饒志紅 ，楊文明

1 安徽中醫(yī)藥大學 安徽合肥 230031

2 安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 安徽合肥 230038

3 新安醫(yī)學教育部重點實驗室 安徽合肥 230038

阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD） ，又名老年性癡呆，屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，常隱匿發(fā)病，病情進行性加重。臨床主要表現(xiàn)為記憶力減退、失認失算、日常生活能力下降、精神行為異常等。目前普遍認為AD是導致老年人無法進行日常生活的最常見疾病，同時也是造成老年人死亡的重要原因，粗統(tǒng)計約居第五位。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，世界衛(wèi)生組織（WHO）指出AD好發(fā)年齡為65歲以上，其中患病率約占該年齡段總?cè)藬?shù)的4%～7%，隨著年齡增長，AD患病率也隨之上升年齡，每增加6.1歲，患病率升高1倍。根據(jù)流行病學調(diào)查結(jié)果，隨著我國人口老齡化進一步發(fā)展，AD患者將明顯增加，到2030年為止，預計我國AD患者將超過1000萬例［1］。

西醫(yī)學尚未明確提出阿爾茨海默病的發(fā)病機制，目前西醫(yī)治療以乙酰膽堿酯酶拮抗劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體抑制劑為主要治療藥物，但均不能延緩病情進展，同時毒副作用大。腦代謝賦活劑等藥物的治療效果均不明顯，大部分的藥物研發(fā)都以失敗告終[2-3]。而作為與現(xiàn)代醫(yī)學具有同等地位的中醫(yī)學，對于AD的治療效果日益明顯。楊文明教授從醫(yī)30余載，為岐黃學者、國家中醫(yī)藥管理局第六批名老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師、國家中醫(yī)藥領(lǐng)軍人才、國家中醫(yī)藥管理局重點專科帶頭人，對于治療AD具有獨特的學術(shù)思想和豐富的臨證經(jīng)驗?，F(xiàn)整理如下。

提出“本虛—痰瘀致呆”發(fā)病機制

1 病位不獨在“腎”，而在“脾腎”

阿爾茨海默病主要表現(xiàn)為認知障礙、記憶減退、精神異常等，可將其歸納為中醫(yī)“癡呆”范疇。《景岳全書》中最早將之稱為“癡呆證”。清代張志聰在《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞集注》提出：“人始生先成精者，本于先天水火之精氣而先生兩腎，腦為精髓之海，腎精上注于腦而腦髓生?！薄冻跎s癥論》言：“腎主骨髓，腦為髓海，腎氣不勝，所以腦髓不足?！蹦挲g漸增，腎精逐漸虧虛，最終導致髓?？仗?，腦失所養(yǎng)，神明失司，因而可見癡傻、呆滯等癥狀。

張伯禮教授[4]認為老年性癡呆發(fā)生發(fā)展的根本原因腎精虧虛，髓海漸空，治療上強調(diào)補本虛，治腎為要。

王永炎院士[5]也認為腎虛是早期癡呆病機發(fā)展的基礎(chǔ)，腎臟虛衰，腦髓失養(yǎng)，以致髓海空虛、髓減腦消而成癡呆。

腎內(nèi)精氣不足，無以充養(yǎng)腦髓，神機失養(yǎng)，則致“癡呆”，即“腎虛致呆”，此為大多數(shù)人推崇的觀點，而楊教授認為癡呆病位不獨在“腎”，而在“脾腎”，“脾腎兩虛”為癡呆的病機基礎(chǔ)，“腎為先天之本”，我們需要重視“補腎”，但“脾為后天之本”，我們更需要重視“健脾”，即脾腎同治。

王清任提出：“靈機記性在腦者，因飲食生氣血……化而為髓……盛腦髓者，名曰髓海?！薄缎仉蹰T·健忘》：“思傷脾，神不歸脾，亦令轉(zhuǎn)盼遺忘?！逼⑽挥谥薪梗饕纳砉δ苤皇沁\化水谷精微?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》言：“五谷之精液和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補益腦髓”，“谷入氣滿，淖澤注于骨，骨屬曲伸，泄?jié)?，補益腦髓”，脾失運化，無以升清，則無法向上轉(zhuǎn)輸水谷精微，腦失濡養(yǎng)，從而導致癡呆。脾腎兩虛，以致氣血生化無源，上不能滋養(yǎng)清竅，下不能充養(yǎng)腎精，進而導致腦髓空虛，以上共同導致癡呆。

