僵硬、管腔粗細(xì)不均[7]；本研究結(jié)果與之相符。本研究根據(jù)平掃CT所見空氣支氣管征、支氣管擴(kuò)張及胸腔積液構(gòu)建的影像學(xué)特征模型鑒別診斷肺淋巴瘤與PIMA效能較好。

盡管影像學(xué)征象有助于鑒別診斷，但僅能反映少量腫瘤生物學(xué)信息，有些影像學(xué)特征如胸腔積液等更多見于疾病晚期。作為診斷疾病及預(yù)后預(yù)測的方法，影像組學(xué)主要優(yōu)勢在于深入挖掘圖像中局部不規(guī)則而宏觀有規(guī)律的紋理特征，并多層次、多維度量化其灰度級變化，進(jìn)而顯示腫瘤內(nèi)部的細(xì)微差別[8-9]。本研究根據(jù)降維后得到的直方圖特征、形狀特征觀察病灶均勻度、緊致度等，發(fā)現(xiàn)肺淋巴瘤較PIMA結(jié)構(gòu)更緊密、密度更均勻，符合其細(xì)胞排列緊密的特點(diǎn)[10]。在紋理特性方面，PIMA的異質(zhì)性較肺淋巴瘤更高，反映在圖像上表現(xiàn)為局部紋理存在劇烈反差。本研究以影像組學(xué)標(biāo)簽鑒別訓(xùn)練集肺淋巴瘤與PIMA的AUC為0.84，與林斌等[11]的結(jié)果相似；以影像學(xué)特征模型鑒別訓(xùn)練集肺淋巴瘤與PIMA的AUC為0.85；Delong檢驗(yàn)顯示2種模型AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示影像組學(xué)標(biāo)簽及影像學(xué)特征模型對兩種疾病均具鑒別診斷效能，且差異不顯著。

圖6 列線圖和影像學(xué)特征模型的決策曲線

既往研究[12]表明，將影像組學(xué)與影像學(xué)特征相結(jié)合，可更加客觀、定量反映腫瘤內(nèi)部信息。為觀察影像學(xué)特征與影像組學(xué)標(biāo)簽之間的相互作用，本研究聯(lián)合采用影像學(xué)特征中的危險(xiǎn)因素與影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建個(gè)體化預(yù)測模型，并生成列線圖，發(fā)現(xiàn)列線圖的AUC高于影像學(xué)特征模型及影像組學(xué)標(biāo)簽，即列線圖較影像學(xué)特征模型的臨床應(yīng)用價(jià)值更佳。本研究中影像學(xué)特征模型在訓(xùn)練集的AUC為0.85，將其與影像組學(xué)標(biāo)簽結(jié)合構(gòu)成的列線圖的AUC達(dá)0.95，提示CT平掃影像學(xué)征象與影像組學(xué)標(biāo)簽存在互補(bǔ)作用，結(jié)合二者構(gòu)建的列線圖鑒別診斷效能更高。

本研究的局限性：為單中心回顧性分析，采用手動(dòng)勾畫VOI，所獲模型在臨床決策場景中的泛化能力未經(jīng)外部驗(yàn)證。

綜上所述，基于平掃CT特征和影像組學(xué)標(biāo)簽構(gòu)建的個(gè)體化預(yù)測模型列線圖可有效鑒別肺淋巴瘤與PIMA，且診斷效能優(yōu)于單純影像學(xué)特征和影像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)Ｐ汀?/p>