張陽(yáng) 綜述 李元媛 原慧萍 審校

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 150001

青光眼是一種以視神經(jīng)凹陷性萎縮和視野缺損為共同特征的疾病，病理性眼壓增高是其主要危險(xiǎn)因素。青光眼性視神經(jīng)損傷在早期階段難以發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)血管檢測(cè)方式主要有2種，彩色多普勒超聲成像無(wú)法檢測(cè)血液流動(dòng)，熒光素血管造影術(shù)為有創(chuàng)方式、有致敏危險(xiǎn)且對(duì)深層毛細(xì)血管檢測(cè)率極低。其他青光眼檢查設(shè)備，如眼底照相、光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)等難以評(píng)估視網(wǎng)膜和視神經(jīng)的微血管異常。光相干斷層掃描血管成像技術(shù)(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一種無(wú)創(chuàng)的三維視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血流成像技術(shù)，通過(guò)算法生成視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜毛細(xì)血管高分辨率圖像，可對(duì)視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管密度和血流進(jìn)行量化，并能分層觀察視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜血流改變，算法的改進(jìn)提高了深度分辨率[1-2]。OCTA在青光眼視神經(jīng)損害評(píng)估中的應(yīng)用主要集中在視盤(pán)結(jié)構(gòu)、視盤(pán)周?chē)苊芏?circumpapillary vessel density，cpVD)、黃斑全層厚度、黃斑區(qū)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(macular ganglion cell complex，mGCC)厚度等方面，還可以與眼底照相、視野以及OCT測(cè)量的視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度對(duì)比分析，為青光眼診斷提供臨床依據(jù)。本文對(duì)應(yīng)用OCTA技術(shù)測(cè)量視盤(pán)和黃斑區(qū)的血管密度在青光眼診斷和進(jìn)展評(píng)估中的研究及血流參數(shù)與視神經(jīng)纖維層和篩板等結(jié)構(gòu)參數(shù)和視野參數(shù)一致性等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，評(píng)價(jià)血流參數(shù)在青光眼損害評(píng)估中的作用。

1 OCTA在青光眼眼底血流評(píng)估中的應(yīng)用

1.1 原發(fā)性開(kāi)角型青光眼眼底血流評(píng)估

1.1.1原發(fā)性開(kāi)角型青光眼眼底血流變化與篩板缺失的關(guān)系 青光眼視神經(jīng)早期損害的主要部位是篩板，且視盤(pán)旁β區(qū)萎縮(the β-zone peripapillary atrophy，βPPA)的擴(kuò)大與原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(primary open-angle glaucoma，POAG)的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)[3]。Suh等[4]利用OCTA對(duì)37例伴有βPPA深層微血管丟失的POAG患者和34例無(wú)βPPA深層微血管丟失的POAG患者進(jìn)行對(duì)比分析，發(fā)現(xiàn)有βPPA深層微血管丟失者篩板缺損發(fā)生率、視野平均偏差(mean deviation，MD)、βPPA面積、眼軸長(zhǎng)度明顯高于無(wú)βPPA深層微血管丟失者，cpVD、整體血管密度(whole image vessel density，wiVD)、RNFL厚度、總脈絡(luò)膜厚度明顯低于無(wú)βPPA深層微血管丟失者，同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者βPPA深層微血管丟失與篩板缺損、cpVD、wiVD、視野的MD值、RNFL厚度、總脈絡(luò)膜厚度相關(guān)，提示OCTA檢測(cè)的βPPA深層微血管丟失可作為POAG患者篩板缺失的評(píng)估指標(biāo)之一。

