李 萍，哈小琴

（1. 蘭州大學公共衛(wèi)生學院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所，甘肅 蘭州 730000；2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院，甘肅蘭州 730050；3.甘肅省干細胞與基因藥物重點實驗室，甘肅 蘭州 730050）

慢 性 ?。╪on-communicable disease，NCDs）為慢性非傳染性疾病的簡稱，是一類受遺傳、生理、環(huán)境和行為因素綜合影響的疾病。NCDs 主要包括心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病以及糖尿病［1］。全球每年約4100 萬人因NCDs 死亡，占全球總死亡人數(shù)的71%［2］。目前中國因NCDs 死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)的88%，糖尿病患病率超過10.9%，40 歲及以上人群慢阻肺患病率達13.6%，均高于全球平均水平，NCDs 造成的經(jīng)濟負擔已占疾病總負擔的70%以上［3，4］。近十年來NCDs 導致的年齡標化死亡率雖略顯下降，但其構(gòu)成比卻逐年上升［5］，加之我國已進入人口老齡化階段，更加重了我國NCDs 防控的難度。

近年來在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種新型的應(yīng)激 性 蛋 白Sestrin 2（SESN2），Sestrin 2 由P53基 因激活，在低氧等條件下易被誘導，因此被稱為低氧誘 導 型 基 因95（Hi95）［6］。作 為Sestrins 家 族（Sestrin1，Sestrin2，Sestrin3）中的一員，Sestrin 2 與其他兩種蛋白之間表現(xiàn)出高度相似的生物學結(jié)構(gòu)，但其功能之間卻存在一定差異。起初由于Sestrin 蛋白結(jié)構(gòu)與已知的任何結(jié)構(gòu)域和酶活性點均無明顯的相似性，使得學者對它的研究陷入了困境。隨著研究 的 深 入，Kim 等［7］首 次 發(fā) 現(xiàn) 了 人 類Sestrin2（hSESN2）蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，認為其是由珠蛋白組成的兩個a-螺旋結(jié)構(gòu)域（Sesn-A 和Sesn-C）和一個螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域（Sesn-B）連接組成。其中Sesn-A 端與氧化還原的調(diào)節(jié)相關(guān)，Sesn-C 端在介導亮氨酸結(jié)合的同時還與機體營養(yǎng)代謝的關(guān)鍵控制點AMPK 和mTORC1 的信號調(diào)節(jié)密切關(guān)聯(lián)［8］。隨后發(fā)現(xiàn)，SESN2 還參與調(diào)節(jié)活性氧產(chǎn)生、細胞自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥等信號通路等，與多種疾病的防控相關(guān)［9］，且較同家族的其他兩種蛋白SESN2 優(yōu)勢更為突出。SESN 有望成為NCDs 的重要生物標志物以及治療和預后的靶標，具有巨大的研究潛力和價值。本文就SESN2 蛋白與常見NCDs 的關(guān)系進行梳理、闡述，以便為其他學者在此方面的研究提供參考。

1 Sestrin2 與氧化應(yīng)激

NCDs 種類較多，疾病的發(fā)病機制各不相同，不過許多研究證實氧化應(yīng)激是NCDs 的關(guān)鍵發(fā)病機制，尤其與年齡相關(guān)疾病的發(fā)病更為密切。當氧化應(yīng)激啟動時會觸發(fā)體內(nèi)多個通路，加速NCDs 發(fā)病進程?？寡趸荢ESN2 蛋白最突出的生理功能。SESN2 既可以以P53基因依賴的方式發(fā)揮抗氧化作用，也可以通過抑制Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1，激活核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）發(fā)揮作用。Nrf2 能與抗氧化劑反應(yīng)元件（AREs）相互作用激活抗氧化系統(tǒng)，并能夠特異依賴性地上調(diào)SESN2 的表達，對 于SESN1 和SESN3 的 表 達 則 無 影 響［10］。Nrf2- AREs 通路可上調(diào)SESN2 表達，發(fā)揮抗氧化作用。