2 病理因素以“痰瘀”為主

歷代醫(yī)家認為癡呆的病理因素包括氣、火、痰、瘀等?！靶叭胗诟?，即不識人”張仲景在《金匱要略》中如此寫道。

部分醫(yī)家總結(jié)出心腎兩虛、心虛為主是癡呆的主要病機。“夫人之一身，腎之液謂之精……人有精而后有神，今人之虛損，皆出于心腎……今心既受病，則神不守舍，日則有怔忡健忘……”《虛損啟微》：“健忘，心血不足，而痰與火亂其神明也。又腎不足而志衰，不能上通于心也?！薄缎呐K門·心健忘》：“夫健忘之病，本于心虛，血氣衰少，精神昏憒，故志動亂而多忘也。蓋心者，君主之官，神心傷則喜忘。”中醫(yī)素有五勞、六極、七傷的說法，“五勞者，心勞則悸惕善忘”，孫思邈在言七傷時提出“心傷善忘”。

大部分醫(yī)家指出氣血、瘀血、七情內(nèi)傷等均可以導致癡呆。鄒澍在《本草經(jīng)疏》中提出“健忘，屬氣血兩虛”。醫(yī)圣張仲景在《傷寒論》中曾指出“所以然者，本有久瘀血，故令善忘”，認為由于“氣血凝滯腦氣，與臟腑之氣不能相接”而導致癡呆?！端貑栕R·診要經(jīng)終論篇第十六》：“傷肝氣也，心失其母，則神有不足，故令人惕然，且善忘也。”

王永炎院士[6]認為本病以“本虛標實”為其病因病機，其中標實者以氣、火、痰、瘀等為主，不管為虛為實，均能導致臟腑功能失調(diào)，神機失用而發(fā)病。

楊文明教授[7]熟讀中醫(yī)經(jīng)典并根據(jù)自己多年的臨證經(jīng)驗總結(jié)出“痰瘀同源”理論。楊教授認為痰濁、瘀血同出一源，痰來自水濕津液代謝障礙所致，瘀是由于氣血運行受阻所致，瘀血存在于體內(nèi)，久留不去，易導致痰濁內(nèi)生；而瘀血積久，亦可致痰。趙獻可謂：“痰也、血也……一物也”。

痰濁、瘀血出現(xiàn)以后，可單獨致病，但臨床上兩者常相互交結(jié)在一起，從而導致疾病發(fā)生發(fā)展。

跟隨楊教授學習兩年余，門診接觸124例明確診斷為AD患者，年齡均在六十歲以上，四診合參，除有脾腎兩虛的表現(xiàn)，標實以痰瘀交結(jié)為主的占總?cè)藬?shù)的82%，因此，楊教授認為痰瘀交結(jié)是AD的病機關(guān)鍵。楊教授指出，脾為“后天之本”，氣血生化之源，主運化，故脾失健運，水谷精微則凝聚成痰，故言“脾為生痰之源”?！澳I為生痰之本”，腎寓水火，腎陽虧虛，蒸騰氣化功能失司，水谷津液留滯而生痰濁；或腎陰虧虛，陰虛內(nèi)熱，煉津為痰。

立法制方逆轉(zhuǎn)虛實病機

1 立法——確立AD的治療原則

楊文明教授[8]認為AD非單一因素致病，病因虛實交雜，虛實致呆。一方面，臟腑功能失調(diào)，以脾腎兩虛為主，可導致痰濁、瘀血等的產(chǎn)生，即因虛致實；另一方面，痰瘀互結(jié)可以影響氣血津液的化生和運行，導致本虛明顯加重，即因?qū)嵍绿摗?/p>

楊教授認為，AD是一種進展性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，具有本虛標實的特點，根據(jù)這一特性，臨床治療應(yīng)以補腎健脾為主，繼承了新安醫(yī)家“固本培元”思想，重視以脾腎為對象，脾腎并治，以益氣健脾、補腎益精等為其基本治法，同時兼以豁痰、化瘀。中醫(yī)的基本特點是整體觀念和辨證論治，這也是中醫(yī)與西醫(yī)的不同之處。人體是一個整體，AD患者發(fā)病除脾腎兩虛這一根本病因之外，同時包括痰濁蒙竅、瘀血內(nèi)阻等，需辨證論治，即在補腎健脾的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)證型，予以豁痰開竅、活血化瘀等對證治療。如患者伴有不欲飲食，腹?jié)M頭重，舌質(zhì)淡，苔膩，脈滑，則需豁痰開竅、健脾化濁；伴有面色晦滯，肌膚甲錯，舌質(zhì)暗，舌下絡(luò)脈曲張，脈細澀，則需活血化瘀、開竅醒腦等。

