楊思維，張致遠，蘇天昊，胡躍峰，李震馮，金 龍

(首都醫(yī)科大學附屬北京友誼醫(yī)院放射介入科，北京 100050)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)具有高發(fā)病率、高死亡率特點。多數(shù)HCC具有肝纖維化背景?，F(xiàn)有HCC臨床分期多以原發(fā)病灶特征、患者身體狀態(tài)、血管侵犯和肝外擴散情況為依據(jù)，盡管肝纖維化程度可能影響HCC預后[1-4]，但目前各臨床分期并未考慮此點。既往文獻[5]報道，肝纖維化程度影響肝切除術(shù)后HCC患者預后，但其對經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者長期預后影響的研究較少。本研究觀察肝纖維化程度對經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者長期預后的影響。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 研究對象數(shù)據(jù)來源于美國國立癌癥研究所監(jiān)測、流行病學和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(the surveillance, epidemiology and end results database，SEER)，以SEER*Stat 8.3.8軟件收集。

1.2 納入標準 ①2004—2015年診斷的單發(fā)HCC患者，年齡≥18歲；②經(jīng)病理檢查確診HCC，病理類型采用國際疾病分類第3版(ICD-O3)代碼C22.0，組織學代碼為SEER codes 8170～8175；③治療方式為射頻消融，代碼SEER codes 16；④隨訪終點為病因特異性生存期(cause specific survival， CSS)；⑤患者信息如年齡、性別、診斷年份，腫瘤長徑、治療時肝纖維化評分、甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)水平、分化程度、血管侵犯情況及CSS等數(shù)據(jù)均完整。排除標準：存在肝外轉(zhuǎn)移或重復癌。

1.3 相關(guān)定義 SEER基于肝組織活檢、根據(jù)Ishak評分系統(tǒng)[1]進行肝纖維化評分(fibrosis score, FS)，0～4分為無或輕-中度肝纖維化，5～6分為重度肝纖維化。CSS定義為從確診到腫瘤相關(guān)原因死亡或隨訪結(jié)束時的生存期。AFP>20 ng/ml為AFP升高。按照TNM分期，血管侵犯包括微血管侵犯和大血管侵犯，前者指病理學或影像學所見微血管侵犯，后者指腫瘤侵犯肝靜脈或門靜脈一級屬支。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計分析軟件。計量資料以±s或中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示，計數(shù)資料以頻數(shù)表示。采用獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗比較連續(xù)變量，以χ2檢驗或Fisher精確概率法進行分類變量間比較。生存分析采用Kaplan-Meier法，以對數(shù)秩檢驗比較。經(jīng)等比例風險驗證后，將COX單因素分析中P<0.10的變量納入COX多因素分析，得到各變量的風險比(hazard ratio,HR)和95%CI。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入363例經(jīng)射頻消融治療的單發(fā)HCC患者，其中74例(74/363，20.39%)FS 0～4分(FS 0～4分組)，289例(289/363，79.61%)5～6分(FS 5～6分組)。隨訪時間12～42個月，中位隨訪時間24個月。除腫瘤侵犯血管(P=0.046)外，F(xiàn)S 0～4分組與FS 5～6分組間患者年齡、性別、腫瘤病理類型、腫瘤長徑、N分期及AFP水平與分化程度差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 預后分析 全部患者中位CSS 24個月，1、3及5年累積生存率分別為74.70%、30.60%及11.00%。見圖1。單因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)S 5～6分、血管侵犯、AFP升高及腫瘤長徑>3 cm、N分期是CSS下降的影響因素；多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)S 5～6分(P<0.001)、血管侵犯(P=0.041)、AFP升高(P=0.042)及腫瘤長徑>3 cm(P=0.026)是CSS下降的獨立危險因素；見表2。

2.3 亞組分析肝纖維化程度對生存期的影響 FS 0～4分組患者1、3、5年累積CSS生存率分別為83.80%、48.60%和21.60%，F(xiàn)S 5～6分組分別為72.30%、26.00%和8.30%。FS 0～4分組患者中位CSS(33個月)較FS 5～6分組患者(22個月)延長11個月(χ2=12.217，P<0.001)。

表1 FS 0～4分組與FS 5～6分組經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者一般資料比較

表2 363例經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者CSS影響因素的單因素和多因素分析結(jié)果