除此以外，SESN2 還可通過抑制與ROS 介導的p38 絲裂原活化蛋白激酶激活相關(guān)的Ucp1 表達在線粒體中發(fā)揮抗氧化防御作用［11］；通過腺苷單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素復合物（mTORC）通路不直接與過氧化物酶體作用而發(fā)揮抗氧化作用。AMPK-mTORC 是機體能力和營養(yǎng)代謝的關(guān)鍵控制點，對細胞自噬也有調(diào)控作用，其表達的異常與多種NCDs 相關(guān)，且參與磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT-mTORC 途徑激活自噬，抑制mTOR 信 號（主 要 是 對mTORC1 的 抑 制），而mTORC 可逆向通過抑制自噬或直接作用于線粒體功能來增強ROS 的產(chǎn)生，因此SESN2-AMPKmTORC 是SESN2 抗氧化作用的另一重要途徑［12］。SESN2 蛋白不僅能減少氧化應(yīng)激，而且還能通過調(diào)節(jié)自噬等其他途徑治療NCDs。

2 Sestrin2 與慢性病

2.1 Sestrin2 與心腦血管疾病

在NCDs 中心血管疾病死亡率居首位［2］。腦卒中起病急、并發(fā)癥嚴重，是一種嚴重的心腦血管病。據(jù)報道，在缺血性卒中患者中SESN2 可通過AMPK 激活過氧化物酶體增殖物受體γ 共激活因子1α（PGC-1α）通路來調(diào)節(jié)線粒體生物功能，減緩缺血再灌注損傷［13］。此外，在缺血性腦損傷大鼠模型中SESN2 的過表達會使Nrf2、HO-1 和VEGF 的表達上調(diào)，增強大腦神經(jīng)和血管的修復［14］。Wu 等［15］研究發(fā)現(xiàn)SESN2 可以通過NO-PKG -NF-κB 途徑激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。在阿爾茨海默病和輕度認知障礙患者體內(nèi)SESN2 蛋白也都表現(xiàn)出了高度的敏感性［16］，起到抗氧化應(yīng)激、保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用，這些研究證明SESN2 對大腦的血管和神經(jīng)具有重要的保護作用。

在慢性心力衰竭患者的血清中檢測到SESN2表達增強，證實SESN2 可預測不良心臟事件［17］。同樣在穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者血漿中SESN2 水平也顯著增高，且表達與丙二醛水平呈正相關(guān)，與超氧化物歧化酶水平負相關(guān)［18］。永久性心房顫動患者中SESN2 的過表達降低了成纖維細胞的增殖和成纖維細胞中膠原蛋白和纖連蛋白1 的表達［19］，而且SESN2 可以調(diào)節(jié)Nrf2途徑減弱Ang Ⅱ誘導的平滑肌細胞凋亡，減少主動脈夾層的發(fā)生［20］。動脈粥樣硬化模型中，SESN2 的敲低降低了AMPK 的磷酸化，從而導致黏附分子和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號的上調(diào)，加重了動脈粥樣硬化的形成［21］。此外，SESN2 還可通過與AMPK 信號通路的相互作用來調(diào)節(jié)PGC-1α，從而影響線粒體的生物功能來減輕缺血性損傷后心肌細胞的凋亡［22］。這些研究均表明SESN2 對心臟血管和心機細胞的保護作用與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

2.2 Sestrin2 與癌癥

癌癥發(fā)病率不斷上升，每年因癌癥死亡的人數(shù)已達900 萬人［2］，目前尚仍無有效的治療方法。結(jié)腸癌相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SESN2 表達的降低與結(jié)直腸癌的不良預后相關(guān)，SESN2 可能是一種潛在的腫瘤抑制 因 子［23，24］。Jegal 等［25］發(fā) 現(xiàn) 肝 臟 細 胞 中SESN2 的激活可以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減少肝細胞變形，保護肝臟的正常功能；當肝臟受損發(fā)展為肝癌時，其細胞中SESN2 的表達降低，說明SESN2 可用作肝癌患者預后的新型標志物［26］。此外，在乳腺癌中使用Sestrin 2 激動劑可以誘導AMPK-mTORC1 通路激活，增強自然殺傷細胞對p53 突變的乳腺癌細胞的裂解［27］，而且p53-SESN2 引發(fā)的自噬通路可以激活血管內(nèi)皮生成抑制劑—色素上皮衍生因子的上調(diào)，這為癌癥和動脈粥樣硬化治療提供了新的思路［28］。在肺腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)SESN2 沉默還可通過X 連鎖的凋亡蛋白發(fā)揮作用，獨立于ROS 和mTORC1 調(diào)節(jié)的機制抑制細胞因子誘導的細胞死亡［29］。SESN2 的 激 活 對 于 小 細 胞 肺 癌［30］、乳 腺癌［31］、膀 胱癌［32］均有抑制作 用。SESN2 作為ROS清除劑可在癌細胞中被激活以減輕氧化應(yīng)激，控制癌癥發(fā)展。