青光眼手術(shù)降低眼壓后仍需要監(jiān)測(cè)視盤(pán)和盤(pán)周各層組織結(jié)構(gòu)和功能變化。Kim等[5]應(yīng)用OCTA測(cè)量56例POAG患者小梁切除術(shù)前和術(shù)后3個(gè)月視盤(pán)和盤(pán)周各層血管密度，發(fā)現(xiàn)在小梁切除術(shù)后篩板層盤(pán)周血管密度明顯增加，盤(pán)周血管密度與術(shù)后篩板曲率指數(shù)(lamina cribiosa curve index，LCCI)呈顯著負(fù)相關(guān)。LCCI可作為區(qū)分健康眼和青光眼的評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，OCTA檢測(cè)篩板中血管密度的增加預(yù)示青光眼病情的改善。另有研究報(bào)道POAG手術(shù)降低眼壓后，篩板深度或篩板曲率可以逆轉(zhuǎn)[6-7]。篩板形變的逆轉(zhuǎn)可能會(huì)減輕RGC軸突受到的機(jī)械壓力[8]，從而減輕因機(jī)械壓力造成的RGC軸突缺血損傷。因此，可以通過(guò)OCTA檢測(cè)篩板的血管密度改變來(lái)對(duì)青光眼的病情進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測(cè)。

1.1.2POAG視盤(pán)區(qū)域血流變化與結(jié)構(gòu)和功能等參數(shù)的關(guān)系 OCTA可以檢測(cè)POAG視盤(pán)、盤(pán)周及黃斑淺層微血管變化，對(duì)青光眼診斷具有一定的價(jià)值。Rao等[9]應(yīng)用OCTA對(duì)印度POAG患者39例64眼和健康對(duì)照組53例78眼視盤(pán)及黃斑進(jìn)行分析，應(yīng)用受試者工作特征曲線下面積(area under the receiver operating characteristic curves，AUC)分析視盤(pán)、盤(pán)周和黃斑區(qū)血管密度診斷準(zhǔn)確率，應(yīng)用視野MD評(píng)估青光眼的嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)POAG患者cpVD的AUC明顯高于視盤(pán)和黃斑，提示cpVD對(duì)POAG有較好的診斷能力；同時(shí)視野MD與視盤(pán)、盤(pán)周、黃斑區(qū)血管密度的AUC呈負(fù)相關(guān)，提示OCTA檢測(cè)的血管密度變化特別是cpVD對(duì)POAG嚴(yán)重程度評(píng)估具有較高的價(jià)值。

OCTA檢測(cè)眼底血流變化與目前POAG診斷結(jié)構(gòu)和功能參數(shù)有一定的一致性。Lee等[10]采用OCTA和無(wú)赤光眼底照相對(duì)98例伴局部RNFL缺損的POAG眼和45例健康對(duì)照眼的視盤(pán)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)所有POAG眼存在盤(pán)周微血管密度降低，POAG患者RNFL缺損部位盤(pán)周微血管減少，其與RNFL缺損區(qū)域毛細(xì)血管的繼發(fā)性丟失或閉塞密切相關(guān)，該研究表明在POAG中OCTA檢測(cè)的眼底血管密度變化與RNFL結(jié)構(gòu)改變一致。Rao等[11]對(duì)印度POAG組67例117眼和健康對(duì)照組50例78眼進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)POAG患者視盤(pán)、盤(pán)周和黃斑區(qū)血管密度的AUC值低于盤(pán)沿面積、盤(pán)周RNFL厚度和mGCC厚度的AUC值，表明POAG的盤(pán)沿面積、盤(pán)周RNFL厚度和mGCC厚度診斷能力明顯優(yōu)于相應(yīng)部位的血管密度。

