劉 磊，楊文秋，王保平，韓雁冰

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(Paraneoplastic neurological syndrome，PNS)是指腫瘤在中樞神經(jīng)、周圍神經(jīng)、肌肉或神經(jīng)-肌肉接頭處出現(xiàn)遠隔效應(yīng)，導(dǎo)致中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)損傷的一組疾病綜合征，其臨床表現(xiàn)具有多樣性和復(fù)雜性[1]。由于該疾病早期以中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)損害癥狀為主，臨床腫瘤癥狀沒有或不明顯，因此，早期常常容易誤診。近年來，隨著新型PNS相關(guān)抗體的檢測使得越來越多的患者得以被發(fā)現(xiàn)報道[2]。但以運動神經(jīng)元病臨床表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，并表達抗Recoverin及抗Tr(DNER)雙抗神經(jīng)元抗體的PNS未見報道?，F(xiàn)將我院近期收治的1例以運動神經(jīng)元病為臨床表現(xiàn)的臨床、免疫和肌電圖報告如下，并結(jié)合相關(guān)文獻進行分析。

1 病例資料

患者，女，67歲，因“進行性四肢無力、吞咽飲水困難1 y余”于2020年5月19日入院。患者1 y前無故出現(xiàn)右下肢麻木無力，表現(xiàn)為活動后無法站立，爬樓梯較困難，行走時身體前傾，無肢體抖動，無肌肉萎縮，無大小便障礙等情況。上述癥狀進行性加重，并逐漸波及對側(cè)上下肢，出現(xiàn)行走費力，有時需人攙扶，伴吞咽困難、飲水嗆咳，常感全身肌肉跳動，左上肢虎口區(qū)肌肉萎縮。外院肌電圖檢查報告：“雙下肢、T11脊旁肌、右胸鎖乳突肌呈神經(jīng)源性損害，左上肢呈可疑神經(jīng)源性損害”。為求系統(tǒng)診治，我院以“肢體無力”收住。患者既往體健，無特殊病史，否認毒物及藥物接觸史。查體：體溫36.5 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/nmin，血壓98/63 mmHg，心肺腹查體未見明顯異常。專科查體：神清，輕度構(gòu)音不良，面紋對稱，伸舌居中，舌肌萎縮、舌肌震顫明顯，咽反射(+)；左上肢骨間肌及右側(cè)臀部肌肉萎縮，未見肌束顫動，四肢肌張力正常，右下肢肌力4級，雙上肢及左下肢肌力5級，雙上肢腱反射()，左下肢腱反射()，右下肢腱反射未引出，右下肢病理征可疑陽性；雙側(cè)面部及四肢針刺痛感覺對稱存在，雙側(cè)共濟運動檢查穩(wěn)準；余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明異常。

