宋小彪，陳彥旭，胥雨成，王春媛，袁鳳英，金智生

甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000

近年來，糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）發(fā)病率不斷增加，從20世紀80年代的0.67%增長至2013年的10.4%［1］。DM的發(fā)生、發(fā)展伴隨多種嚴重并發(fā)癥，患者的生活質(zhì)量受到嚴重影響，其中血管病變在DM發(fā)生、發(fā)展的各個階段都廣泛存在，且危害巨大［2］。DM血管病變的基礎(chǔ)為大血管病變和微血管病變：大血管病變的主要累及對象為胸主動脈、冠狀動脈和周圍血管等大血管；微血管病變主要危害的是心、腦、腎等微血管［3］。研究發(fā)現(xiàn)，高糖狀態(tài)可以直接導致血管內(nèi)皮的損傷［4］，表明血管內(nèi)皮損傷直接或間接參與DM血管病變的發(fā)生發(fā)展。目前，各種治療DM及其并發(fā)癥的新型藥物不斷涌現(xiàn)［5］，但中醫(yī)藥因其不良反應小、療效穩(wěn)定可靠、長期療效較好等優(yōu)點，在改善血管內(nèi)皮損傷、防治DM血管病變方面發(fā)揮了重要作用，得到了廣泛的認可和應用，是防治本病的重要手段。

1 中醫(yī)對DM血管病變的認識

DM屬于中醫(yī)“消渴”“消癉”“消中”等范疇，《素問·奇病論》云：“有病口甘者……此人必數(shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”，《靈樞·五變第四十六》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉?！闭f明古人對消渴病的發(fā)病原因已經(jīng)有了初步的認識和了解。古代文獻亦有對消渴病及其并發(fā)癥的相關(guān)論述，《金匱要略》云：“消渴，氣上撞心，心中疼熱”；《諸病源候論》曰：“其病變多發(fā)癰疽”“消渴重，心中疼”，首次提出“癰疽”為消渴并發(fā)癥的問題；《備急千金要方》描述：“消渴之人……常須思慮有大癰”；《宣明論方》描述消渴“可變?yōu)槿改炕騼?nèi)障”；《衛(wèi)生寶鑒》云：“夫消渴者……或足膝發(fā)惡瘡，至死不救”；說明古人對消渴病變?nèi)站每刹l(fā)血管病變已有了較為成熟的認識。病因病機方面，《外科正宗》中歸結(jié)消渴并發(fā)癥的病因病機為“厚味膏梁熏蒸臟腑……房勞過度，氣陷精傷，致使經(jīng)絡(luò)阻塞，氣血痰濕凝滯”；仝小林等［6］在中醫(yī)“治未病”和“絡(luò)病”理論的基礎(chǔ)上，提出“糖絡(luò)病”理論，認為絡(luò)脈瘀阻是糖尿病血管病變的根本病機，主張?zhí)墙j(luò)同治，在糖尿病預防及治療早、中期過程中使用活血通絡(luò)中藥來保護微血管，防治糖尿病早中期的微血管并發(fā)癥；高泓等［7］認為，代謝記憶是糖尿病并發(fā)大血管病變的重要病機，扶正祛邪是治療糖尿病血管病變的重要方法；梁志敏等［8］認為，糖尿病下肢血管病變的病機為本虛標實，氣虛為本，血瘀為標，主張應用益氣活血法治療糖尿病下肢血管病變。

2 內(nèi)皮損傷是DM血管病變的重要病理基礎(chǔ)

血管內(nèi)皮對血管功能的正常維持具有重要的作用，其同時也是內(nèi)分泌器官，它的損傷是血管病變的基礎(chǔ)［9］。內(nèi)皮細胞的功能障礙可導致血管內(nèi)皮舒張因子一氧化氮（nitric oxide，NO）、內(nèi)皮源性舒張因子（endothelium－derived relaxing factor，EDRF）、前列環(huán)素2（pgiprostacyclin，PGl2）、內(nèi)皮源性超極化因子（endothelium－derived hyperpolarizing factor，EDHF）、血栓素A2及血管收縮物質(zhì)血管收縮因子、血管緊張素Ⅱ（angiotensin，AngⅡ）、內(nèi)皮素－1（endothelin－1，ET－1）等相關(guān)血管舒縮物質(zhì)紊亂，造成微血管及大血管的病理改變［10］。

