黎凱 劉思景 黃永勝 張錦祥 郭偉韜,

1廣東醫(yī)科大學(xué)，湛江 524000；2廣東醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，湛江 524000

神經(jīng)纖維瘤病2 型（neurofbromatosis type 2，NF2）以多發(fā)性非惡性神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤為特征，最典型的是雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤，據(jù)估計(jì)，其發(fā)病率為 1/40 000～1/33 000［1］。NF2 是由22 號(hào)染色體NF2 基因功能缺失，導(dǎo)致其編碼的merlin 蛋白功能障礙引起的［2］。NF2 患者由于病程多變性和腫瘤多發(fā)性，不同部位的腫瘤會(huì)導(dǎo)致不同程度的臨床表現(xiàn)，如聽(tīng)力障礙、平衡障礙、神經(jīng)功能缺失、肢體偏癱等［1］，這些都嚴(yán)重威脅到患者的生命和生存質(zhì)量。雖然現(xiàn)在提出了對(duì)NF2相關(guān)假設(shè)治療靶點(diǎn)，但還沒(méi)有明確的根治手段，這對(duì)臨床醫(yī)生的挑戰(zhàn)也不斷加大。筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)一家系為NF2 患者，該家系涉及4 代共31 人，目前發(fā)現(xiàn)共有8 人出現(xiàn)NF2 相關(guān)的臨床癥狀。先證者已經(jīng)在本科室行手術(shù)治療，并已收集了患者的組織及血液標(biāo)本，將進(jìn)行下一步的研究。本文圍繞NF2 的臨床表現(xiàn)、診斷和最新的治療策略展開(kāi)如下綜述。

1 NF2的臨床表現(xiàn)

NF2 以前稱為“中樞神經(jīng)纖維瘤病”，表現(xiàn)為顱內(nèi)和脊柱的中央病變，最典型的是雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤［3］。歷史上，NF2 被分為2 種臨床表現(xiàn)類型：Wishart 表現(xiàn)型是一種侵襲性更強(qiáng)的疾病，患者在20 歲以下出現(xiàn)多發(fā)性腫瘤，病變進(jìn)展迅速；另外一種患者可能表現(xiàn)出較溫和的表型，腫瘤生長(zhǎng)緩慢且較少，通常晚年才發(fā)病，稱為Gardner 表型［4］?，F(xiàn)在通過(guò)神經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，這種疾病嚴(yán)重程度取決于NF2 基因突變的類型。NF2 失活截?cái)嘈愿淖兊幕颊弑憩F(xiàn)更嚴(yán)重，而錯(cuò)義功能缺失突變患者通常病程也相對(duì)較輕［4-5］。但如果患者早期（通常小于10 歲）出現(xiàn)了非前庭神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，這可能會(huì)導(dǎo)致更加嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)［6］。Evans 等［7］研究表明，約10%的患者在10 歲之前出現(xiàn)，這些兒童型NF2 患者臨床問(wèn)題比成年人更加復(fù)雜及多樣化。致病性NF2突變的外顯率接近100%。大約50%的NF2 患者在20 歲時(shí)出現(xiàn)癥狀或腫瘤表現(xiàn)，幾乎所有患者在60歲之前都會(huì)發(fā)?。?］。這表明，NF2 臨床發(fā)病率極高，危害性極大。其中雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是最具特征性的病變，也有部分患者表現(xiàn)出單側(cè)病變［8］，最常見(jiàn)的癥狀是進(jìn)行性聽(tīng)力喪失和耳鳴，較大的前庭神經(jīng)鞘瘤可壓迫腦干［9］。發(fā)生在腦（脊）膜的神經(jīng)鞘瘤可導(dǎo)致身體和四肢的感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)異常，更為嚴(yán)重者可壓迫脊髓造成癱瘓。在兒童期NF2 中，更為常見(jiàn)的首發(fā)臨床癥狀是皮膚腫瘤、白內(nèi)障及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而前庭神經(jīng)鞘瘤出現(xiàn)相對(duì)較晚［6］，這也常常對(duì)疾病的診斷造成了相應(yīng)的困難，導(dǎo)致治療上的延誤。

