張強(qiáng)，鄭華軍，李權(quán)

1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，貴州 遵義 563000

2.上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所生殖生物學(xué)研究室，上海 200032

自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）是一組復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙。臨床主要表現(xiàn)為不同程度的語言發(fā)育障礙、人際交往障礙、行為方式重復(fù)刻板和興趣狹窄［1］；常伴有不同程度的神經(jīng)精神癥狀［1］及胃腸道癥狀［2］。ASD起病于嬰幼兒期，可持續(xù)至青春期及成年期［3］。全球每160名兒童中就有1名患ASD［3］。大部分ASD患者需要家庭及社會(huì)的終生照料，給ASD患者及其家庭和社會(huì)造成沉重的精神、經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)［3］。ASD的病因及發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，可能是遺傳和環(huán)境相互作用的結(jié)果［4］。研究表明，某些基因的突變、缺失或調(diào)節(jié)異常，均可能導(dǎo)致ASD發(fā)生［5-7］。然而，遺傳因素僅能解釋少數(shù)病例［8］。隨著研究的深入，環(huán)境因素也被認(rèn)為是ASD的發(fā)病原因之一［9］。研究表明，妊娠期、圍生期及嬰幼兒期暴露于高危環(huán)境因素，兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［10］。因此，本文將對妊娠期、圍生期及嬰幼兒期環(huán)境因素暴露與ASD相關(guān)性的研究進(jìn)行綜述，旨在為ASD的病因?qū)W研究及流行病學(xué)調(diào)查提供參考。

1 妊娠期環(huán)境因素暴露與ASD

妊娠期是指從成熟卵子受精至胎兒及其附屬物從母體娩出的生理過程［11］。妊娠期各種有害的環(huán)境因素暴露，均可能影響胚胎（胎兒）生長發(fā)育及出生后的健康成長，甚至引發(fā)畸形或疾病。越來越多的研究表明，妊娠期母親暴露于高危環(huán)境因素（藥物［12］、感染［13］、肥胖［14］、高血壓［15］等），可增加后代發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 父母生育年齡

隨著經(jīng)濟(jì)和社會(huì)的發(fā)展，父母高齡生育的比例不斷增加，由此引發(fā)的優(yōu)生問題日趨嚴(yán)峻。最近研究表明，新生兒出生時(shí)，父母的年齡越大，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高；且祖父母或外祖父母生育其父母時(shí)高齡或年齡過小，可通過跨代遺傳方式，使孫輩患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加［16］。Manzouri等［17］發(fā)現(xiàn)，母親年齡≥35歲、父親年齡≥40歲，其所生孩子患ASD的風(fēng)險(xiǎn)較高。此外，Maia等［18］研究發(fā)現(xiàn)，隨著父母年齡的增大，所生子女發(fā)生ASD風(fēng)險(xiǎn)增加；當(dāng)父親≥45歲或母親≥35歲，其所生子女患ASD的比值比（odds ratio，OR）為2.87；當(dāng)父親≥45歲且母親≥35歲，其所生子女患ASD的OR可達(dá)到4.22。子女罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)隨父母生育年齡的增加而增加，可能與精子、卵子質(zhì)量隨年齡增長而下降有關(guān)［19］，但確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究。因此，倡導(dǎo)回歸最佳生育年齡，對預(yù)防和減少ASD的發(fā)生至關(guān)重要。

1.2 空氣氮氧化物污染暴露

隨著工業(yè)的發(fā)展及交通的發(fā)達(dá)，氮氧化物（nitrogen oxide，NOx）所致空氣污染日益嚴(yán)重。最近研究表明，孕期暴露于污染的空氣，兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。瑞典一項(xiàng)包括48 571名兒童的隊(duì)列研究表明，母親妊娠期暴露于NOx污染的空氣中，其子代罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加［20］。Pagalan等［21］研究表明，母親妊娠期暴露于NOx污染的空氣中，其子女ASD的發(fā)生率增高。然而，Gong等［22］研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期暴露于NOx與ASD的發(fā)生沒有關(guān)聯(lián)。由此可見，妊娠期暴露于空氣NOx污染是否增加ASD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無一致的結(jié)論。這可能與空氣污染物種類、暴露劑量及暴露時(shí)間有關(guān)。但妊娠期減少空氣污染的暴露，有利于預(yù)防或減少兒童ASD的發(fā)生。