2 制方——智腦膠囊

楊文明教授依據(jù)以上理論，結(jié)合自己多年的臨床實踐總結(jié)，經(jīng)多年臨床反復驗證，最終創(chuàng)制了治療本病的中藥復方——智腦膠囊。此方由黃精、黃芪、黨參、石菖蒲、川芎等組成。

黃精具有補腎填精、益氣養(yǎng)陰健脾之效。《雷公炮制藥性解》：“味甘，性平無毒，入脾肺二經(jīng)。補中益氣，除風濕，安五臟，駐顏色，久服延年。”“黃精……補血補陰而養(yǎng)脾胃是其專長?！盵9]《本草備要》指出黃精“填精髓，助筋骨”之效?，F(xiàn)代文獻總結(jié)出黃精具有抗自由基損傷、抗氧化、抗衰老、抗AD等作用，顯示出重要的神經(jīng)保護功能[10]。黃精總皂苷可以顯著改善東莨菪堿所導致的小鼠記憶獲得障礙，同時可以有效減少小鼠避暗錯誤次數(shù)[11]。

AD的病理性質(zhì)有虛實之分，以脾腎兩虛為本，以痰瘀為實，即本虛標實。黃芪一方面可“補諸虛不足”，另一方面黃芪素有“補氣之長”之美稱，氣能行血，血瘀為AD的病機關(guān)鍵，治療上需重視益氣活血，臨床上可重用黃芪。同時現(xiàn)代研究結(jié)果顯示黃芪可調(diào)整血流動力學，緩解機體氧化應(yīng)激，如減少缺血腦組織的自由基含量，同時可以阻止或逆轉(zhuǎn)海馬神經(jīng)細胞凋亡，改善神經(jīng)功能[12]。

黨參性味甘平，具有益氣健脾，補血生津之功效?，F(xiàn)代研究表明黨參提取物具有保護神經(jīng)細胞、提高學習記憶能力、清除自由基、抗氧化等作用[13]，同時黨參多糖在一定程度上能夠阻礙tau蛋白的過度磷酸化[14]。

黨參、黃芪同用共奏健脾補腎之功，體現(xiàn)了新安醫(yī)家“固本培元”思想。汪機指出“參芪，不惟補陽，而亦補陰”[15]?！侗静菥V目拾遺》指出“黨參功用，可代人參”，故現(xiàn)臨床上多用黨參代替人參。

石菖蒲“味辛氣清，味辛則利竅，氣清則通神，以之而治易忘，斯近理矣?！薄缎l(wèi)生易簡方》：“治健忘，用菖蒲為末，酒調(diào)方寸匕服，常服聰明益智。”石菖蒲通過抗自由基氧化、抑制神經(jīng)細胞凋亡等，發(fā)揮保護神經(jīng)元的作用，從而改善學習記憶能力[16]。Liu SJ等發(fā)現(xiàn)石菖蒲中的β-細辛醚可拮抗體內(nèi)β-淀粉樣蛋白（β-AP）神經(jīng)毒性，改善小鼠的學習記憶能力[17]。

川芎為“血中之氣藥”，具有活血化瘀、行氣開郁之效。

以石菖蒲豁痰開竅、溫化痰濁，川芎行散瘀血，從而痰濁得化，瘀無可生，從而痰化瘀去。

楊教授所帶領(lǐng)的團隊，自十多年前即開始研究智腦膠囊的作用機制，通過大量動物實驗表明智腦膠囊可有效改善動物的學習記憶功能[18-23]，并將其中的成分應(yīng)用于臨床。筆者跟隨楊教授學習已有兩年余，隨訪100例明確診斷為AD的患者，以智腦膠囊中的成分為主方，隨癥加減，結(jié)果顯示其中86例臨床治療有效，患者隨訪幾周后MoCA評分及MMSE評分均有所降低，記憶改善，能進行簡單計算等。剩余12例中，8例處于重度癡呆階段，改善效果不明顯；另外6例沒有繼續(xù)隨訪，中止研究。因此，智腦膠囊對于輕、中度癡呆的AD患者，臨床治療有效。眾多研究結(jié)果表明，β-AP沉積數(shù)量越多，則AD越嚴重，即兩者之間的關(guān)系呈正相關(guān)。研究結(jié)果顯示，實驗性AD模型大鼠皮層、海馬CA1區(qū)有大量的β-AP沉積，治療后，智腦膠囊組皮層及海馬CA1區(qū)的β-AP沉積數(shù)量和截面積均明顯減少，表明通過使用智腦膠囊可以使實驗性AD模型大鼠皮層、海馬CA1區(qū)的β-AP沉積得到抑制和清除，海馬損傷的神經(jīng)元和大腦皮層得到修復及保護，進而提高學習記憶能力[24]。