2.3 Sestrin2 與呼吸系統(tǒng)疾病

呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率僅次于癌癥，其中以慢性阻塞性肺疾?。–OPD）最為多見［2］。COPD 以小氣道和肺實質(zhì)的異常免疫反應(yīng)和氧化/抗氧化的失衡為 主［33］。在 小 鼠 中，SESN2 的 突 變 失 活 可 通 過ROS 介導上調(diào)血小板源性生長因子受體（Pdgfrβ）控制的肺泡維持程序來防止香煙煙霧引起的肺氣腫的發(fā)生［34］。而SESN2 對Pdgfrβ 的調(diào)節(jié)可能是通過激活Nrf2，清除ROS，從而實現(xiàn)對肺泡的控制［35］。Bozinovski 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，肺泡細胞中SESN2 誘導Pdgfrβ 信號傳導引發(fā)了一系列與mTOR 信號傳導有關(guān)的事件，從而使得肺泡上皮Ⅱ型細胞的增殖和彈性蛋白生成增加，保證了肺部的完整性。因此sestrin 2 的激動劑可能對COPD 的治療有益。除COPD 外，呼吸系統(tǒng)的另一常見疾病哮喘與氧化應(yīng)激也密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者在發(fā)作期間以及發(fā)作控制后血清SESN2 水平均升高，且與1 秒內(nèi)的呼氣量相關(guān)［36］。在阻塞性睡眠呼吸暫?；颊吣蛞褐幸矙z測到了SESN2 的存在，且含量高于對照組［37］。以上均說明Sestrin2 可作為呼吸系統(tǒng)疾病重要的生物標志物，有助于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。

2.4 Sestrin2 與糖尿病

糖尿病主要表現(xiàn)為血糖升高，胰島素分泌不足或胰島素抵抗。數(shù)據(jù)顯示［38］，2019 年全球有4.63 億糖尿病患者，每年因糖尿病死亡的人數(shù)約有160 萬人。SESN2 缺乏會增加肥胖引起的胰島素抵抗，因此，調(diào)節(jié)SESN2 活性可能為預防胰島素抵抗、治療肥胖和糖尿病提供一種新的替代方法。在2 型糖尿病患者中，SESN2 與胰島素抵抗以及體內(nèi)脂肪百分比顯著相關(guān)［39］。在胰島β 細胞中酪氨酸激酶銜接蛋白非催化區(qū)1（Nck1）沉默后可促進蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶的活化，而后者控制著SESN2 和Nrf2 的信號傳導，這為SESN2 調(diào)節(jié)胰島素分泌提供了新的上 游 靶 標［41］。Chai 等［41］研 究 發(fā) 現(xiàn) 糖 尿 病 患 者SESN2 的含量是通過PI3K/mTOR 信號通路進行調(diào)節(jié)的。在SESN2 過度表達或沉默的實驗中SESN2-AMPK-mTOR 通路似乎在高糖介導的單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附中起到編程作用［42］，這為糖尿病易發(fā)的動脈粥樣硬化等栓塞性疾病治療提供了關(guān)鍵控制點。同樣在骨骼肌中Sestrin 2 可通過調(diào)節(jié)C2C12 肌管中的AMPK 信號誘導自噬從而減弱胰島素抵抗，發(fā)揮正常的葡萄糖代謝功能［43，44］。小鼠的有氧運動訓練也顯示會增加骨骼肌中SESN2 的活性，誘導自噬，從而有助于改善胰島素敏感性［45］。Sestrin2/AMPK/mTOR 途徑不僅通過氧化應(yīng)激，同時也通過調(diào)節(jié)自噬來維持正常的糖代謝，在糖尿病的防控中具有積極的意義。

3 總結(jié)與展望

本文總結(jié)了SESN2 蛋白在NCDs 防控、治療中的作用機制，除氧化應(yīng)激通路外SESN2 還可通過調(diào)節(jié)自噬、炎癥治療NCDs。提示SESN2 對NCDs 具有防護作用，未來有望成為臨床治療的有效靶標。一些研究結(jié)果之間仍存在矛盾現(xiàn)象，可利用meta 分析來進一步確定SESN2 與各種疾病間的關(guān)系，進而借助細胞實驗、動物實驗以及臨床大樣本實驗探明SESN2 的結(jié)構(gòu)和功能，以及與同系蛋白SESN1 和SESN3 之間的關(guān)聯(lián)性,推進該領(lǐng)域的研究進展。