OCTA觀察結(jié)果表明，POAG的眼底血管密度變化與結(jié)構(gòu)變化、功能缺損相關(guān)聯(lián)。Lee等[12]應(yīng)用OCTA對(duì)150例POAG眼和45例健康對(duì)照眼進(jìn)行視盤(pán)和盤(pán)周區(qū)域掃描，發(fā)現(xiàn)與不伴有脈絡(luò)膜微血管丟失(microvasculature dropout，MvD)的POAG眼相比，伴有MvD的POAG眼盤(pán)周毛細(xì)血管丟失更普遍；53.9%POAG眼MvD表現(xiàn)為盤(pán)周深層扇形灌注缺損，而對(duì)照組未出現(xiàn)MvD；與不伴MvD的POAG眼相比，有MvD的POAG眼整體RNFL較薄，視野MD較差，屈光度較高，眼軸長(zhǎng)度較長(zhǎng)；MvD圓周范圍和位置與RNFL缺損一致。該研究提示POAG視神經(jīng)損傷部位為盤(pán)周深層脈絡(luò)膜微血管，盤(pán)周深層循環(huán)與青光眼視神經(jīng)病變直接相關(guān)。

除了視盤(pán)和黃斑的血管密度定量指標(biāo)外，深層脈絡(luò)膜血管的變化對(duì)POAG的診斷也有一定作用。Lee等[13]應(yīng)用OCTA和吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography，ICGA)對(duì)30例存在MvD和13例無(wú)MvD的POAG患者進(jìn)行盤(pán)周毛細(xì)血管循環(huán)的對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)使用OCTA在盤(pán)周脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中觀察到的局部MvD與ICGA檢測(cè)到的灌注缺損一致，OCTA可以準(zhǔn)確檢測(cè)盤(pán)周脈絡(luò)膜毛細(xì)血管循環(huán)受損情況。提示OCTA檢測(cè)的深層血流灌注異常可作為青光眼損害評(píng)價(jià)參數(shù)。

青光眼視功能的維持需要對(duì)各項(xiàng)診斷指標(biāo)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪及進(jìn)展分析，視盤(pán)等血流指標(biāo)的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)可以反映青光眼病情的變化和轉(zhuǎn)歸。Kim等[14]應(yīng)用OCTA和OCT對(duì)68例POAG患者進(jìn)行隨訪觀察，2.5年第4次隨訪發(fā)現(xiàn)32.4%(22/68)眼顯示MvD區(qū)域面積增加，其中MvD面積增加、基線較大的βPPA和視盤(pán)缺血與整體RNFL厚度進(jìn)行性變薄相關(guān)。

從以上文獻(xiàn)中可以看出，OCTA檢測(cè)的視盤(pán)區(qū)域血流參數(shù)對(duì)診斷及評(píng)估POAG視神經(jīng)損害有重要幫助。然而，對(duì)于POAG視神經(jīng)損害過(guò)程中是先發(fā)生眼底血流變化還是結(jié)構(gòu)變化，仍需要進(jìn)一步的前瞻性和縱向研究。

1.1.3POAG黃斑區(qū)域血流變化與結(jié)構(gòu)和功能等參數(shù)的關(guān)系 越來(lái)越多的研究證實(shí)黃斑區(qū)組織的損害在青光眼的診斷中具有重要意義，觀察黃斑區(qū)各層血流變化對(duì)于POAG的診斷具有一定價(jià)值。Takusagawa等[2]采用去投影OCTA算法(projection-resolved OCTA，PR-OCTA)對(duì)33例視野前青光眼患者和30例正常人進(jìn)行黃斑灌注缺損對(duì)比研究，OCTA掃描區(qū)域?yàn)? mm×6 mm。PR-OCTA可以觀察黃斑區(qū)盤(pán)周放射毛細(xì)血管網(wǎng)、淺層血管叢、中間血管叢和深層血管叢，其中青光眼患者盤(pán)周放射毛細(xì)血管網(wǎng)和淺層血管叢組成的淺表血管復(fù)合體(superficial vascular complex，SVC)可以看到局灶性毛細(xì)血管缺損，青光眼組SVC和全層視網(wǎng)膜血管密度均低于正常對(duì)照組，而2個(gè)組中間血管叢和深層血管叢的血管密度無(wú)明顯改變。在整體黃斑血管密度參數(shù)中，SVC的血管密度具有最佳診斷準(zhǔn)確度(AUC為0.983，靈敏度為96.7%，特異性為95%)。青光眼組SVC的血管密度值與相應(yīng)的GCC厚度和視野敏感性高度相關(guān)(r=0.804、0.530，均P<0.01)。因此認(rèn)為青光眼損傷首先影響黃斑SVC的灌注而不是更深的血管叢，SVC的血管密度具有最佳評(píng)價(jià)準(zhǔn)確度。該研究提示OCTA對(duì)黃斑區(qū)血管密度檢測(cè)可用作青光眼損害的臨床評(píng)估指標(biāo)之一。

