劉玉杰

“把握生命里的每一分鐘，全力以赴我們心中的夢。”你會發(fā)現(xiàn)生命里的每一分鐘，我們都在感知外部世界，我們可以看到美麗的風(fēng)景，聞到美妙的味道，品嘗可口的食物，用觸覺感知世界，但是如果沒有“聰明的G蛋白偶聯(lián)受體”，人們聽不見、聞不著、看不到，甚至不知夢想為何物，感覺不到幸福。

G蛋白蘊藏的奧秘吸引著許多科學(xué)家不斷探索，四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院口腔疾病研究國家重點實驗室研究員馮曉東就是其中一員。隨著腫瘤組學(xué)研究的推進，我們發(fā)現(xiàn)在人類癌癥發(fā)生發(fā)展過程中，G蛋白及G蛋白偶聯(lián)受體的異常表達或突變現(xiàn)象十分普遍，研究G蛋白及G蛋白偶聯(lián)受體在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用和功能，對于開發(fā)更好的腫瘤治療手段具有十分重要的意義。他也因此深扎在這一研究領(lǐng)域，開始了生命科學(xué)的尋寶之旅。

學(xué)成歸國

“我對生命科學(xué)一直抱有困惑，可能是因為沒有親身體會，不太能真切感受到生命科學(xué)研究對人類的意義在哪里?！瘪T曉東的4年大學(xué)生活是在四川大學(xué)生物技術(shù)基地班度過的。起初，對于自己所學(xué)，他曾感到迷茫，直到大學(xué)三年級時，他接觸到基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，切實了解到生命科學(xué)對醫(yī)學(xué)進步的重要性，才開始體會到生命科學(xué)對人類健康的意義。在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的學(xué)習(xí)過程中，馮曉東迸發(fā)了很多新想法，也點燃了自己的科研熱情。研究生階段，他選擇去華西口腔醫(yī)學(xué)院從事口腔基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究。在學(xué)習(xí)研究的過程中，馮曉東發(fā)現(xiàn)了癌癥中異常表達或突變的G蛋白以及G蛋白偶聯(lián)受體的致瘤相關(guān)分子機制，這為他后來研究細胞增殖調(diào)控與癌癥精準(zhǔn)治療打下了堅實的基礎(chǔ)，也奠定了他今后的科研基調(diào)。

懷揣著在科研海洋中繼續(xù)深入探索的夢想，博士期間，在導(dǎo)師陳謙明教授的推薦下，馮曉東只身前往美國，先后到世界頂級生物醫(yī)學(xué)科研機構(gòu)——美國國立衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health，簡稱NIH）和加州大學(xué)圣地亞哥分校（University of California，San Diego，簡稱UCSD）從事基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科研工作，研究細胞表面受體對細胞增殖的調(diào)控。在那里，國際一流的專業(yè)知識，預(yù)防、診斷和治療各種疾病和殘障的使命深深影響著馮曉東，“我見識了最頂尖生物醫(yī)學(xué)研究給人類帶來的現(xiàn)實意義，這是我最重要的收獲”。在NIH和UCSD前后近9年的時間里，馮曉東在Cancer Cell、Nature Cell Biology、Molecular Cell、Science Signaling等頂尖學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了多篇學(xué)術(shù)論文，積累了豐富的研究經(jīng)歷和成果。

9年前馮曉東是帶著對生物研究一腔熱忱出國學(xué)習(xí)的少年，9年后他是帶著豐碩成果和知識、能夠獨當(dāng)一面的青年，“是時候回來報效祖國了”。2019年9月，馮曉東沒有任何猶豫地回到了他科研啟蒙的地方——四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院口腔疾病研究國家重點實驗室，繼續(xù)他的科研之路。

探尋“寶藏”

人體由數(shù)以十萬億計的細胞組成，不同的細胞除了要獨立地參與各自的生命活動外，還是細胞“社會”的成員。外部信號作用于細胞，引起細胞內(nèi)代謝通路和基因表達等過程的改變，最終表現(xiàn)為細胞特有的生理變化，這一過程稱為細胞信號傳導(dǎo)。很多分子能傳導(dǎo)細胞信號，包括蛋白質(zhì)、多肽、脂類、核苷酸等，甚至光和氣味都是重要的信號分子，它們被稱為配體。配體需與特定的受體結(jié)合才能發(fā)揮作用，而G蛋白偶聯(lián)受體是人體內(nèi)最大的一類細胞膜表面受體。G蛋白偶聯(lián)受體能鞏固探測激素、氣味、化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)，以及其他細胞外的信號，從而將信息通過激活不同類型G蛋白傳遞到細胞內(nèi)部，在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮核心作用。

“G蛋白偶聯(lián)受體在腫瘤中的作用越來越顯著，但是它的具體作用機制還不是特別清楚，還有很多問題需要我們?nèi)パ芯?。”馮曉東告訴記者，惡性腫瘤細胞可以挾持G蛋白偶聯(lián)受體的正常生理功能用于細胞增殖，逃避免疫檢測，增進腫瘤的營養(yǎng)和氧氣的供應(yīng)，或協(xié)助腫瘤對周邊組織的侵潤以及遠端轉(zhuǎn)移等。與此同時Gαq/Gα11蛋白的編碼基因GNAQ/ GANA11在葡萄膜黑色素瘤中的突變率達到90%，是葡萄膜黑色素的主要致癌基因，而Gαs蛋白編碼基因GNAS在大約4.4%的惡性腫瘤中存在突變，其突變存在于28%的生長激素分泌腦垂體腫瘤中?！耙委熞粋€腫瘤需要了解它的生長機制，而了解G蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體在腫瘤里的作用，能更好地對腫瘤進行精準(zhǔn)治療?！瘪T曉東如是說。

