楊群智，張 舸，費雅楠，付 爽，閆 冰

(北京市海淀醫(yī)院，北京大學第三醫(yī)院海淀院區(qū)風濕免疫科，北京 100080)

關于原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome，pSS)繼發(fā)間質性肺炎的治療，目前尚無統(tǒng)一共識，治療常以激素和免疫抑制劑為主，其中環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)應用最為廣泛。但因CTX具有骨髓抑制、肝功能損傷、潛在致腫瘤風險、生殖毒性、出血性膀胱炎等副作用限制了其在部分患者中的應用。近年來已有多項研究發(fā)現，沙利度胺具有調節(jié)免疫、抗炎和抑制血管增生的作用，可以改善間質性肺炎患者的臨床癥狀和肺功能[1-2]。本研究通過臨床對照實驗，觀察沙利度胺治療pSS繼發(fā)輕中度非特異性間質性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)的療效。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

選取2016年5月至2017年12月在北京市海淀醫(yī)院風濕免疫科住院的pSS繼發(fā)NSIP患者，入組患者均符合2002年歐美專家共識組(American-European Consensus Group，AECG)分類標準。納入標準：(1)有咳嗽、胸悶、氣短等呼吸道癥狀1個月以上；(2)肺功能檢查提示限制性通氣障礙、彌散功能減低；(3)根據肺部高分辨率CT影像特征診斷為NSIP；(4)肺部高分辨率CT的Warrick評分<15分的輕中度肺間質病變(interstitial lung disease, ILD)。排除標準：(1)懷孕或有生育要求的適齡女性；(2)近2周有呼吸道感染，或合并慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、支氣管炎擴張、結核、哮喘、腫瘤等其他肺部疾病；(3)服用血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物導致咳嗽；(4)對沙利度胺過敏或不耐受；(5)嚴重肝、腎功能障礙；(6)周圍神經病變；(7)合并除pSS以外的其他自身免疫性疾病;(8)肺部高分辨率CT的Warrick評分≥15分的ILD；(9)未應用過糖皮質激素，近2年來未使用來氟米特治療。符合入組條件的患者共49例，本研究通過北京市海淀醫(yī)院倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

采用前瞻性開放標簽的研究方法，應用數字隨機表法將49例患者分為觀察組和對照組，其中觀察組26例，包括女性23例、男性3例，平均年齡(53.8±21.3)歲，平均病程(58.8±25.8)個月；對照組23例，包括女性20例、男性3例，平均年齡(51.2±22.3)歲，平均病程(56.3±29.7)個月。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。隨訪期間除2例患者(觀察組和對照組各1例)因治療方案發(fā)生改變而退出，觀察組中1例患者因出現末梢神經感覺異常而退出外，最終共有46例完成隨訪。

1.2 治療方法

入組患者給藥前未使用或已停用改善病情的抗風濕藥及其他影響效果判斷的藥物4周以上，對照組每日給予羥氯喹0.4 g及潑尼松0.5 mg/kg，4周后逐漸減量，12周后減至每日10 mg維持。觀察組在對照組基礎上每日加用沙利度胺50 mg。

1.3 療效觀察

1.3.1主要研究終點 主要研究終點為連續(xù)治療24周后的肺功能指標及肺部高分辨率CT評分變化。(1)肺功能指標：用力肺活量(forced vital capacity，FVC)實測值占預計值百分比(FVC%)，一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，FEV1)實測值占預計值百分比(FEV1%)和一氧化碳彌散量(carbon monoxide diffusing capacity，DLco)實測值占預計值百分比(DLco%)。(2)肺部高分辨率CT的Warrick評分：患者取仰臥位,自肺尖向肺底進行CT掃描，層厚1 mm，層間隔10 mm；由CT室專業(yè)醫(yī)生根據肺部病變表現(磨玻璃樣變?yōu)?分，胸膜邊緣不規(guī)則為2分，肺間隔和胸膜下條索片狀影為3分，蜂窩狀樣變?yōu)?分，胸膜下囊泡為5分)對疾病的嚴重程度進行賦值，同時根據支氣管段(1～18)受累的數量得出疾病受累范圍得分(1～3段為1分，4～9段為2分，>9段為3分)，兩部分評分相加總分為0～30分[3]。對Warrick評分進行半定量化分級，0分為正常，<8分為輕度，8～15分為中度，>15分為重度[4]。

1.3.2次要研究終點 次要研究終點為連續(xù)治療24周后的萊塞斯特咳嗽生命質量問卷(Leicester cough quality of life questionnaire，LCQ)評分。LCQ有19個項目，包括3個領域(咳嗽對生理、心理、社會的影響)，每項按7級評分，分數越高代表生活質量越高。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件。計量資料以均數±標準差表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肺功能各項指標比較