在POAG損害評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)OCTA檢測(cè)的黃斑區(qū)血流變化與功能缺損的相關(guān)性更強(qiáng)，且血流變化比結(jié)構(gòu)損傷更敏感。Yarmohammadi等[15]應(yīng)用OCTA對(duì)健康者31眼、可疑青光眼(glaucoma-suspect，GS)48眼和POAG 74眼進(jìn)行檢查并應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)視野檢查評(píng)估青光眼嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)視野MD與cpVD和wiVD的嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性比其與RNFL厚度和盤(pán)沿面積更強(qiáng)，即使在控制結(jié)構(gòu)損傷的影響后，血管密度與視野缺損嚴(yán)重程度也顯著相關(guān)。但也有研究表明，視盤(pán)和RNFL的結(jié)構(gòu)異常通常比標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)視野檢查檢測(cè)到的視野缺損發(fā)展要早[16-17]。Yarmohammadi等[18]對(duì)33例單側(cè)視野缺損的POAG患者和33例健康人進(jìn)行OCTA、SD-OCT和視野檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)POAG患者視野未缺損眼平均wiVD的AUC為52.0%，高于對(duì)側(cè)視野缺損眼的48.8%，但低于健康眼的55.9%。POAG患者視野未缺損眼的盤(pán)周RNFL厚度、mGCC厚度和盤(pán)沿面積測(cè)量值也高于缺損眼，但低于健康眼。wiVD的AUC最高，為0.84；其次是mGCC、盤(pán)周RNFL厚度和旁中心凹血管密度，分別為0.78、0.77和0.69，提示在POAG患者發(fā)生視野缺損之前，OCTA可以檢測(cè)到視網(wǎng)膜微血管變化，血管密度對(duì)青光眼的早期評(píng)估準(zhǔn)確度優(yōu)于RNFL，可以反映青光眼病理生理學(xué)相關(guān)的組織損傷。多數(shù)研究者選擇掃描區(qū)域大小為3 mm×3 mm，如Yarmohammadi等[18]掃描黃斑區(qū)3 mm×3 mm，發(fā)現(xiàn)旁中心凹血管密度的AUC較低，為0.69。Rao等[9]對(duì)黃斑區(qū)域3 mm×3 mm區(qū)域進(jìn)行掃描發(fā)現(xiàn)，黃斑區(qū)血管密度的AUC為0.70，但明顯低于盤(pán)周區(qū)域(AUC為0.89)的診斷準(zhǔn)確性。Takusagawa等[2]把掃描區(qū)域擴(kuò)大為6 mm×6 mm，結(jié)果發(fā)現(xiàn)黃斑區(qū)血管密度的診斷準(zhǔn)確性最佳，AUC為0.983。是否可以通過(guò)擴(kuò)大黃斑區(qū)掃描面積來(lái)增強(qiáng)黃斑區(qū)血管密度對(duì)青光眼損害的評(píng)價(jià)能力，有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.1.4正常眼壓性青光眼黃斑區(qū)血流變化與結(jié)構(gòu)參數(shù)的關(guān)系 正常眼壓性青光眼(normal-tension glaucoma，NTG)作為POAG的一種類型，其臨床表現(xiàn)更加隱蔽，OCTA檢測(cè)的血流變化可以為NTG的早期評(píng)估提供新的思路。Kim等[19]探討GS和早期NTG的黃斑淺層微血管密度(superficial microvessel density，SMD)與黃斑神經(jīng)節(jié)細(xì)胞內(nèi)叢狀層(ganglion cell-inner plexiform layer，GCIPL)厚度之間的地形關(guān)系，研究對(duì)象為早期NTG 86例86眼和GS 25例25眼，應(yīng)用OCTA自動(dòng)識(shí)別GCIPL(分層為RNFL外邊界到IPL)和SMD，掃描范圍為內(nèi)徑1 mm，外徑4 mm，環(huán)掃鼻上、上方、顳上、顳下、下方、鼻下6個(gè)區(qū)域，利用Image J軟件處理圖像，計(jì)算每區(qū)平均GCIPL厚度和SMD，應(yīng)用OCT檢測(cè)視盤(pán)周?chē)鶵NFL，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在GS和早期NTG中，顳上、顳下和下方區(qū)黃斑GCIPL厚度與SMD呈正相關(guān)(r=0.191、0.373和0.346，均P<0.05)；GS和早期NTG中上顳區(qū)黃斑SMD與1：00～9：00位視盤(pán)周?chē)鶵NFL顯著相關(guān)，顳下和下方區(qū)黃斑SMD與6：00～8：00位視盤(pán)周?chē)鶵NFL顯著相關(guān)；顳下黃斑SMD的AUC為0.758，當(dāng)與顳下黃斑GCIPL厚度結(jié)合分析時(shí)，AUC為0.954。以上研究表明在GS和早期NTG患者中，區(qū)域性黃斑SMD與黃斑GCIPL厚度、視盤(pán)周?chē)鶵NFL均有顯著相關(guān)性，提示OCTA檢測(cè)的黃斑SMD分析對(duì)早期青光眼的臨床評(píng)價(jià)有潛在價(jià)值。但黃斑SMD、GCIPL厚度和視盤(pán)周?chē)鶵NFL發(fā)生改變的先后順序需進(jìn)一步研究探索。