1.3 母親藥物使用及毒物暴露

研究表明，妊娠期母體暴露于某些藥物（如抗抑郁藥［12］、抗癲癇藥［23］等）及毒物（如殺蟲劑［24］、有機(jī)磷或有機(jī)氯農(nóng)藥［25-26］等），其子代發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。

1.3.1 抗抑郁藥暴露 Boukhris等［12］研究表明，母親在妊娠中期和（或）晚期使用單一的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRI）和（或）1種以上的抗抑郁藥，其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于未接觸該藥者的子女。Sujan等［27］研究表明，母親妊娠早期暴露于抗抑郁藥物，不增加兒童罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。因此，有關(guān)妊娠期抗抑郁藥物暴露與ASD的風(fēng)險(xiǎn)，目前尚無定論，可能與抗抑郁藥物的種類、暴露時(shí)期及劑量有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

1.3.2 抗癲癇藥暴露 研究表明，妊娠期使用丙戊酸（valproic acid，VPA）抗癲癇治療的孕婦，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［28］。另一項(xiàng)來自澳大利亞的前瞻性隊(duì)列研究顯示，孕期26例接受VPA（平均劑量961.78 mg·d-1）單藥治療及15例接受VPA（平均劑量1 589 mg·d-1）聯(lián)合其他抗癲癇藥物治療的孕婦，其所生子女中，分別有2例及7例被診斷為ASD，表明孕期暴露于高劑量的VPA可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)；而低劑量暴露與ASD的關(guān)系尚不明確［23］。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，妊娠期暴露于VPA，其子代中表現(xiàn)出與ASD相關(guān)的異常行為增多［29］，且已成功構(gòu)建了基于妊娠期VPA暴露的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型［30］。然而，不同種類抗癲癇藥物引起ASD的發(fā)病機(jī)制、暴露劑量及暴露時(shí)間的研究尚無統(tǒng)一結(jié)論，需進(jìn)一步研究。

1.3.3 毒物暴露 最近一項(xiàng)包括2 961名ASD兒童（其中445人合并智力障礙）的病例對照研究表明，與居住在同一地區(qū)的孕婦相比，孕期接觸農(nóng)藥（草甘膦、氯吡硫磷、氯菊酯等）的婦女，其所生子女罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加，且某些農(nóng)藥還與ASD兒童合并智力障礙相關(guān)［24］。Lyall等［25］對妊娠15～19周婦女的血樣進(jìn)行檢測及分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠中期孕婦血清中有機(jī)氯農(nóng)藥（多氯聯(lián)苯）的含量越高，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高。此外，Sagiv等［26］通過檢測孕婦尿液中磷酸二烷基酯來評(píng)估妊娠期間有機(jī)磷農(nóng)藥暴露，結(jié)果發(fā)現(xiàn)妊娠期有機(jī)磷農(nóng)藥暴露與兒童ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。然而，van den Dries等［31］用同樣的方法研究，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)妊娠期母親有機(jī)磷農(nóng)藥暴露與兒童ASD之間存在相關(guān)性。盡管妊娠期農(nóng)藥暴露增加兒童ASD風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)果之間相互矛盾，但孕期避免或減少農(nóng)藥暴露，對預(yù)防ASD非常重要。

1.3.4 其他 研究表明，妊娠期抗生素［32］、解熱鎮(zhèn)痛藥（對乙酰氨基酚）［33］等藥物暴露與兒童ASD的發(fā)生率增高有關(guān)。另外，一項(xiàng)來自波士頓醫(yī)學(xué)中心 （Boston Medical Center）包括1 257對母嬰的前瞻性隊(duì)列研究表明，孕期母親補(bǔ)充適量（3～5次·周-1）的維生素B12及葉酸，有益于胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，而補(bǔ)充不足（≤2次·周-1）或過量（＞5次·周-1）均可能引起大腦發(fā)育異常。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兒童出生時(shí)，母親血漿中的維生素B12濃度過高（≥536.8 pmol·L-1）或葉酸水平過高（≥60.3 nmol·L-1），均可使其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加2.5倍［34］。由此可見，孕期合理用藥對胎兒的生長發(fā)育至關(guān)重要。

1.4 妊娠合并癥及并發(fā)癥

妊娠是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，但母親和胎兒之間卻相互適應(yīng)。若妊娠期間母親出現(xiàn)合并癥或并發(fā)癥，則可影響胎兒及兒童的生長發(fā)育。

