賽耀慶 魯勝宇 曹邦明

濱州醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院，山東 264003

認(rèn)知障礙（cognitive dysfunction）（如自閉癥、注意力缺陷多動障礙、學(xué)習(xí)障礙和發(fā)育性運動協(xié)調(diào)障礙等）是兒童期的一類常見疾病，主要表現(xiàn)為兒童認(rèn)知功能障礙并可伴隨運動行為能力的缺陷等［1］。根據(jù)國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查，兒童發(fā)育性運動協(xié)調(diào)障礙、注意力缺陷多動障礙和學(xué)習(xí)障礙的患病率為5%～10%，且在城市地區(qū)有逐年上升趨勢［2］。此類疾病對其生命質(zhì)量是一個嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。盡管遺傳因素在此類疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著關(guān)鍵的作用，但是遺傳因素僅能解釋30%～40%的認(rèn)知障礙性疾病的病因。因此，非遺傳的環(huán)境因素納入了此類疾病的病因研究范疇之中。越來越多的人認(rèn)為，早孕暴露在環(huán)境毒素中會對生育、懷孕和胎兒發(fā)育產(chǎn)生不利影響，這種影響可能會持續(xù)到新生兒和成人期，并可能產(chǎn)生多代影響。一些證據(jù)表明，胎兒和嬰兒可能比成年人對污染物更敏感［3］。首先，兒童的新陳代謝途徑不成熟，特別是在胎兒時期和出生后第1 年，這表明嬰兒的新陳代謝和解毒不如成年人有效。此外，這些時期的發(fā)展過程也更容易受到干擾，由于與其大小相比，環(huán)境污染物的體表面積較大，即使在這段時間內(nèi)較低的暴露水平也可能產(chǎn)生有害的影響，有時在暴露時沒有癥狀，但后來出現(xiàn)［4］。

研究表明環(huán)境中普遍存在的金屬原料具有神經(jīng)發(fā)育毒性［5］。鉛、汞、鎘是自然界普遍存在的金屬毒物，易在人體內(nèi)蓄積，且能通過胎盤及血腦屏障，攻擊脆弱的靶器官腦。神經(jīng)發(fā)育始于胎兒早期，此時是大腦發(fā)育的關(guān)鍵期，研究證明，在接受鉛、汞、鎘污染的大鼠的大腦中，檢測到氧化應(yīng)激、細(xì)胞內(nèi)游離鈣和細(xì)胞凋亡顯著增加［6］。宮內(nèi)鉛、汞、鎘暴露（即使是低濃度的暴露）也可破壞神經(jīng)元的這一成熟過程，從而產(chǎn)生永久的、不可逆的腦損傷，影響生后的運動、認(rèn)知及行為發(fā)育［7］。本綜述就孕期鉛、汞、鎘暴露對認(rèn)知-運動的影響及機制作一綜述。

1 鉛、汞、鎘的現(xiàn)狀

重金屬污染的突出增加已成為威脅人類生存和發(fā)展的重大問題［8］。鉛、鎘和汞是可以引起強烈生物效應(yīng)的重金屬。在2017 年美國有毒物質(zhì)和疾病登記局（ATSDR）公布的275種有毒物質(zhì)清單中，鉛、鎘和汞是10大環(huán)境污染物之一。許多國家已采取行動緩解環(huán)境金屬污染，并取得了一些成效。然而，這3 種重金屬的降解尤為困難，它們在環(huán)境中停留的時間較長。因此，長期和低水平暴露于這些重金屬是令人擔(dān)憂的。盡管這些單個重金屬的毒性已被廣泛研究，但這些元素往往不是單獨存在于環(huán)境中的。它們總是共存于空氣、水、灰塵和土壤中，并可通過多種途徑進入人體，影響人體健康。

鉛是一種金屬化學(xué)元素，Taylor CM 等［9］發(fā)現(xiàn)，較高的鉛水平會增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險。然而，早孕低血鉛水平（＜5μg/dl）可能不是自然流產(chǎn)的危險因素。低到中度的鉛暴露可能會增加自然流產(chǎn)的風(fēng)險，這可能是劑量依賴性的。孕婦血清中鉛水平升高與妊娠期高血壓、早產(chǎn)、低出生體質(zhì)量、流產(chǎn)、出生缺陷和胎盤異常有關(guān)［10］。鉛已被證明能引起臍帶DNA 基因組甲基化的改變［11］。產(chǎn)前接觸鉛與兒童智力發(fā)育永久受損有關(guān)。