1.2 OCTA對(duì)原發(fā)性閉角型青光眼的血流評(píng)估

原發(fā)性閉角型青光眼(primary angle close glaucoma，PACG)視神經(jīng)損傷的主要發(fā)生機(jī)制普遍認(rèn)為是機(jī)械壓迫學(xué)說(shuō)，但也有研究證實(shí)血流變化因素可能與PACG發(fā)病機(jī)制有關(guān)[20]。Rao等[21]應(yīng)用OCTA對(duì)39例63眼POAG、32例49眼PACG和33例48眼健康對(duì)照進(jìn)行橫斷面研究，將視盤(pán)掃描分為鼻側(cè)、鼻下、鼻上、顳側(cè)、顳下、顳上6個(gè)區(qū)域；發(fā)現(xiàn)POAG和PACG中所有cpVD測(cè)量值與相應(yīng)部位RNFL厚度測(cè)量值診斷能力相近。尤其是顳下區(qū)測(cè)量參數(shù)對(duì)POAG、PACG的診斷能力最好，提示血管密度與結(jié)構(gòu)參數(shù)變化在青光眼損害的評(píng)估中同等重要。

Zhang等[22]對(duì)21例中國(guó)單眼急性PACG病史患者進(jìn)行研究，以未發(fā)作的對(duì)側(cè)眼作為對(duì)照組，采用SD-OCT測(cè)量視盤(pán)周?chē)鶵NFL厚度及mGCC厚度，采用OCTA測(cè)量cpVD，發(fā)現(xiàn)在急性PACG發(fā)作眼中，盤(pán)周的血管網(wǎng)稀疏明顯，局灶性毛細(xì)血管缺損非常明顯；發(fā)作眼cpVD明顯低于未發(fā)作眼，發(fā)作眼cpVD與RNFL厚度和mGCC厚度均呈正相關(guān)(r=0.821、0.843，均P<0.01)，與視野MD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.738，P<0.01)，未發(fā)作眼cpVD與青光眼相關(guān)參數(shù)不相關(guān)。因此可以看出OCTA檢測(cè)的視盤(pán)區(qū)域血流改變對(duì)PACG的視神經(jīng)損害評(píng)估有重要作用。