兩組患者治療前肺功能各項指標(FVC%、FEV1%、DLco%)差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后FVC%、FEV1%、DLco%均有顯著改善(P<0.05)，且觀察組肺功能改善效果明顯優(yōu)于對照組(P<0.05，表1)。

表1 兩組患者治療前后肺功能比較Table 1 Comparison of lung function between the two groups before and after treatment

2.2 兩組患者治療前后肺部高分辨率CT的Warrick評分比較

治療前兩組患者肺部高分辨率CT的Warrick評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后Warrick評分較治療前均有顯著下降(P<0.05)，且觀察組與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組治療前后肺部高分辨率CT的Warrick評分比較Table 2 Comparison of Warrick’s score of lung high resolution CT between the two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后LCQ評分比較

治療前后分別對兩組患者采用LCQ進行評分，結果提示治療前兩組患者生理、心理、社會及LCQ總分差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組患者LCQ各項評分均較治療前明顯提高(P<0.05)，且觀察組患者LCQ各項評分均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組治療前后LCQ評分比較Table 3 Comparison of LCQ scores between the two groups before and after treatment

2.4 藥物安全性評估

治療過程中兩組患者藥物不良反應比較見表4，觀察組嗜睡發(fā)生率較高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，其余藥物不良反應發(fā)生率兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表4 兩組患者用藥后不良反應發(fā)生情況比較Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups after treatment n (%)

3 討論

結締組織病(connective tissue disease，CTD)是一大類以結締組織的慢性炎癥為病理基礎的風濕性疾病的總稱，可累及全身各個組織器官，ILD是CTD肺部受累的常見臨床表現之一，ILD包括炎癥和/或纖維化為特征的肺疾病。參照2002年美國胸科協會和歐洲呼吸學會特發(fā)性ILD的分型標準，自身免疫特征的ILD分為多種病理亞型，如尋常型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia，UIP)、NSIP、淋巴細胞性間質性肺炎(lymphocytic interstitial pneumo-nia，LIP)、隱源性機化性肺炎等[5]。不同病理分型的臨床預后不同，特發(fā)性ILD以UIP為主，激素和免疫抑制劑治療效果不佳，預后較差[6]，而pSS繼發(fā)ILD的病理類型以LIP及NSIP為主，激素和免疫抑制劑治療有效，預后優(yōu)于特發(fā)性ILD[7-8]。CTX是傳統(tǒng)的治療CTD繼發(fā)ILD藥物，但其具有骨髓抑制、肝功能損傷、易導致免疫功能抑制繼發(fā)感染等副作用，尤其是pSS多發(fā)生于中老年患者，常有白細胞下降、肝功能異常，對CTX耐受性差，這些都限制了CTX的使用。因此，尋找其他治療pSS繼發(fā)ILD的有效藥物是風濕免疫科醫(yī)師近年來面臨的挑戰(zhàn)。

相關文獻報道，pSS患者ILD的發(fā)生與免疫反應異常和血管炎有關，為慢性間質性炎癥。肺泡間隔被淋巴細胞和漿細胞浸潤，并可見膠原纖維沉積。大量研究表明，包括肺泡巨噬細胞、肺成肌纖維細胞在內的多種細胞產生的轉化生長因子-β(transform-ing growth factor-β，TGF-β)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)、血小板衍生生長因子、結締組織生長因子、γ-干擾素、金屬蛋白酶組織抑制因子、纖溶酶原激活物1抑制劑、核因子(nuclear factor-κB，NF-κB)等在ILD發(fā)生中都起到重要作用[9-10]。炎癥會導致肺泡氣體與肺毛細血管血液之間進行氣體交換的呼吸膜增厚，使肺泡中氣體彌散功能障礙，從而引發(fā)組織缺氧。缺氧狀態(tài)可以誘導許多血管新生的相關因子表達，如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是形成新生血管的關鍵介質，VEGF及VEGF受體通路在多種炎癥相關疾病中參與血管炎反應的調控，促進新生血管生成[11]，而新生血管形成在ILD發(fā)生過程中起到重要作用[1]。這些新生血管還可引導成纖維細胞進入損壞的組織結構，在傷口愈合中起到重要作用，肺泡上皮細胞損傷愈合異常被認為是 ILD重要發(fā)病機制之一。

ILD起病隱襲，主要表現為干咳、進行性呼吸困難，活動后明顯。肺部CT可見線狀、網狀、蜂窩狀、磨玻璃狀陰影，多位于中下肺野周邊部。典型肺功能改變?yōu)橄拗菩酝夤δ苷系K，FVC%、FEV1%和DLco%下降，FEV1/FVC正?；蛟黾?。