馮曉東和J.Silvio Gutkind教授及團隊在葡萄膜黑色素瘤相關(guān)研究中，系統(tǒng)解析了“G蛋白Gαq作為癌基因激活”YAP/TAZ增殖信號的機制，并發(fā)現(xiàn)潛在藥物治療靶點。他們通過系統(tǒng)生物學(xué)手段（siRNA Screening，癌癥基因組生物信息學(xué)分析）發(fā)現(xiàn)GNAQ癌基因激活Trio依賴的RhoGTPase信號途徑，其下游通過FAK-MOB1抑制Hippo信號通路，同時通過促進F-actin累積競爭AMOT-p130蛋白進而釋放YAP蛋白，兩種途徑調(diào)節(jié)YAP在癌細胞中的激活并支持癌細胞惡性增殖。該研究先后揭示了YAPTEAD蛋白相互作用抑制劑（VP）和FAK抑制劑（VS-4718）可作為該類腫瘤的潛在治療藥物，而后者在臨床應(yīng)用方面具有較好的安全性，擬進入臨床試驗階段。

盡管近年來對G蛋白偶聯(lián)受體的研究有了不小的進展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)除了癌癥，心臟病、糖尿病、阿爾茨海默病等這些危害人類健康的重大疾病也都與G蛋白偶聯(lián)受體密不可分。但在800多個G蛋白偶聯(lián)受體中只有大約30個是已知藥物的靶點，因此對G蛋白偶聯(lián)受體的基礎(chǔ)和應(yīng)用研究還有待進一步深入。G蛋白質(zhì)偶聯(lián)受體這一巨大的“寶藏”，正等待著更多的生命科學(xué)研究者和醫(yī)學(xué)工作者去挖掘。目前馮曉東和團隊通過生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，在口腔癌中GPR39普遍過度表達，臨床樣本隊列分析發(fā)現(xiàn)其表達水平與愈后密切相關(guān)，分子機制實驗發(fā)現(xiàn)GPR39通過Gαq信號通路激活RhoA-FAK調(diào)節(jié)YAP/TAZ腫瘤生長信號，最終揭示GPR39可作為口腔癌生物標(biāo)記物及直接用藥靶點。下一步，馮曉東和團隊將專注于GPR39對應(yīng)的可用于治療的抑制劑治療口腔癌潛能進行評價。

未來可期

回首過往的科研歷程，馮曉東最想對兩位老師說感謝?！暗谝晃皇俏已芯可A段的導(dǎo)師陳謙明教授，是他帶我進了基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的門?！标愔t明教授為馮曉東的科研打開了一扇窗口，讓他愿意為此付出一生。對于馮曉東來說，人生中能有一件事愿意讓其傾其所有，這本身就是非常幸運和幸福的。

另一位則是馮曉東在美國的導(dǎo)師J. Silvio Gutkind教授（美國醫(yī)學(xué)院院士）。在Gutkind教授的帶領(lǐng)下，馮曉東受益匪淺，不僅見識了世界頂尖基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的廣闊天地，而且學(xué)會了如何從基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的角度來觀察和思考疾病。

在勇往直前的科學(xué)探索之路上，除了老師的幫助，更離不開家人在背后的默默支持。不管是他決定出國的時候，決定換工作的時候，還是最后決定回國的時候，愛人都選擇毫無保留地支持，甚至調(diào)整工作到美國陪伴，這讓馮曉東深受感動，他說：“我特別幸運，家人的支持讓我完全沒有后顧之憂?！?img src="https://cimg.fx361.com/images/2021/04/19/qkimageskxzgkxzg202102kxzg20210218-2-l.jpg"/>

家人毫無保留的支持，讓馮曉東更能靜下心來專注自己的研究?！翱蒲兄械睦щy和挫折是家常便飯，從第一天做實驗開始，你就要學(xué)會面對失敗，面對挫折?！痹谘芯恐杏龅酱煺蹠r，馮曉東也有自己獨特的思考?！安灰谝獯煺?，要在意科學(xué)問題本身?！币驗榻鉀Q問題的成就感最終會覆蓋掉那些挫折帶來的挫敗感。

馮曉東如今回國已經(jīng)一年多了，依托四川大學(xué)華西口腔醫(yī)學(xué)院口腔疾病研究國家重點實驗室的優(yōu)越實驗平臺和充足的實驗經(jīng)費，他建立了自己的課題組，圍繞細胞生長調(diào)控、G蛋白和GPCR、HippoYAP/TAZ、頭頸部腫瘤和疾病精準(zhǔn)治療有序開展研究計劃。馮曉東深知，科學(xué)研究需要更多新鮮思想的碰撞，他期待與更多有共同理想的科學(xué)家開展合作，也期待更多有科研理想和熱情的有志青年加入他的團隊，共同在基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域做出更大的貢獻。