2.1 氧化應激與血管內(nèi)皮損傷氧化應激是抗氧化與氧化作用相互失衡以后由人體內(nèi)自由基所介導產(chǎn)生的一種負面作用，這種負面作用可導致炎性細胞的大量浸潤，及炎癥因子和黏附分子的過表達［11］。活性氧物種（reactive oxygen species，ROS）是氧自由基的統(tǒng)稱，ROS損傷血管內(nèi)皮主要是通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)鈣離子濃度而導致NO、腺苷三磷酸（adenosine，triphosphate，ATP）減少，從而造成血管內(nèi)皮受損的影響［12］。研究發(fā)現(xiàn)，動脈血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cells，VSMC）在凋亡過程中，有明顯的血管壁氧化應激副產(chǎn)物的積累，在新生內(nèi)膜的重建過程中，無論是使用煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶抑制劑VAS2870，還是peg化超氧化物歧化酶（peg－superoxide dismutase，PEGSOD）抑制ROS的生成，都能顯著降低凋亡細胞的數(shù)量，表明損傷后的氧化應激誘導VSMC早發(fā)型凋亡［13］。YAMADA T等［14］研究發(fā)現(xiàn)，長春花堿（vinblastine，VNR）可消耗豬主動脈內(nèi)皮細胞（porcine aortic endothelial cells，PAECs）、細胞內(nèi)谷胱甘肽（glutathione，GSH），降低ATP水平，增加ROS的產(chǎn)生，這些均誘導了氧化應激，造成內(nèi)皮細胞損傷。

2.2 血管緊張素與血管內(nèi)皮損傷血管緊張素在血管內(nèi)皮損傷的病理過程中扮演著重要角色，尤其是AngⅡ［15］。AngⅡ主要通過NADPH激活后所產(chǎn)生的活性ROS而實現(xiàn)對血管內(nèi)皮損傷的誘導。ROS可以調(diào)節(jié)信號轉(zhuǎn)導分子和級聯(lián)激活信號轉(zhuǎn)導分子，調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能，影響細胞外基質(zhì)的修復和促炎性調(diào)節(jié)劑的表達，從而影響血管內(nèi)皮功能［16］。AngⅡ通過影響血管內(nèi)皮的超微結(jié)構(gòu)、緊密連接蛋白表達、部分血管活性物質(zhì)的生成、炎性因子的釋放及內(nèi)皮細胞的衰老和凋亡而導致血管內(nèi)皮的損傷［17］。劉瑋等［18］研究發(fā)現(xiàn)，熱休克轉(zhuǎn)錄因子1（heat shock transcription factor 1，HSF1）可 降低AngⅡ誘導下的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，減少炎癥因子分泌，對血管內(nèi)皮細胞損傷具有改善作用。

2.3 氧化低密度脂蛋白與血管內(nèi)皮損傷氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox－LDL）是低密度脂蛋白（LDL）在血管內(nèi)壁經(jīng)凝集、氧化而形成的。ox－LDL可降低內(nèi)皮NO水平、減少內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPC）數(shù)量，并可削弱其黏附、遷移和增殖能力［19］；ox－LDL還可啟動多種炎性因子的表達［20］，這些因素都會導致內(nèi)皮細胞的損傷。陳碩等［21］研究發(fā)現(xiàn)，ox－LDL可抑制鈣離子的釋放及硫化氫在血管內(nèi)皮細胞中的生成，導致大鼠血管內(nèi)皮依賴的血管舒張功能損傷。另有研究發(fā)現(xiàn)，ox－LDL可誘導血管內(nèi)皮細胞p38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，p38MAPK）磷酸化，使組織培養(yǎng)液中的乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、細胞間黏附分子－1（intercellular adhesion molecule，ICAM－1）等水平升高，半胱氨酸蛋白酶－3介導的細胞凋亡增多，并使NO等水平降低，使用p38MAPK抑制劑后可明顯改善臨床指標，緩解ox－LDL誘導的細胞凋亡及血管內(nèi)皮細胞氧化損傷［22］。

2.4 內(nèi)皮微顆粒與血管內(nèi)皮損傷內(nèi)皮微粒（endothelial microparticles，EMP）在內(nèi)皮細胞的細胞膜凋亡或受損時脫落，并具有內(nèi)皮細胞的一些抗原特性［23］。EMP可損傷NO合成及生物利用度，破壞血管舒張功能，其可通過降低內(nèi)皮細胞一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的活性來實現(xiàn)這些功能［24］。聶第敏［25］研究了EMP與內(nèi)皮損傷的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，損傷的內(nèi)皮細胞可通過釋放EMP進一步加重血管內(nèi)皮的損傷，致使內(nèi)皮功能障礙和細胞損傷，其機制與EMP攜帶的Shh抑制信號有關(guān)。TIAN J等［26］研究發(fā)現(xiàn)，HU－VEC受炎癥因子刺激后內(nèi)皮細胞形態(tài)發(fā)生明顯改變，EMP水平升高，增加的EMP阻斷了細胞周期并誘導細胞凋亡，導致血管內(nèi)皮細胞的損傷。