沙利度胺及其衍生物對細胞因子的激活和細胞介導的免疫反應有強大的調節(jié)作用。沙利度胺可以通過影響T淋巴細胞的早期凋亡、增殖以及控制CD28、CD152、TNF-α、IL-6和IL-10的mRNA表達發(fā)揮作用，它對TNF-α mRNA的插入抑制作用是其中的重要環(huán)節(jié)，通過對 TNF-α的作用抑制了其他細胞因子，如環(huán)氧化酶2、IL1-β、TGF-β和IL-6等的級聯反應[12-15]。NF-κB是一種重要的轉錄因子，被激活后進入細胞核可促進炎癥相關基因轉錄，誘發(fā)細胞因子過度表達。NF-κB受I-κB激酶調節(jié)控制，沙利度胺可能通過抑制I-κB激酶的磷酸化進程，使NF-κB無法釋放激活從而起到抑制炎癥作用[16]。沙利度胺具有強大的抗新生血管形成作用，研究發(fā)現，在體外用不同濃度沙利度胺與人血管內皮細胞株共同孵育，VEGF的分泌、細胞黏附膠原能力和細胞遷移功能等均受到抑制，從而使新的毛細血管生成減少，這一現象可能與沙利度胺下調VEGF受體水平有關[2, 16]。80%的ILD患者有咳嗽癥狀，干咳是影響患者生活質量并影響患者預后的獨立危險因素，pSS繼發(fā)ILD患者也常伴有干咳癥狀。目前，ILD引起咳嗽的原因尚不清楚，可能與ILD患者肺感覺神經功能上調有關[17-18]。近期有研究發(fā)現，沙利度胺可改善特發(fā)性ILD患者的咳嗽癥狀，提高患者的生活質量[18-19]，但其對繼發(fā)性ILD患者是否有抑制咳嗽癥狀的作用尚無明確報道。

相關研究表明，根據肺部高分辨率CT影像判斷ILD分型與開胸活檢病理分型具有較高的一致性，故認為高分辨率CT可基本滿足臨床對ILD類型判斷的需求[20-21]。本研究根據2013年美國胸科學會與歐洲呼吸學會對特發(fā)性ILD重新修訂的分類，將ILD患者的肺部高分辨率CT表現分為三種類型：以蜂窩及網格狀為主的UIP 型、以磨玻璃樣病變?yōu)橹鞯腘SIP型、多種病變混合或不易定型的未定型。因考慮到NSIP型患者對治療反應性較好，便于療效觀察，且pSS繼發(fā)ILD以NSIP多見，故本研究篩選肺部高分辨率CT符合NSIP患者入組，除外UIP及未定型者，此外，考慮到重度ILD(Warrick評分>15)患者病情危重，故本研究只納入了輕中度ILD患者。在分型時由兩位放射科醫(yī)師分別進行閱片，如果意見不一致，共同協商決定，最終符合入組條件的pSS繼發(fā)ILD患者有49例，隨訪中有3例脫失，46例完成本研究。應用激素治療24周后，兩組患者肺功能(FVC%、FEV1%、DLco%)及LCQ評分均較治療前明顯提高，肺部高分辨率CT的Warrick評分下降，提示激素聯合免疫抑制劑治療pSS繼發(fā)的NSIP型ILD有效。激素聯合沙利度胺治療組患者肺功能、LCQ評分、Warrick評分改善更明顯(P<0.05)，提示沙利度胺可改善pSS繼發(fā)輕中度NSIP患者的肺功能，提高LCQ評分，減輕咳嗽癥狀，促進肺部病變的吸收。根據多項沙利度胺治療ILD的報道，其用量在50～100 mg/d[17]，因本組患者平均年齡較大，為減少藥物不良事件，本研究選擇50 mg/d的治療方案。觀察組患者治療過程中有1例14周后出現末梢神經感覺異常，退出本實驗，其他均完成隨訪。此外，沙利度胺較常出現的藥物不良反應還有便秘及嗜睡，我們認為，降低劑量和聯合使用藥物可以有效地控制病情并減少不良反應。

綜上，本研究表明，沙利度胺可改善pSS繼發(fā)輕中度NSIP患者的肺功能，并可減輕其咳嗽癥狀，提高生活質量。但本研究并未納入重度ILD(Warrick評分>15)患者，也未納入pSS繼發(fā)除NSIP以外其他類型的ILD,以及其他結締組織病引起的ILD，因此，沙利度胺對這部分患者是否有效還有待進一步研究。