輔助檢查：(1)實驗室檢查：血尿便常規(guī)、凝血、免疫、甲狀腺功能檢查均未見異常；血生化：白蛋白37.4/L、白蛋白/球蛋白1.1、視黃醇結(jié)合蛋白21.7 mg/L、氯108.80 mmol/L、鋅9.36 μmol/L、磷酸肌酸激酶280.0 IU/L、磷酸肌酸激酶MB同工酶活性29.8 U/L、乳酸脫氫酶259 IU/L、α-羥丁酸脫氫酶198 IU/L，其余均正常；血清腫瘤標記物：細胞角蛋白19片段3.5 ng/ml、神經(jīng)元特異性烯醇化酶24.4 ng/ml，余均在正常范圍內(nèi)。(2)腦脊液檢查：腦脊液壓力100 cmH2O，常規(guī)、生化及PCR均未見明顯異常；腦脊液免球：腦脊液IgA5.07 mg/L、IgG35.6 mg/L，余結(jié)果正常。(3)影像學檢查：腹部+婦科B超：(1)慢性膽囊炎并膽囊多發(fā)結(jié)石；(2)左腎多發(fā)尿酸鹽結(jié)晶；(3)子宮及雙側(cè)附件未見明顯異常。2020年4月外院胸部CT平掃：雙肺散在微結(jié)節(jié)，建議定期復(fù)查。2020年5月我院胸部CT平掃+增強：(1)雙肺散在微小結(jié)節(jié)；(2)雙肺散在纖維條索，慢性炎癥可能；(3)雙甲狀腺雙側(cè)葉體積增大，密度不均；肝S3點結(jié)狀鈣化；膽囊結(jié)石可能。頭部+脊髓MRI：雙側(cè)額葉皮質(zhì)下少許異常信號，多考慮白質(zhì)脫髓鞘改變；頸椎退行性改變；胸12水平脊髓異常信號，胸椎椎間盤退行性改變；腰1椎體陳舊性壓縮改變，腰椎椎間盤退行性改變，腰3-骶1椎間盤膨出。(4)免疫檢查：外送血清+腦脊液自免腦抗體(-)；周圍神經(jīng)病抗體譜(-)；腦脊液副腫瘤綜合征抗體(-)；血清副腫瘤綜合征抗體：2020年5月外送歐盟：抗Recoverin抗體IgG(+)；2020年6月外送金域：抗Recoverin抗體IgG(+)及抗Tr(DNER)抗體IgG(+)(見表1)。(5)神經(jīng)電生理檢查：①延髓支配肌肉、雙上肢肌肉及雙下肢肌肉均呈神經(jīng)源性損傷；②左正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)、左脛神經(jīng)、雙腓神經(jīng)損傷(運動纖維受累，其中雙腓神經(jīng)嚴重損傷，左脛神經(jīng)CMAP降低，左正中神經(jīng)、左尺神經(jīng)潛伏期延長)；③左正中神經(jīng)F波未引出電位，右正中神經(jīng)潛伏期正常，出現(xiàn)率明顯降低。

表1 血清副腫瘤抗體譜檢測結(jié)果：抗Recoverin抗體IgG(+)及抗Tr(DNER)抗體IgG(+)

2 討 論

本例患者為老年女性，緩慢起病，臨床表現(xiàn)為進行性加重的球麻痹及四肢上下運動神經(jīng)元癱，無感覺受累；電生理檢查顯示左脛前肌松弛時插入電位可見纖顫電位及正銳波，延髓支配肌肉、雙上肢肌肉及雙下肢肌肉呈神經(jīng)源性損傷。以上下運動神經(jīng)元損害癥狀為主要表現(xiàn)形式；肌電圖包括延髓支配肌肉胸鎖乳突肌、頸段脊髓支配的上肢肌肉和腰骶段支配的下肢肌肉均呈神經(jīng)源性損傷，左脛前肌見纖顫電位及正銳波，左側(cè)肢體運動纖維受累，雙正中神經(jīng)近端神經(jīng)或神經(jīng)根損傷；而且磁共振檢查排外頸椎病、脊髓空洞癥及腫瘤等，因此入院初步考慮運動神經(jīng)元病可能。然而，該病應(yīng)為排外性診斷，該患者病程較短，進展相對較快，且右下肢無明顯上運動神經(jīng)元受損體征。因此我們給予患者查血清副腫瘤綜合征抗體譜結(jié)果提示抗Recoverin抗體IgG(+)及抗Tr(DNER)抗體IgG(+)，考慮為PNS。患者多次經(jīng)B超、CT等檢查均未發(fā)現(xiàn)腫瘤，目前該患者仍在隨訪中。