2.5 同型半胱氨酸與血管內(nèi)皮損傷同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）在血中濃度過高時可以致使超氧化物歧化酶、抗氧化酶谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）對超氧化物滅活作用減弱，導致超氧化物誘導的氧化應激反應發(fā)生，造成血管內(nèi)皮的損傷［27］。有研究通過Hcy處理內(nèi)皮細胞、流式細胞術(shù)檢測細胞周期和凋亡來探討某些基因和長鏈非編碼rna在Hcy誘導的血管內(nèi)皮損傷中的作用，研究結(jié)果顯示，Hcy明顯增加了凋亡細胞的數(shù)量，說明Hcy是血管內(nèi)皮損傷的重要因素之一［28］。周巖芬等［29］研究發(fā)現(xiàn)，依那普利可降低機體Hcy水平，顯示出對血管內(nèi)皮細胞損傷的保護作用，研究結(jié)果表明，機體Hcy水平的下降對血管內(nèi)皮細胞具有正面保護作用。

3 中醫(yī)藥改善DM血管內(nèi)皮損傷

目前，現(xiàn)代醫(yī)學對DM及相關(guān)血管并發(fā)癥尚無較好的治療方案，中醫(yī)通過多途徑調(diào)控干預DM血管病變的發(fā)病機制來改善病情、延緩病程。

3.1 改善氧化應激研究發(fā)現(xiàn)，丹參－葛根可通過降低血清胰島素水平、NO、過氧化氫、MDA、ICAM－1和血管細胞黏附分子－1（vascular cell adhesion molecule，VCAM－1）及增加SOD、過氧化氫酶（catalase，CAT）的水平等作用來降低氧化應激而改善DM血管損傷［30］；任小旦等［31］研究發(fā)現(xiàn)，當歸補血湯可通過保護高血糖環(huán)境中的系膜細胞來減慢糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）的發(fā)展，這是通過當歸補血湯的抗氧化應激和調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的藥理作用來實現(xiàn)的；冠心二號（GXEH）是一種治療缺血性心臟病的中藥方劑，QIN F等［32］研究發(fā)現(xiàn)，GXEH可降低急性心肌缺血大鼠梗死面積、心肌細胞凋亡和MDA水平，提高總抗氧化能力、SOD、GPX活性和GSH水平，表明GXEH可通過抗氧化和抗脂質(zhì)過氧化來達到保護血管內(nèi)皮的作用。

3.2 調(diào)節(jié)血管緊張素許曉樂等［33］從何首烏的根中提取了其有效成分二苯乙烯苷，研究發(fā)現(xiàn)，二苯乙烯苷可通過調(diào)節(jié)血管緊張素、下調(diào)細胞內(nèi)ROS、阻斷細胞周期進展等作用以保護血管內(nèi)皮。陳超等［34］研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)脂顆粒通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)NO生成量對AngⅡ誘導的人臍靜脈內(nèi)皮細胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）自噬具有抑制作用。吳永剛等［35］研究發(fā)現(xiàn)，復方芪麻膠囊具有提高NO水平及細胞活性、降低細胞內(nèi)ROS水平及細胞凋亡率的重要作用，對AngⅡ誘導損傷HUVECs具有保護作用；蔡虢威等［36］同樣研究發(fā)現(xiàn)，中藥驗方心肌爾康對AngⅡ誘導的內(nèi)皮損傷具有保護作用；郭登洲等［37］研究發(fā)現(xiàn)，活血化瘀消癥通絡(luò)中藥具有減少大鼠腎小球系膜細胞增生、腎小球毛細血管基底膜增厚等現(xiàn)象的作用，這降低了大鼠腎臟組織中的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin converting enzyme，ACE）活性和Ang含量，并改善了ACE2蛋白和基因的表達；這表明活血化瘀消癥通絡(luò)中藥可以通過調(diào)節(jié)血管緊張素系統(tǒng)減弱DN的病理損傷來保護血管內(nèi)皮。

3.3 調(diào)節(jié)脂蛋白有研究發(fā)現(xiàn)，刺蒺藜水提物（tribulus terrestris，TT）對ox－LDL誘導的HUVECs增殖和凋亡率有明顯抑制，改善了內(nèi)皮細胞骨架網(wǎng)絡(luò)，促進了黏著斑蛋白的表達，增加了細胞遷移，并可以調(diào)節(jié)eNOS的合成和細胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，表明TT具有潛在的降脂及內(nèi)皮保護作用［38］。和厚樸酚是中藥厚樸的主要有效成分，朱為勇等［39］研究發(fā)現(xiàn)，和厚樸酚可通過抑制氧化應激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激保護ox－LDL誘導的內(nèi)皮細胞損傷；胡慧蕓等［40］研究發(fā)現(xiàn)，火麻仁油和海藻油的混合物（AH）能夠通過減少NO、ROS等，提高pAMPK、沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）水平來減少內(nèi)皮炎癥因子，實現(xiàn)對ox－LDL誘導的內(nèi)皮損傷的保護作用。潘宋斌等［41］研究發(fā)現(xiàn)，ox－LDL能夠抑制HUVECs中的PI3K／AKT通路，而枸杞多糖則能激活該通路，發(fā)揮血管內(nèi)皮細胞保護作用。劉琳等［42］研究發(fā)現(xiàn)，當歸多糖可通過干預血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）－蛋白激酶B（AKT）信號通路來調(diào)節(jié)ox－LDL造成的血管內(nèi)皮細胞損傷。張順等［43］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩素通過升高NO、LDH對ox－LDL所致內(nèi)皮細胞損傷實現(xiàn)保護作用。