驗案舉隅

患者男，65歲，因“記憶力減退2年余”于2019年3月12日初診?；颊?年前無明確原因下出現(xiàn)記憶力減退，未予治療。后癥狀漸進性加重，性格改變，曾經(jīng)認識多年的人難以記起對方的姓名，早上發(fā)生的事即難以記起，剛講過的話即忘記。2019年02月23日入南京腦科醫(yī)院就診，查顱腦MRI平掃提示“腦萎縮、雙側(cè)海馬萎縮”，診斷為“阿爾茨海默病”，予藥物（具體藥物不詳）對癥治療，癥狀改善不佳?？滔掳Y：表情呆板，沉默少言，失認失算，面色晦黯，腰酸膝軟，神疲乏力，飲食欠佳，睡眠尚可，大便秘結(jié)，3-4日/次，小便頻數(shù)。舌質(zhì)暗，舌邊有齒痕，苔白膩，脈沉澀。既往無異常毒物接觸史，無高血壓病、腦梗死、冠心病等病史，無食物過敏史，無藥物過敏史。專科查體：神清，語利，100-7=？四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，腦膜刺激征（-），顱神經(jīng)（-），生理反射存在，病理反射未引出。

中醫(yī)辨病為“癡呆”，證屬脾腎兩虛、痰瘀交結(jié)，治宜補腎健脾、豁痰化瘀，自擬方：黃精20g，肉蓯蓉30g，熟地 12g，山茱萸 12g，制首烏 6g，桑螵蛸 20g，益智仁 20g，山藥 30g，茯苓 12g，白術(shù) 8g，蒼術(shù) 8g，石菖蒲12g，郁金10g，川芎10g，丹參30g。每日一劑，水煎取汁，早晚兩次服，每次200ml，共7劑。

二診（2019年03月19日）：患者失認情況稍有好轉(zhuǎn)，四肢不溫，飲食有所改善，大便1-2日/次，小便次數(shù)減少。舌質(zhì)暗，舌邊有齒痕，苔白膩，脈沉澀。中藥上方黃精加量至30g，白術(shù)加量至10g，制首烏加量至10g，去蒼術(shù)、川芎，加黃芪30g，桂枝10g。連服7劑。

三診（2019年03月26日）：患者記憶力及失認情況均有所改善，大便每日能解，小便調(diào)。舌質(zhì)暗，舌邊有齒痕，苔白膩，脈沉澀。中藥上方去桂枝，加白芍10g，遠志 10g；余藥繼服。

按：本例患者年愈六旬，為老年男性，腎精虧虛，精虧髓消，無以充腦；“陽明脈衰”，脾失運化，難以“散精”、“溢精”于腦，故發(fā)“癡呆”。脾腎虧虛，元陽不足，氣血衰少，髓?？仗?，神機失養(yǎng)，可見記憶減退，失認失算，詞不達意；脾腎兩虛，則腰膝酸軟，食少納呆；脾陽不足，脾失健運，則飲食欠佳、四肢不溫，大便秘結(jié)；腎陽虧虛，腎失固攝，則小便頻數(shù)。本病虛實夾雜，本虛標實，即以脾腎兩虛為本，以痰濁、血瘀為標，故治宜補腎健脾，兼以化痰開竅、活血化瘀。方中黃精、熟地補腎健脾，益氣滋陰。山茱萸既益腎精，又助腎陽，為平補陰陽之要藥；石菖蒲醒神益智、開竅豁痰；川芎活血祛瘀，行氣開郁；患者腎陽虧虛，腎失固攝，小便頻數(shù)，予“縮泉丸”中益智仁、山藥，佐以桑螵蛸固精縮尿；山藥“鎮(zhèn)心神，安魂魄，主健忘，開達心孔，多記事”；“白術(shù)溫而有汁，正是水火相交之物，故正補脾經(jīng)；“茯苓淡能利竅通便，不走精氣，為除濕行水之要藥，乃養(yǎng)神益智之佳品”；山藥、白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓均有健脾之功，“脾為生痰之源”，脾氣健運，使痰濁無生成之源；“一位丹參散，功同四物湯”，丹參活血而不傷正，祛瘀生新；“氣能生血”，予黃芪以補氣生血。臨證時根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)隨癥加減。