1.4.1 神經(jīng)精神疾病 越來越多的研究表明，父母有神經(jīng)精神疾病史，其子女罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)包括4 713名兒童的病例對照研究表明，父母患有精神分裂癥及情感障礙，其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)比父母未患病者分別增加2.5倍及2.1倍［35］。Xie等［36］研究表明，與正常人群相比，父母患有腦癱、癲癇、精神分裂癥、抑郁癥等神經(jīng)精神疾病，其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。另有研究表明，母親妊娠期患有抑郁癥，無論是否使用抗抑郁藥治療，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)均高于未患該病者［37］。父母患有神經(jīng)精神疾病可增加兒童ASD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，其機(jī)制可能與疾病本身影響兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)，也可能與遺傳因素有關(guān)，確切的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

1.4.2 高血壓 最近研究表明，母親患有先兆子癇，其所生兒童ASD發(fā)病率增加［38］。一項(xiàng)來自美國的包括698名ASD兒童及979名正常兒童的病例對照研究表明，母親懷孕期間合并高血壓與兒童ASD的發(fā)生密切相關(guān)［15］。另一項(xiàng)大樣本的前瞻性隊(duì)列研究顯示，妊娠期母親罹患子癇前期，其子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［39］。此外，一項(xiàng)包括13 192名英國兒童的歷史性隊(duì)列研究表明，母親妊娠期患高血壓可明顯增加子代患ASD的風(fēng)險(xiǎn)（aOR=2.10）［40］。妊娠期高血壓增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，其可能的機(jī)制為全身小血管痙攣影響子宮胎盤灌注，從而導(dǎo)致胎兒缺血缺氧，最終引起胎兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷。

1.4.3 糖尿病 一項(xiàng)大樣本的歷史性隊(duì)列研究表明，妊娠早、中期母親患糖尿病，其后代發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于無糖尿病者［41］。Panjwani等［42］的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠期患糖尿病，且血漿支鏈氨基酸水平升高，則可進(jìn)一步增加男童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。此外，美國一項(xiàng)歷史性隊(duì)列研究表明，母親妊娠24周之前診斷為妊娠期糖尿病，其所生子女患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加，且可能與妊娠期糖尿病增加兒童對產(chǎn)前臭氧相關(guān)ASD風(fēng)險(xiǎn)的易感性有關(guān)［43］。然而，Cordero等［15］研究表明，ASD的發(fā)生與妊娠期糖尿病無明顯相關(guān)性。糖尿病與ASD風(fēng)險(xiǎn)增加的研究結(jié)果存在不一致性，這可能與暴露時(shí)間及其他混雜因素影響有關(guān)，需進(jìn)一步研究其可能的機(jī)制。

1.4.4 肥胖 一項(xiàng)大樣本的病例對照研究表明，孕期體重過度增加與子代ASD存在較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，而婦女孕前超重或肥胖則可能使這種關(guān)聯(lián)進(jìn)一步增強(qiáng)［14］。Varcin等［44］對1 238名孕前肥胖母親所生子女進(jìn)行ASD樣特征的分析，結(jié)果表明母親孕前肥胖與后代發(fā)生ASD密切相關(guān)。然而，一項(xiàng)來自中國漢族人口（其中ASD兒童705名，正常兒童2 236名）的病例對照研究表明，母親孕前的體重指數(shù)與ASD的患病風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但孕期體重過度增加（＞18 kg）則可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)［45］。目前，關(guān)于肥胖與ASD的研究結(jié)果不完全一致，這可能與種族、民族及地域差異有關(guān)，需進(jìn)一步開展大樣本多中心的前瞻性研究證實(shí)。但是，孕前及妊娠期體重控制，對改善妊娠結(jié)局和預(yù)防ASD的發(fā)生具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1.4.5 甲狀腺功能異常 一項(xiàng)來自丹麥的大樣本隊(duì)列研究表明，妊娠期患有甲狀腺功能減退（甲減）或甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）的母親所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高［46］。Getahun等［47］研究表明，妊娠期母親患甲減，可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)，而予以抗甲減治療后可改善兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。最近的研究表明，患有甲減的母親所生子女患ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高，但與甲亢之間的關(guān)系尚不明確，且該風(fēng)險(xiǎn)的增高與甲狀腺激素及母親是否使用抗甲減藥物無關(guān)［48］。妊娠期母親甲狀腺功能異常使兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能與該類疾病影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有關(guān)。因此，積極治療母親甲狀腺功能異常，對預(yù)防ASD發(fā)生具有積極的作用。