運動神經(jīng)元病是一組病因未明的選擇性侵犯脊髓前角、腦干運動神經(jīng)元、皮質(zhì)錐體細胞及錐體束的慢性進行性神經(jīng)系統(tǒng)變性病。國內(nèi)外研究報道約4%～7%早期診斷為運動神經(jīng)元病的患者，后期檢查可發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤[3～5]。既往神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(Paraneoplastic neurological syndrome，PNS)誤診率較高，部分患者直接被診斷為運動神經(jīng)元病，但近年來新型PNS相關(guān)抗體檢測的出現(xiàn)使得這一情況有所改觀，首發(fā)癥狀為運動神經(jīng)元病的PNS以抗Hu(ANNA-1)抗體多見報道[6]?？筊ecoverin抗體由Thrikill于1987年首次在癌癥相關(guān)性視網(wǎng)膜病變患者血清中發(fā)現(xiàn)，是癌癥相關(guān)性視網(wǎng)膜病變最重要的自身抗體，常以視網(wǎng)膜病變?yōu)楸憩F(xiàn)，亦可在小細胞肺癌、婦科腫瘤、乳腺癌、淋巴瘤等多種惡性腫瘤患者血清中檢測到[7～9]?？筎r(DNER)抗體主要針對存在于神經(jīng)元胞質(zhì)以及浦肯野細胞胞質(zhì)及樹突中的DNER蛋白，主要表現(xiàn)為副腫瘤性小腦變性，常見于自身免疫性小腦炎，部分患者合并惡性淋巴瘤[10～12]。目前貌似運動神經(jīng)元病起病并且表達抗Recoverin抗體及抗Tr(DNER)抗體雙抗體陽性的PNS未見報道，本例患者雖無視網(wǎng)膜病變及小腦變性體征，但兩次送檢PNS相關(guān)抗體均出現(xiàn)陽性結(jié)果，因此考慮診斷PNS。

PNS臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，主要癥狀包括吞咽困難、全身無力、肌力減退、肌肉萎縮、運動不協(xié)調(diào)、記憶力減退等，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可發(fā)生在腫瘤發(fā)生發(fā)展的任何階段[13]。但因臨床癥狀常無特異性，極其容易與其他神經(jīng)或肌肉受損疾病所致神經(jīng)系統(tǒng)受損癥狀相混淆，常給臨床診斷帶來困難，因此在疾病的早期，誤診率較高[14]。PNS的臨床分型以亞急性感覺神經(jīng)病最為常見，其次為感覺-運動神經(jīng)病，純運動型神經(jīng)病和自主神經(jīng)病相對少見[15，16]。國內(nèi)文獻曾報道以運動神經(jīng)元病為癥狀的PNS，任者晉等[5]認為有明確病因的臨床表現(xiàn)與運動神經(jīng)元病相同或相似者稱之為神經(jīng)元病綜合征。根據(jù)臨床癥狀、體征及肌電圖改變是診斷運動神經(jīng)元病綜合征的主要依據(jù)，并且能找到能解釋這些改變的其他疾病的資料[17]。該患者抗Recoverin抗體IgG(+)及抗Tr(DNER)抗體IgG(+)，考慮為PNS所致運動神經(jīng)元病綜合征。

神經(jīng)電生理檢查是一項評定周圍神經(jīng)傳導(dǎo)和肌肉病變功能的診斷技術(shù)，它能在疾病的早期發(fā)現(xiàn)病變部位、評價周圍神經(jīng)受損的范圍和程度，具有早期輔助診斷價值?；颊哐搴湍X脊液中發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)元抗體，并結(jié)合神經(jīng)電生理檢查手段對明確PNS診斷有很大幫助[18]。

針對本例患者，我們的體會是，PNS是一組可能累及多系統(tǒng)的綜合征，臨床表現(xiàn)差別較大，誤診率較高。針對一些不明原因的、尤其是中老年以運動神經(jīng)元或周圍神經(jīng)損傷為表現(xiàn)的患者，神經(jīng)電生理檢查是必要的，并且有條件的情況下，還應(yīng)結(jié)合患者情況，送檢血清和腦脊液PNS相關(guān)抗體，以便能夠及時發(fā)現(xiàn)和診斷PNS，對尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤者應(yīng)隨診，以防漏診誤診。