2 NF2的診斷

NF2 最早是由 Wishart［10］在 1822 年提出，之后 NF2 的診斷標(biāo)準(zhǔn)也經(jīng)歷了反復(fù)的完善。第1 個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)是由美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院（NIH）工作組于1987年達(dá)成的共識(shí)聲明中確立的［11］。2002年Baser等［12］進(jìn)行了診斷的修訂，達(dá)成著名的曼徹斯特臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步增強(qiáng)和完善了人們對(duì)NF2 的認(rèn)識(shí)，使其時(shí)至今日仍然在臨床診斷上得到廣泛認(rèn)可。直到 2017 年 Smith 等［13］進(jìn)一步提出新的診斷，首先他們排除了70 歲以后發(fā)生的前庭神經(jīng)鞘瘤，因?yàn)樵撃挲g組中有高達(dá)50%的患者散發(fā)此類腫瘤，且與NF2 沒(méi)有任何相關(guān)性。此外，還提出了納入標(biāo)準(zhǔn)，包括在外周血液檢測(cè)中存在NF2 基因的突變或在2 種以上不同腫瘤中檢測(cè)到NF2 基因突變，以及排除單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤病變中有LZTR1 突變的神經(jīng)纖維瘤病3 型的患者［14］，因?yàn)榇祟惢颊叱３Ｓ捎谏窠?jīng)纖維瘤病3 型所引起單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤，因此臨床工作中容易和NF2所導(dǎo)致的單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤相混淆。

NF2 的最新診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑴70 歲之前的雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤或70 歲之前的單側(cè)神經(jīng)鞘瘤合并與NF2 患者有一級(jí)親屬關(guān)系；⑵NF2 患者的一級(jí)親屬伴單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤或伴腦（脊）膜瘤、非前庭神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、膠質(zhì)瘤、腦鈣化、白內(nèi)障中的2 種；⑶單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤患者伴腦（脊）膜瘤、非前庭神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、膠質(zhì)瘤、腦鈣化、白內(nèi)障中的2 種；⑷多發(fā)性腦膜瘤伴腦（脊）膜瘤、非前庭神經(jīng)鞘瘤、神經(jīng)纖維瘤、膠質(zhì)瘤、腦鈣化、白內(nèi)障中的2 種；⑸外周血液檢測(cè)中存在NF2 基因的突變或在2 種以上不同的腫瘤中檢測(cè)到NF2 基因突變（單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤患者中需要排除由LZTR1突變所引起的NF2患者）。

3 NF2的治療

根據(jù)腫瘤的發(fā)病部位不同，治療方式也存在著較大的差異。

3.1 前庭神經(jīng)鞘瘤 對(duì)于90%以上的NF2 患者，單側(cè)或雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是其特征性病變，前庭神經(jīng)鞘瘤起源于第8 對(duì)顱神經(jīng)的上前庭分支和下前庭分支，早期的研究錯(cuò)誤地認(rèn)為腫瘤沿上前庭分支生長(zhǎng)，而后被證實(shí)前庭神經(jīng)鞘瘤跟任何一個(gè)分支都沒(méi)有明確關(guān)系［15］。NF2 導(dǎo)致的前庭神經(jīng)鞘瘤，治療原則是減小腫瘤體積，盡可能保護(hù)聽(tīng)力和面神經(jīng)功能，提高患者的生活質(zhì)量［16］。目前治療策略上主要是早期的診斷、觀察與管理、立體定向放射治療、手術(shù)以及靶向藥物治療等［17］。

首先早期的篩查是很有必要的，前庭神經(jīng)鞘瘤的篩查應(yīng)從10～12 歲開(kāi)始，每年進(jìn)行耳部測(cè)試，包括聽(tīng)性腦干反應(yīng)（ABR）。ABR 已被證明在NF2的前庭神經(jīng)鞘瘤篩查中比其他聽(tīng)力學(xué)檢查更有針對(duì)性［18］。有家族史的高危人群因3年進(jìn)行1次頭顱MRI檢查，腫瘤患者每1年進(jìn)行1次。

立體定向放射治療在NF2患者的前庭神經(jīng)鞘瘤治療中發(fā)揮著重要作用［19］。特別是對(duì)于高危手術(shù)人群、年齡較大或拒絕手術(shù)的患者。研究表明，接受放療的NF2 患者其前庭神經(jīng)鞘瘤體積控制率在5 年、10 年和15 年分別為85%、81%和81%，1 年和5 年的有效聽(tīng)力保留率分別為73%和48%［20］。但立體定向放射治療有可能增加繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在年輕患者中［21］。對(duì)于有明顯壓迫癥狀的腫瘤患者，放射治療并不能提供減壓，這時(shí)候手術(shù)就成為了有效的治療手段［19］。

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，手術(shù)已經(jīng)成為了NF2 患者在前庭神經(jīng)鞘瘤治療中的重要選擇之一，手術(shù)的目的是盡可能多地保留聽(tīng)力功能，延長(zhǎng)患者壽命［22］。近年來(lái)伽瑪?shù)吨委熞簿哂歇?dú)特的優(yōu)勢(shì)，其可以延緩腫瘤生長(zhǎng)，既縮小腫瘤的體積，又保留了面神經(jīng)、聽(tīng)神經(jīng)功能［23］。耳蝸植入術(shù)和聽(tīng)性腦干電極植入術(shù)（ABI）是腫瘤治療后都無(wú)法保留聽(tīng)力的情況下，進(jìn)行聽(tīng)力恢復(fù)很好的選擇［24-25］。Morrow 等［26］主張，如果NF2 患者有保留聽(tīng)力功能的可能性，則應(yīng)采取積極的早期手術(shù)治療。但任何手術(shù)方式的選擇只起到延緩腫瘤生長(zhǎng)的作用，無(wú)法達(dá)到根治性的目的。