1.4.6 母親感染及發(fā)熱 近年來，研究表明ASD的發(fā)生與母親妊娠期感染及發(fā)熱相關(guān)。Joseph等［49］研究表明，妊娠期母親生殖系統(tǒng)感染可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)來自挪威的前瞻性隊(duì)列研究表明，母親妊娠中期發(fā)熱，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較孕期無發(fā)熱者增加1.4倍；且孕中期以后母親反復(fù)（≥3次）發(fā)熱，其兒童ASD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加超過3倍［50］。此外，Croen等［13］研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠中期出現(xiàn)感染伴發(fā)熱，其所生子女發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較無感染及發(fā)熱者增加2倍。其可能的致病機(jī)制系感染及發(fā)熱引起母體免疫激活，進(jìn)而影響胎兒神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，最終導(dǎo)致ASD［51］。目前，已有采用細(xì)菌模擬物脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）及病毒模擬物聚肌苷：聚胞苷酸［polyinosinicpolycytidylic acid，poly（I：C）］誘導(dǎo)母體免疫激活而獲得的ASD動(dòng)物模型［52］。這為進(jìn)一步研究ASD致病機(jī)制打下了良好的基礎(chǔ)。

2 圍生期環(huán)境因素暴露與ASD

Williams Obstetrics將圍生期定義為妊娠滿20周至產(chǎn)后4周（即胎兒體重≥500 g）［11］。研究表明，圍生期某些高危因素的暴露與兒童ASD發(fā)生密切相關(guān)。

2.1 早產(chǎn)

早產(chǎn)是指妊娠滿20周（國內(nèi)妊娠滿28周）至不滿37周分娩者，此時(shí)期分娩的新生兒稱為早產(chǎn)兒［11］。最近研究表明，早產(chǎn)兒發(fā)生ASD的比例明顯高于足月產(chǎn)兒。一項(xiàng)多中心出生隊(duì)列研究表明，胎齡23～27周的新生兒，其ASD發(fā)生率明顯增高［49］。一項(xiàng)前瞻性研究表明，極早產(chǎn)（胎齡＜32周，體重＜1 500 g）兒童ASD的發(fā)生率較高［53］。Brumbaugh等［54］研究表明，早產(chǎn)兒發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于足月出生的兒童。此外，Talmi等［55］研究發(fā)現(xiàn)，出生時(shí)胎齡＜29周的兒童患病率高達(dá)1.9%。眾所知周，早產(chǎn)兒因各器官發(fā)育尚不成熟，死亡率高，并發(fā)癥多。因此，早產(chǎn)增加兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)，可能與早產(chǎn)兒自身中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不健全有關(guān)。

2.2 胎兒生長受限或低出生體重兒

研究表明，嚴(yán)重的胎兒生長受限與ASD發(fā)生密切相關(guān)（OR=9.9）［49］。Padilla等［56］對13名胎兒生長受限的嬰兒、19名小于胎齡兒及19名足月嬰兒進(jìn)行功能性核磁共振掃描研究發(fā)現(xiàn)，與足月兒相比，胎兒生長受限的嬰兒語言、注意力等功能網(wǎng)絡(luò)連接減少，且患ASD的風(fēng)險(xiǎn)最高。此外，Zavadenko等［57］研究發(fā)現(xiàn)，與正常出生體重的兒童相比，低出生體重兒ASD的發(fā)病率更高。Talmi等［55］研究發(fā)現(xiàn)，低出生體重兒發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)是出生體重在3 001～3 500 g兒童的2.5倍。胎兒生長受限或低出生體重兒可增加兒童ASD的發(fā)病率，其機(jī)制可能與胎兒生長受限本身的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙及行為異常等有關(guān)。

2.3 剖宮產(chǎn)