有研究表明在急性PACG中，RNFL和GCC變薄、視野缺損和杯-盤(pán)比值增大等通常比POAG更為典型[23-24]。PACG患者同時(shí)存在雙側(cè)解剖異常，但通常單眼急性發(fā)作，而對(duì)側(cè)眼則不受影響[22]，壓力學(xué)說(shuō)是PACG導(dǎo)致視神經(jīng)損傷的主要機(jī)制，尤其是急性PACG[25]。PACG的這些特點(diǎn)對(duì)于臨床研究有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，在今后的工作中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注視盤(pán)區(qū)域血流變化。

2 OCTA在青光眼的篩查與預(yù)測(cè)評(píng)估中的應(yīng)用

青光眼篩查和早期診斷對(duì)于維持青光眼患者的視功能起重要作用，而尋找能夠準(zhǔn)確反映早期青光眼損害的客觀檢查定量指標(biāo)對(duì)于青光眼的早期發(fā)現(xiàn)至關(guān)重要。Yarmohammadi等[26]應(yīng)用OCTA對(duì)健康人23例、GS 37例和青光眼患者104例共216眼RNFL厚度和視網(wǎng)膜血管密度進(jìn)行檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)與GS和健康眼相比，青光眼患者的平均血管密度明顯降低；用于區(qū)分青光眼和健康眼的AUC以wiVD最高，為0.94，其次為RNFL厚度和cpVD，分別為0.92和0.83；用于區(qū)分GS和健康眼的AUC以wiVD最高，為0.70，其次是cpVD和RNFL厚度，均為0.65。以上結(jié)果提示OCTA測(cè)量的血管密度對(duì)于診斷青光眼和GS均優(yōu)于RNFL，可見(jiàn)OCTA對(duì)青光眼的篩查有重要作用。

Kumar等[27]對(duì)28眼視野前青光眼、83眼早期青光眼、43眼中期青光眼、45眼晚期青光眼和74眼正常眼進(jìn)行橫斷面研究，所有受試者行OCTA、視野檢查以及RNFL測(cè)量，發(fā)現(xiàn)視野前青光眼和各期青光眼的整體血管參數(shù)較正常眼變化顯著，隨著青光眼的進(jìn)展血管密度逐漸降低，表明OCTA血管參數(shù)可作為青光眼早期診斷和評(píng)估其嚴(yán)重程度的指標(biāo)之一，未來(lái)可進(jìn)行縱向研究確定其在青光眼早期診斷和預(yù)后中的價(jià)值。

目前全世界約有6 000萬(wàn)人罹患青光眼，14%的患者發(fā)展到雙眼盲，給個(gè)人、家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)[28]。因此對(duì)青光眼的早期診斷和評(píng)估預(yù)測(cè)尤為重要。青光眼的發(fā)生和發(fā)展伴有視網(wǎng)膜血流的改變，OCTA作為一種無(wú)創(chuàng)、方便、快捷、可重復(fù)的新型血管成像技術(shù)，為認(rèn)識(shí)青光眼發(fā)病機(jī)制和評(píng)價(jià)青光眼損害提供新指標(biāo)，可以與視野、OCT和眼底照相等多項(xiàng)指標(biāo)結(jié)合用于綜合分析青光眼的病情及進(jìn)展；但OCTA也存在一定的局限性，如掃描范圍有限，對(duì)眼球固視要求高。今后隨著技術(shù)的發(fā)展，掃描范圍的不斷擴(kuò)大、精確，OCTA會(huì)越來(lái)越多地應(yīng)用于青光眼的診斷、預(yù)測(cè)評(píng)估和隨訪。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突