細(xì)胞信號(hào)通路研究的進(jìn)展增強(qiáng)了對(duì)NF2基因產(chǎn)物相互作用途徑的理解，在靶向治療試驗(yàn)上也不斷取得突破性進(jìn)展，目前NF2 患者在治療前庭神經(jīng)鞘瘤研究中最多的3 種靶向治療藥物是貝伐珠單抗、依維莫司和拉帕替尼。2009 年 Plotkin 等［27］研究表明，在接受貝伐珠單抗治療的10 例患者中，有6 例患者的聽(tīng)力得到了改善或腫瘤體積減小超過(guò)20%；該小組隨后回顧性分析了31 例相關(guān)患者使用貝伐珠單抗治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)3 年和5 年的腫瘤體積控制率，分別為88%和54%，并且90%的患者在1 年后聽(tīng)力穩(wěn)定或改善［28］。隨后Morris 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，隨著貝伐珠單抗累積劑量的增加，高血壓和蛋白尿的發(fā)生率顯著升高，但總體看來(lái)治療的潛在收益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)。mTOR 信號(hào)通路已被確定為抑制merlin 蛋白活性的重要中介［30］。merlin 蛋白缺失可激活mTORC1 信號(hào)，經(jīng)證實(shí)merlin 蛋白功能的缺失可導(dǎo)致腦膜瘤和神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，臨床試驗(yàn)顯示使用mTOR 抑制劑，如依維莫司和西羅莫司，在NF2 患者中能夠有效降低腫瘤的生長(zhǎng)速度［31］。拉帕替尼是一種表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR/ErbB2 抑制劑，NF2 患者中生長(zhǎng)因子受體的異常激活被認(rèn)為是NF2患者發(fā)生腫瘤的重要因素［32］。臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，拉帕替尼具有抗腫瘤活性作用［33］。但就目前拉帕替尼是否能用于治療NF2 患者上，還需要更多的研究和臨床論證。

3.2 腦（脊）膜瘤 腦（脊）膜瘤是NF2中第2常見(jiàn)的腫瘤類型，多為良性腫瘤，45%～58%的NF2 患者被診斷為顱內(nèi)腦膜瘤，約20%的患者被診斷為脊膜瘤［34］。多發(fā)性腦膜瘤的發(fā)生是NF2 的一個(gè)標(biāo)志，也是該病的一個(gè)主要診斷標(biāo)準(zhǔn)，約50%的NF2患者會(huì)出現(xiàn)這種情況，特別是在兒童患者中，在診斷NF2 方面優(yōu)于前庭神經(jīng)鞘瘤［35］。腦（脊）膜瘤產(chǎn)生的臨床癥狀與其大小和解剖位置有關(guān)，早期對(duì)于較小的腦（脊）膜瘤，通常采用保守治療的方案，如定期行MRI 檢查。對(duì)于特殊部位及有癥狀的腫瘤應(yīng)盡可能早期切除［36-37］。但是大多數(shù)患者一生中需要經(jīng)歷多次手術(shù)治療，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增高。另外一種方案是手術(shù)加術(shù)后立體定向放療治療，以控制局部殘余腫瘤，但此方案有可能誘導(dǎo)繼發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)［19］，因此治療時(shí)需要臨床醫(yī)生權(quán)衡利弊。

NF2 相關(guān)腦膜瘤中，merlin 蛋白功能的缺失可能導(dǎo)致mTORC1 信號(hào)的異常激活。研究表明，雷帕霉素可以抑制這一途徑，使腫瘤生長(zhǎng)放緩［38］。伊維莫司是雷帕霉素衍生物，臨床試驗(yàn)顯示使用mTORC1 抑制劑伊維莫司對(duì)腦膜瘤的生長(zhǎng)有抑制效果［39］。Angus 等［40］研究證實(shí)，達(dá)沙替尼聯(lián)合伊維莫司在治療NF2 相關(guān)腦膜瘤方面，能夠共同起到抑制腫瘤增殖的作用。另一項(xiàng)回顧性分析顯示，與未接受達(dá)沙替尼治療相比，接受達(dá)沙替尼治療患者的腦膜瘤的年增長(zhǎng)率顯著降低，提示達(dá)沙替尼對(duì)NF2 患者的腦膜瘤生長(zhǎng)有抑制作用［41］，但這一觀點(diǎn)有待于進(jìn)一步論證。針對(duì)NF2 相關(guān)腦（脊）膜瘤的靶向治療還處于臨床試驗(yàn)階段，目前正在大規(guī)模開(kāi)展相關(guān)研究，相信會(huì)有更多的靶點(diǎn)將被研究人員發(fā)現(xiàn)。