近年來，隨著剖宮產(chǎn)（cesarean section，CS）率的不斷攀升，與之相伴的母嬰并發(fā)癥也不斷增多。許多研究表明，CS出生的兒童，發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)高于經(jīng)陰道分娩者。一項(xiàng)多中心大樣本的隊(duì)列研究表明，與陰道分娩相比，CS出生的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較高［58］。Al-Zalabani等［59］通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)，CS是ASD的高危因素，與ASD的發(fā)生密切相關(guān)。此外，Huberman Samuel等［60］研究發(fā)現(xiàn)，CS與ASD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，且這種相關(guān)性可能與CS術(shù)中實(shí)施全身麻醉有關(guān)。最近，Menashe等［61］研究表明，在CS術(shù)中使用全身麻醉與ASD風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)。然而，Creagh等［62］研究表明，胎兒宮內(nèi)以及兒童2歲前暴露于全身麻醉下，不增加ASD或其他嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。但是，不管全身麻醉是否增加ASD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，避免非醫(yī)學(xué)指征的CS，可有利于預(yù)防或減少ASD。

2.4 催產(chǎn)素暴露

催產(chǎn)素（oxytocin，OXT）是由垂體后葉分泌的一種肽類激素，也可通過人工合成。臨床上主要用于引產(chǎn)、催產(chǎn)，以及因?qū)m縮乏力所致產(chǎn)后出血的治療。總體而言，OXT對母嬰是有益的。但最近研究表明，分娩期母親使用OXT對兒童的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不利，可增加兒童罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)［63-64］，其機(jī)制可能與OXT引起表觀遺傳改變有關(guān)［65］。Kobylinska等［63］檢測31名ASD兒童血漿中的OXT水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血漿OXT濃度與ASD嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明OXT可能參與ASD的發(fā)生發(fā)展過程。此外，丹麥一項(xiàng)包括557 040名兒童的歷史性隊(duì)列研究表明，分娩期OXT暴露與男童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）為1.13，而與女童無關(guān)（HR=0.99）［64］。然而，最近的幾項(xiàng)研究表明，應(yīng)用OXT鼻噴霧劑對ASD患者進(jìn)行治療，結(jié)果ASD的某些核心癥狀獲得明顯改善，且不同的給藥頻率及途徑，其治療效果也不同［66-68］。上述研究結(jié)果不盡相同，可能與OXT的暴露時(shí)間、暴露劑量等因素有關(guān)，確切的機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3 嬰幼兒期環(huán)境因素暴露與ASD

嬰幼兒期是指從出生到3周歲的一段時(shí)間，是兒童生長發(fā)育最為迅速的時(shí)期。研究表明，嬰幼兒期環(huán)境因素暴露，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.1 嬰幼兒疾病

近年來，許多研究表明，嬰幼兒期罹患某些疾病可增加兒童ASD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括35 040名（其中ASD兒童8 760名）參與者的歷史性隊(duì)列研究表明，ASD的發(fā)生與新生兒感染、窒息及嬰兒癲癇等疾病均存在相關(guān)性，其中嬰兒癲癇與ASD的相關(guān)性更加密切（OR=7.57，95%C?：5.68～10.07）［10］。巴西一項(xiàng)包括253名自閉癥兒童及886名正常兒童的病例對照研究表明，ASD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與新生兒窒息、黃疸及嬰幼兒癲癇發(fā)作等并發(fā)癥密切相關(guān)，且并發(fā)癥越多，關(guān)聯(lián)程度越大［69］。此外，丹麥一項(xiàng)包括780 547名兒童的隊(duì)列研究表明，患有中耳炎的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.83，95%C?：1.71～1.95）高于未患該病者［70］。Bittker等［71］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒童2歲內(nèi)發(fā)生耳部感染的次數(shù)越多，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高。這些疾病與ASD的關(guān)聯(lián)，可能是疾病本身影響了兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，也可能是疾病促進(jìn)了ASD的發(fā)生發(fā)展，確切機(jī)制需進(jìn)一步研究。