腫瘤未侵犯血管患者的中位CSS為26個月。FS 0～4分組腫瘤未侵犯血管患者中位CSS(38個月)較FS 5～6分組(22個月)延長16個月(χ2=5.945，P=0.015)。伴血管侵犯患者中位CSS降低至21個月，F(xiàn)S 0～4分組CSS(29個月)較FS 5～6分組(20個月)延長9個月(χ2=4.463，P=0.035)。腫瘤侵犯微血管和大血管時，患者中位CSS分別為22個月和18個月。腫瘤侵犯微血管時，F(xiàn)S 5～6分組(22個月)中位CSS較FS 0～4分組(32個月)降低10個月(χ2=5.877，P=0.015)；腫瘤侵犯大血管時，F(xiàn)S 5～6分組患者中位CSS(12個月)與FS 0～4分組(18個月)差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.260，P=0.610)。

腫瘤長徑≤3 cm患者中位CSS為27個月，腫瘤長徑>3 cm者為21個月(χ2=4.239，P=0.040)。進一步分析發(fā)現(xiàn)FS 0～4分組腫瘤長徑≤3 cm、>3 cm患者的中位CSS(42個月和32個月)較FS 5～6分組(25個月和19個月)分別延長17個月(χ2=5.217，P=0.022)和13個月(χ2=7.597，P=0.006)，見圖2。

3 討論

射頻消融是治療早期HCC的一線方法[6-9]，用于不可切除HCC具有降低腫瘤負荷、改善預后的作用[10-12]。本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)S 5～6分的重度肝纖維化患者較FS 0～4分的無或輕-中度肝纖維化患者中位CSS降低11個月；通過COX多因素分析和亞組分析調(diào)整其他影響預后的混雜因素后發(fā)現(xiàn)，重度肝纖維化仍影響預后，即對經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者，肝纖維化程度是其生存期的獨立影響因素。

HCC患者生存期主要取決于腫瘤特征和肝功能狀況。巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer， BCLC)分期或中國肝癌分期(China liver cancer staging, CNLC)均采用Child-Pugh評分評估肝功能狀態(tài)，但肝功能代償期患者包含不同程度肝功能儲備人群，僅Child-Pugh評分不足以完全評估肝功能狀態(tài)。既往研究[13]表明，相同Child-Pugh分級HCC患者肝纖維化嚴重程度差異較大，而Child-Pugh評分對終末期肝病事件的提示作用也十分有限[14]。肝纖維化程度與不同臨床分期HCC患者短期復發(fā)和長期預后不良均有關(guān)[5,15-16]。肝纖維化影響HCC患者預后的機制復雜，可能包括：①隨纖維化進展，肝臟相關(guān)事件(包括肝硬化失代償、HCC發(fā)生及肝臟病因死亡)累積發(fā)病率顯著增加[17]；②HCC發(fā)展過程中，持續(xù)炎癥狀態(tài)是患者預后危險因素，嚴重肝纖維化伴隨的長期炎癥狀態(tài)促進腫瘤細胞表型變化、血管形成、增殖和侵襲[18]；③肝纖維化是肝臟慢性損傷和細胞外基質(zhì)蛋白積聚共同作用的結(jié)果，而肝纖維化背景下的異常腫瘤微環(huán)境，如腫瘤相關(guān)成纖維細胞形成、肝星狀細胞激活及瘤旁肝纖維化組織基因表達等均促進HCC發(fā)生、發(fā)展[19-20]。

目前常用HCC臨床分期指南均將腫瘤侵犯血管視為疾病進展和不良預后的關(guān)鍵因素，尤其是侵犯大血管。本研究154例腫瘤侵犯血管，其中23例腫瘤侵犯大血管，根據(jù)腫瘤是否侵犯大血管進行生存分析，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學意義，可能與樣本量較少有關(guān)。因局部治療效果多缺乏病理學評估，腫瘤侵犯微血管對接受局部治療患者預后的影響鮮有報道。程馨玉等[21]認為腫瘤侵犯微血管增加患者死亡風險。本研究中腫瘤侵犯微血管的FS 0～4分組患者中位CSS較FS 5～6分組延長10個月，與程馨玉等[21]報道相符。

本研究的局限性：由于SEER數(shù)據(jù)庫提取資料受限，未能獲得相關(guān)影像學資料；未分組評價部分腫瘤標志物、化療情況及分子靶向治療等重要臨床資料，可能導致結(jié)果偏倚。

綜上，肝纖維化程度是經(jīng)射頻消融治療后單發(fā)HCC患者遠期預后的影響因素。HCC發(fā)生、發(fā)展是極為復雜的病理過程，其中涉及諸多機制和影響因素，有待進一步探索。