3.3 脊髓室管膜瘤 NF2 相關(guān)的脊髓腫瘤中，室管膜瘤占75%以上，其發(fā)病率在NF2 患者中30%～50%，但只有大約20%的患者才會(huì)出現(xiàn)相關(guān)的臨床癥狀［42-43］。脊髓室管膜瘤的臨床特征取決于腫瘤的大小和位置。有癥狀的脊髓內(nèi)病變患者通常表現(xiàn)背部疼痛（56%）、無(wú)力（28%）或感覺(jué)障礙（16%）等［44］。因脊髓室管膜瘤一般呈多發(fā)性且多數(shù)病例無(wú)明顯癥狀，常常采用保守治療，尤其是直徑小于5 mm 的髓外腫瘤，只需定期行MRI檢查，但對(duì)于髓內(nèi)腫瘤壓迫脊神經(jīng)的患者，還需早期行手術(shù)治療［45］。目前有研究表明，貝伐珠單抗治療的NF2 患者的癥狀有所改善，但在縮小腫瘤大小和控制腫瘤生長(zhǎng)方面的效果并不明顯［46］。

3.4 眼部表現(xiàn) 大多數(shù)NF2 患者都有眼部病變，最常見(jiàn)的病變是由后囊膜下晶體混濁引起的白內(nèi)障，60%～80%的NF2患者都會(huì)出現(xiàn)［47］，尤其是兒童，眼部病變是其早期的臨床表現(xiàn)之一［6］；還有部分患者會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤，其主要臨床癥狀是視力下降，甚至視力喪失。部分合并雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤的患者，會(huì)同時(shí)出現(xiàn)視力及聽(tīng)力喪失。目前主要治療方式比較局限，早期定期的復(fù)查，必要時(shí)行白內(nèi)障切除等手術(shù)治療［48］。

3.5 皮膚表現(xiàn) 皮膚腫瘤出現(xiàn)在50%～70%的患者中，尤其是Wishart 表型和兒童患者中，皮膚腫瘤可能是其首發(fā)特征［3］。腫瘤呈多發(fā)性，分界清楚，微隆起，表面粗糙，通常小于2 cm并伴有輕微色素沉著和毛發(fā)生長(zhǎng)。腫瘤常常沿周圍神經(jīng)分布，在病理檢查中通常被確診為神經(jīng)鞘瘤［49］。治療上，通常情況下腫瘤不會(huì)引起特殊性臨床癥狀，采取保守治療即可，如果腫瘤增大，影響美觀或局部壓迫出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀，可以進(jìn)行手術(shù)切除治療。

3.6 其他系統(tǒng)表現(xiàn) 患者還會(huì)存在其他系統(tǒng)疾病，如顱內(nèi)鈣化、神經(jīng)纖維瘤、周圍神經(jīng)病變等，治療的重點(diǎn)主要是對(duì)癥處理，包括神經(jīng)性疼痛的藥物治療（如加巴噴丁、普瑞巴林）和預(yù)防性使用營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)的藥物治療，部分神經(jīng)纖維瘤患者亦可選擇手術(shù)切除［50］。

4 問(wèn)題與展望

近20 年來(lái)，隨著遺傳學(xué)及分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，對(duì)NF2 的發(fā)病機(jī)制方面也有更全面的認(rèn)識(shí)和理解，更多與NF2 相關(guān)的致病基因被相繼發(fā)現(xiàn)，但就現(xiàn)階段而言，要想徹底干預(yù)或治療NF2 仍然面臨著很多困難，從遺傳學(xué)角度上考慮，是否能從母體內(nèi)或嬰幼兒期來(lái)干預(yù)該疾病的進(jìn)展，是一個(gè)值得進(jìn)一步探究的問(wèn)題。隨著現(xiàn)在醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，基因遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)揭示了對(duì)NF2 相關(guān)腫瘤的分子生物學(xué)理解。此外，近年來(lái)對(duì)merlin 蛋白的研究，NF2 細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路已成為熱點(diǎn)、重點(diǎn)研究的領(lǐng)域，研究人員也相繼提出了許多假定干預(yù)治療的分子靶點(diǎn)，并在此基礎(chǔ)上取得了重要突破。相信在不久的將來(lái)，NF2 的發(fā)病機(jī)制將會(huì)得到一個(gè)較為完整的闡釋，對(duì)該疾病也會(huì)有更為全面的診斷、評(píng)估和治療方案。