3.2 嬰幼兒藥物使用及毒物暴露

3.2.1 抗生素暴露 嬰幼兒期抗生素暴露與ASD風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)，目前尚無完全統(tǒng)一的結(jié)論。美國一項(xiàng)包括1 515名兒童（其中ASD兒童1 001名）的病例對照研究顯示，兒童2歲內(nèi)抗生素使用的療程越多，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高［71］。丹麥一項(xiàng)包括780 547名兒童（其中ASD兒童9 352名）的隊(duì)列研究表明，與未使用抗生素的兒童相比，廣譜抗生素暴露者10歲前發(fā)生ASD的絕對風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（HR=1.29，95%C?：1.17～1.43）［70］。其致病機(jī)制可能是兒童早期抗生素暴露引起腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的變化［72］，進(jìn)而通過“微生物-腸-腦”軸來影響腦的發(fā)育和成熟，最終導(dǎo)致ASD。然而，加拿大一項(xiàng)包括214 834名兒童的隊(duì)列研究表明，嬰兒期抗生素暴露與兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)之間沒有關(guān)聯(lián)［73］。因此，嬰幼兒時(shí)期抗生素暴露與ASD的關(guān)系，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2.2 對乙酰氨基酚暴露 對乙酰氨基酚是常用的解熱鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于感冒發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛及術(shù)后鎮(zhèn)痛。最近研究表明，嬰幼兒使用對乙酰氨基酚與ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。一項(xiàng)來自美國的流行病學(xué)調(diào)查顯示，嬰幼兒2歲前對乙酰氨基酚暴露是美國男童發(fā)生ASD風(fēng)險(xiǎn)的重要因素（約占40%）［74］。Bittker等［71］行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒童在2歲前對乙酰氨基酚暴露，其發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加，且與暴露劑量呈正相關(guān)。此外，Good等［73］研究表明，嬰幼兒使用對乙酰氨基酚，可消耗體內(nèi)解毒所需的硫酸鹽和谷胱甘肽，從而使機(jī)體抗氧化應(yīng)激和抗炎能力下降，并抑制脫氫表雄酮向雌激素轉(zhuǎn)化，進(jìn)而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或發(fā)育障礙，最終導(dǎo)致ASD。因此，嬰幼兒是否可以使用對乙酰氨基酚解熱和鎮(zhèn)痛，值得進(jìn)一步研討。

3.2.3 毒物暴露 研究表明，嬰幼兒暴露于農(nóng)藥、重金屬等有毒物質(zhì)，其罹患ASD的風(fēng)險(xiǎn)增加。一項(xiàng)包括2 961名ASD兒童（其中445人合并智力障礙）的病例對照研究表明，嬰兒期農(nóng)藥暴露的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)較未接觸者增加，且某些農(nóng)藥可使ASD兒童并發(fā)智力障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加50%［24］。Good等［73］研究表明，殺蟲劑（草甘膦）暴露可通過影響腸道菌群的組成來抑制蛋氨酸、色氨酸等細(xì)菌代謝產(chǎn)物的合成，進(jìn)而影響腦的發(fā)育及功能，最終引起ASD。此外，一項(xiàng)包括458對母子的前瞻性隊(duì)列研究表明，幼兒重金屬汞暴露與兒童ASD行為密切相關(guān)［75］。Fiore等［76］通過檢測48例2～17歲ASD患者頭發(fā)中的金屬元素來評(píng)估金屬元素與ASD的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，頭發(fā)中鉛、鋁、砷和鎘濃度越高，ASD患者的社會(huì)交往障礙、重復(fù)性、限制性行為越嚴(yán)重。由此可見，嬰幼兒期毒物暴露與ASD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其機(jī)制可能與這些有毒物質(zhì)的神經(jīng)毒性有關(guān)，需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.3 喂養(yǎng)方式及營養(yǎng)

3.3.1 母乳喂養(yǎng) 母乳是嬰兒最佳的天然食物，對嬰兒的健康和生長發(fā)育具有不可替代的作用。合理的母乳喂養(yǎng)對母親和嬰兒的健康均有益。最近研究表明，人工喂養(yǎng)或母乳喂養(yǎng)時(shí)間短，均可增加兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)包括1 515 名兒童（其中ASD兒童1 001名）的流行病學(xué)研究顯示，兒童全人工喂養(yǎng)及母乳喂養(yǎng)≤3月、3～6月、6～12月和＞12月者發(fā)生ASD的OR分別為1.935、2.076、0.907、0.863和0.407，表明兒童患ASD的風(fēng)險(xiǎn)與母乳喂養(yǎng)的時(shí)間呈負(fù)相關(guān)［71］。另一項(xiàng)包括76 322名兒童的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，全人工喂養(yǎng)的兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.8，95%C?：1.3～2.4）明顯高于母乳喂養(yǎng)≥6個(gè)月的兒童（HR=1.1，95%C?：0.8～1.5），且母乳喂養(yǎng)時(shí)間越短，兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)越高［77］。因此，若無哺乳禁忌或其他異常，倡導(dǎo)純母乳喂養(yǎng)6個(gè)月以上，對降低ASD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是有幫助的。