汞是自然界中普遍存在威脅兒童健康的另一重金屬［12］。汞是一種自然存在的元素，也是一種人為的環(huán)境污染物，是燃煤、垃圾焚燒和其他工業(yè)過程的副產(chǎn)品。它滲入水中，以甲基汞的形式在魚類體內(nèi)積累，食用汞含量高的魚是人類接觸汞的主要途徑。1956 年在日本水田首次發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時工業(yè)化工廠志索公司將包括甲基汞在內(nèi)的廢物排放到水手灣，毒素在當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)食用的魚中積累，導(dǎo)致汞中毒，超過2 200 人被診斷出患有水晶病。成人的癥狀包括感覺障礙、共濟失調(diào)、視野缺陷、聽覺異常和震顫［13］。先天性水晶病表現(xiàn)為腦部病變、腦性癱瘓、昏迷和死亡（13例）。即使孕婦體內(nèi)的汞含量很低，也會導(dǎo)致兒童智商得分降低［14］。

鎘是一種重金屬，用于充電電池、油漆中的顏料和塑料生產(chǎn)。它通過土壤吸收泄漏的污水進入食物鏈，并在貝類、肉類、大米、小麥、葉菜、土豆和芹菜根中發(fā)現(xiàn)，人類通過食用受鎘污染的食物、吸入香煙煙霧以及在冶煉和電鍍等工業(yè)過程中接觸到鎘。在鎘污染地區(qū)，觀察到未婚婦女月經(jīng)周期不調(diào)、痛經(jīng)和已婚婦女不孕癥的患病率顯著升高。污染區(qū)已婚婦女前2 次妊娠惡心、自然流產(chǎn)、死產(chǎn)的發(fā)生率明顯高于未污染區(qū)已婚婦女。由于懷孕期間鐵儲存減少和胃腸道對鎘的吸收增加，孕婦的鎘水平最高，在肝臟、腎臟、睪丸、卵巢和胎盤中積累［15］。鎘在胎兒的肝、腦、腎和腸中與鋅和銅等必需金屬競爭［16］。這會因為鋅或銅不足而導(dǎo)致生長發(fā)育異常，這可能會持續(xù)到成年。在懷孕期間，接觸鎘與出生體質(zhì)量下降、頭圍變小和早產(chǎn)有關(guān)。

2 孕期鉛、汞、鎘暴露與認(rèn)知-運動發(fā)育的關(guān)聯(lián)性

自1943 首次報道鉛可對孩子的認(rèn)知及行為產(chǎn)生影響［17］以來，系列研究對其神經(jīng)毒性進行了探討，結(jié)果表明孕期鉛暴露可影響子代的認(rèn)知運動發(fā)育［18］。因此，2010 年美國疾病控制和預(yù)防中心建議孕婦的血鉛濃度應(yīng)低于10μg/dl，以減輕嬰兒神經(jīng)發(fā)育毒性。但是，即使血鉛濃度低于此臨界值，還是會對子代的認(rèn)知運動發(fā)育產(chǎn)生不良影響。Hu H 等［19］指出，孕早期血鉛濃度是預(yù)測嬰兒智力發(fā)育的一種良好指標(biāo)。有薈萃分析指出，產(chǎn)前血鉛暴露神經(jīng)結(jié)局的證據(jù)可反映認(rèn)知損傷的變化［20］。美國兒科學(xué)會建議凡是血鉛濃度高于5 μg/dl 的兒童都應(yīng)納入管理范疇［21］，目前，血鉛濃度沒有安全界值的觀點得到社會的認(rèn)可。正如鉛孕期暴露可對子代的神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生毒性一樣，汞認(rèn)知-運動方面的危害也引起了科研工作者的注意。Boucher O 等［22］發(fā)現(xiàn)，孩子的注意缺陷多動障礙癥狀與產(chǎn)前的汞暴露有強相關(guān)性。然而，汞暴露對認(rèn)知運動的影響結(jié)論并不一致；Boucher O 等［22］的研究結(jié)果顯示產(chǎn)前汞暴露后，對認(rèn)知運動的成績并無影響；因此，汞的神經(jīng)發(fā)育毒性還需進一步探討。

然而，在現(xiàn)實世界中，我們并不是暴露在單一金屬毒物中，而是同時暴露在多種金屬混合物中。但是由于受統(tǒng)計方法、統(tǒng)計術(shù)語、數(shù)據(jù)搜集成本及暴露時間難以確定等條件限制，金屬混合物的神經(jīng)毒性研究較難開展，以后，隨著研究的深入，這方面的知識將得以完善。