3.4 減少內(nèi)皮微粒較多研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可減少循環(huán)CD31＋／CD42－微顆粒，上調(diào)內(nèi)皮功能，改善相關(guān)血管損傷［44－46］。曹瑩等［47］研究發(fā)現(xiàn)，補陽還五湯加減可通過降低急性腦梗死患者EMPs水平，減輕血管內(nèi)皮損傷、提高患者日常生活能力改善神經(jīng)功能缺損程度。倪英群等［48］研究發(fā)現(xiàn)，中等強度運動聯(lián)合丹蛭降糖膠囊可使葡萄糖耐量減退（impaired glucose tolerance，IGT）大鼠模型組EMP、血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）水平降低，NO、eNOS等水平升高，對血管內(nèi)皮功能有改善作用?，斠琅び裉K甫等［49］研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽有利于降低早期DN患者EMPs、ET－1、血清高敏C反應蛋白（high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）及胰島素抵抗指數(shù)（HOMA－IR），提高患者血管擴張反應（flow－mediated diameter，F(xiàn)MD）、胰島素敏感性指數(shù)（insulin sensitivity index，ISI），表明丹參多酚酸鹽可提高血管內(nèi)皮功能、緩解全身炎性狀態(tài)、降低胰島素抵抗，具有多途徑保護血管內(nèi)皮的作用。

3.5 防治高同型半胱氨酸血癥王宏等［50］研究發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀膠囊能降低HHcy誘導的內(nèi)皮損傷大鼠的Hcy、ET－1、血小板數(shù)量，升高血漿NO水平、平均血小板體積（mean platelet volume，MPV），能使血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）中反應時間（R值）升高，降低凝血形成速率（Angle角）和最大振幅（MA值），實驗研究證明，血府逐瘀膠囊可通過干預血小板功能亢進及高凝血因子狀態(tài)實現(xiàn)對HHcy誘導的血管內(nèi)皮損傷大鼠的保護作用。朱琳等［51］研究發(fā)現(xiàn)，紅景天苷可抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激信號通路的活化，對HHcy誘導的內(nèi)皮細胞損傷具有保護作用。藍濤華［52］研究發(fā)現(xiàn)，人參可通過升高血漿NO水平、改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功能，降低血漿vWF水平對飲食誘導的HHcy所致的內(nèi)皮損傷發(fā)揮保護作用。張玲等［53］研究發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可通過對Hcy導致的血管內(nèi)皮細胞活力降低和MDA、LDH水平升高的抑制，提高SOD活性，增加SOD1的mRNA表達水平，減少NADPH氧化酶2的mRNA表達水平等方式降低Hcy對血管內(nèi)皮細胞的損傷，這些保護作用會受到AMPK抑制劑的影響而降低。位庚等［54］通過實驗研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)能夠通過改善MDA、eNOS蛋白表達、SOD、ROS等相關(guān)指標而抑制Hcy對微血管內(nèi)皮細胞的損傷，并能通過降低氧化應激反應保護內(nèi)皮細胞。

4 結(jié)語

DM血管病變的防治依然是世界性難題?，F(xiàn)代醫(yī)學療效快、作用機制較為明確，但長期療效不理想、不良反應大且經(jīng)濟負擔較大，中醫(yī)藥從整體入手，多途徑調(diào)控，長期治療效果顯著，且經(jīng)濟實惠、不良反應小，成為防治DM血管并發(fā)癥的重要手段。通過內(nèi)皮細胞途徑防治DM血管病變是中醫(yī)藥研究的重要內(nèi)容，主要內(nèi)容包括抗氧化應激、調(diào)控血脂水平、調(diào)節(jié)血管緊張素、減少內(nèi)皮微粒、防治高半胱氨酸血癥等方面。但目前存在研究分散且缺乏深度、研究方法及途徑缺乏標準等問題。DM血管病變是受多因素影響的疾病，針對單個基因或通路的研究，不能充分解釋中醫(yī)藥防治疾病的機制，大多研究都是在已知靶點的指導下開展的，缺乏創(chuàng)新性。今后需從多途徑入手，開展多中心、大樣本的大規(guī)模研究，建立完善的臨床療效與作用機制及相關(guān)靶點的科學研究數(shù)據(jù)庫。