3.3.2 維生素D 缺乏 維生素D是一種與大腦發(fā)育和免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)密切相關(guān)的重要物質(zhì)。最近研究表明，幼兒期維生素D缺乏可能會(huì)對兒童的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生不良影響，最終導(dǎo)致ASD等神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙［78］。美國一項(xiàng)流行病學(xué)研究表明，兒童發(fā)生ASD的風(fēng)險(xiǎn)與其2歲內(nèi)補(bǔ)充維生素D的持續(xù)時(shí)間及劑量呈負(fù)相關(guān)［71］。El-Ansary等［79］研究發(fā)現(xiàn)，與正常兒童相比，ASD患兒血漿中維生素D質(zhì)量濃度明顯降低（ASD患兒：38 μg·L-1；正常兒童 ：56 μg·L-1），提示維生素D缺乏可能是ASD的病因之一，且與ASD嚴(yán)重程度密切相關(guān)。此外，有研究表明，補(bǔ)充維生素D可使ASD兒童的某些癥狀及行為獲得明顯改善［80-81］。因此，維生素D缺乏可能是兒童ASD的病因，但確切致病機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

3.4 腸道菌群

腸道菌群是重要的環(huán)境因素之一，直接或間接地參與ASD的發(fā)生發(fā)展過程［4］。研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)ASD患者常合并便秘、腹瀉等類似的胃腸道癥狀［4］，且這些癥狀與ASD的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［2］。盡管腸道菌群并非遺傳因素，但卻可能通過“遺傳方式”影響子代的行為［82］。過去，人們普遍認(rèn)為胎糞、胎兒及其附屬物是無菌的，但經(jīng)研究證實(shí)，胎盤、羊水及胎糞中存在細(xì)菌，且與母體菌群的特征極為相似［83］，表明細(xì)菌在出生前就已定植于胎兒腸道中。這些腸道菌群的定植，可影響兒童一生的健康［82］。Dan等［84］研究發(fā)現(xiàn)，與正常兒童相比，ASD兒童腸道菌群的多樣性降低，薩特菌（Sutterella）、普雷沃菌（Prevotella）及擬桿菌（Bacteroides）等菌群的豐度減少，且相應(yīng)代謝產(chǎn)物（如5-羥色胺、多巴胺、組氨酸和γ-氨基丁酸等神經(jīng)遞質(zhì)）的濃度也發(fā)生了改變；這些改變可能與ASD的發(fā)生密切相關(guān)。Sharon等［85］發(fā)現(xiàn)移植了ASD兒童腸道菌群的無菌小鼠表現(xiàn)出重復(fù)行為增多，而交流、活動(dòng)等行為減少；且大腦中與自閉癥行為相關(guān)的基因發(fā)生了大量可變剪接，說明特定的腸道菌群會(huì)直接引發(fā)ASD。此外，研究表明，通過補(bǔ)充益生菌［15］或行微生物群轉(zhuǎn)移療法［86］可使ASD兒童的某些行為和癥狀獲得明顯改善。最近研究表明，飲食結(jié)構(gòu)的變化可影響腸道菌群的組成，從而在ASD的發(fā)生發(fā)展及治療方面發(fā)揮重要的作用［87］。因此，進(jìn)一步研究腸道菌群與ASD之間的相關(guān)性，可為ASD患者提供基于腸道菌群的飲食調(diào)節(jié)、益生菌補(bǔ)充及抗生素干預(yù)的依據(jù)。

4 結(jié)語及展望

綜上所述，ASD是一組病因不明、發(fā)病機(jī)制不清的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。妊娠期、圍生期及嬰幼兒期環(huán)境因素暴露在ASD的發(fā)生和發(fā)展過程中起著極其重要的作用，且這些環(huán)境因素并非獨(dú)立存在，而是相互作用、互為因果，很多因素可能通過影響腸道菌群的變化而參與ASD的發(fā)生和發(fā)展。目前，有關(guān)環(huán)境因素暴露與ASD相關(guān)性的研究，大部分都是基于流行病學(xué)的研究，且許多研究存在樣本量小、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究缺乏等局限性。因此，在未來的研究中，可以開展更多的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究，以進(jìn)一步明確這些環(huán)境因素是否與ASD的發(fā)生存在因果關(guān)系（即病因?qū)W研究），以及各因素是如何導(dǎo)致ASD的發(fā)生（即致病機(jī)制或分子機(jī)制研究），并在此基礎(chǔ)上，針對潛在的治療靶點(diǎn)進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)，為ASD的預(yù)防和治療提供新的思路和方法。