3 孕期鉛、汞、鎘暴露的神經(jīng)毒性機制

3.1 神經(jīng)毒性機制的解剖學(xué)基礎(chǔ) 金屬毒物需通過胎盤及血腦屏障后才能進入腦內(nèi)，發(fā)揮毒性作用。研究表明，胎盤屏障僅能阻止母體的大分子物質(zhì)進入胎兒體內(nèi)，但對抗體、大部分藥物、病毒等無作用。為了檢測化學(xué)毒物通過胎盤的能力及病理結(jié)局，Needham LL 等［23］收集了2 000 人份的生物組織進行檢測，臍帶血中檢測到了包括鉛、汞、鎘在內(nèi)的多種金屬毒物，提示金屬毒物也可穿過胎盤進入胎兒的血液循環(huán)。進入循環(huán)的鉛、汞、鎘毒物進一步破壞了具有機械屏障、載體屏障、受體屏障功能及酶屏障功能的腦屏障后直接進入胎兒的腦組織。因此，胎兒期的血腦屏障僅能部分阻止金屬毒物進入中樞神經(jīng)。

3.2 神經(jīng)毒性生物學(xué)機制 神經(jīng)毒性生物學(xué)機制是孕期鉛、汞、鎘暴露引起認(rèn)知-運動功能障礙的基本機制，主要通過3 條途徑實現(xiàn)。首先，研究表明金屬毒物暴露后，可引起神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激、脂質(zhì)氧化、線粒體損傷及興奮毒性等生理病理反應(yīng)，最終引起神經(jīng)細(xì)胞的凋亡或壞死；其次，鉛、汞、鎘暴露可影響神經(jīng)元內(nèi)的調(diào)節(jié)機制。鈣調(diào)蛋白被鈣激活后，其進一步激活蛋白激酶、環(huán)磷酸腺苷、磷酸二酯酶，并且可影響鉀通道的功能，其中蛋白激酶C 可參與神經(jīng)細(xì)胞的分化、增值以及神經(jīng)元的長時程強化，鉛、汞、鎘暴露后，鈣離子被替代，第二信使鈣離子的功能喪失，從而改變了認(rèn)知及運動功能［24］。最后，鉛、汞、鎘暴露后還可引起神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的改變。如乙酰膽堿、多巴胺及氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)［25］的合成、釋放及儲存均受影響。其中，在調(diào)節(jié)細(xì)胞的形態(tài)變化、分化、遷移及突觸回路的形成過程中扮演著一個重要角色的N-甲基-D-天門冬胺酸受體，由于鉛、汞、鎘的暴露，此受體密度增加［26］。

3.3 神經(jīng)毒性表觀遺傳機制 生命早期環(huán)境重金屬改變認(rèn)知運動發(fā)育的另一途徑是通過表觀遺傳機制來實現(xiàn)的。表觀遺傳學(xué)是指在核苷酸序列不改變的情況下，基因表達發(fā)生了可遺傳的變化，主要包括DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA 修飾。如一項小鼠的研究顯示，汞暴露后，海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）的表達產(chǎn)物減少，小鼠的行為出現(xiàn)了改變，并且BDNF 啟動子區(qū)域的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)出現(xiàn)超甲基化狀態(tài)，組蛋白H3-K27 三甲基化增加，啟動子Ⅳ的H3 乙?；瘻p少。即海馬BDNF 基因表達的表觀遺傳受到抑制［27］。另一項研究表明，小鼠以不同濃度鉛暴露后，海馬處的 DNMT1、DNMT3a、MeCP2 發(fā)生明顯改變［28］。而人類研究顯示產(chǎn)前鉛暴露與臍帶血基因組DNA 甲基化呈負(fù)向關(guān)聯(lián)，提示胎兒的基因組受母體的血鉛影響，鉛不僅改變了表觀遺傳的編程，而且影響了整個生命過程中的疾病易感性。細(xì)胞研究顯示鉛、汞、鎘暴露可抑制胰島素樣生長因子-1 對由多巴胺激活的蛋氨酸酶活性，調(diào)節(jié)了胰島素樣生長因子-1的甲基化狀態(tài)，從而損傷了認(rèn)知的發(fā)育［29］。

總之，金屬毒物（鉛、汞、鎘）孕期暴露，可通過多種機制來影響子代的認(rèn)知-運動的發(fā)育。因此，孕婦要加強產(chǎn)前保健，以利于子代的健康成長。