薛園園，楊鑒冰，朱虹麗，李 楠

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽 712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000）

隨著我國“二孩”政策的開放，不孕癥發(fā)病率及大齡女性再孕風(fēng)險隨之增加，輔助生殖中體外受精-胚胎移植（IVF-ET）逐漸成為當(dāng)代最常見的助孕方式，但其周期平均妊娠率約為40%[1]。影響胚胎種植成功率最主要的因素是胚胎的質(zhì)量和子宮內(nèi)膜的容受性，其移植失敗者約60%多系子宮內(nèi)膜容受性差引起[2]。西醫(yī)常采用對癥、抗炎、促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長、改善子宮內(nèi)膜局部血運(yùn)、宮腔藥物灌注及宮腔搔刮等治療[3]，療效不理想。楊鑒冰，女，教授，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，系陜西省首屆名老中醫(yī)、陜西省第二批名老中醫(yī)藥學(xué)術(shù)繼承人、陜西省老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)繼承指導(dǎo)老師、國家重點(diǎn)學(xué)科陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院婦科學(xué)術(shù)帶頭人。楊鑒冰教授從事中西醫(yī)結(jié)合生殖內(nèi)分泌研究40多年，擅長根據(jù)每個患者的不同發(fā)病機(jī)理辨證論治，用中醫(yī)藥改善子宮內(nèi)膜容受性，取得了顯著療效[4-5]。筆者有幸跟隨楊鑒冰教授學(xué)習(xí)，現(xiàn)將其治療子宮內(nèi)膜容受性差導(dǎo)致不孕的經(jīng)驗(yàn)闡述如下。

1 中醫(yī)病因病機(jī)

子宮內(nèi)膜容受性是指移植者子宮內(nèi)膜接受胚胎種植的能力。子宮內(nèi)膜只有在特殊的時間窗內(nèi)才表現(xiàn)出對胚胎的最大種植容受性，允許胚胎植入，即“植入窗口期”。中醫(yī)學(xué)中無“子宮內(nèi)膜容受性”一詞，但早在《周易》里即提到：“天地氤氳……男女媾精”，此時陰精與陽氣充滿于子宮中，氣充血盛，子宮接受胚胎能力最強(qiáng)，為孕育做好準(zhǔn)備。中醫(yī)婦科學(xué)將子宮內(nèi)膜容受性差歸類于“不孕”“斷續(xù)”“滑胎”“屢孕屢墮”等范疇。子宮具有攝精納胎之功，胞宮藏泄有時有節(jié)方能正常孕育。楊鑒冰基于“腎主生殖”“精氣滿則子宮容易納精，陰血足則子宮易于容物”的中醫(yī)生殖助孕理論，認(rèn)為子宮內(nèi)膜容受性差的發(fā)病原因多為先天稟賦不足或后天精血耗損，經(jīng)期不衛(wèi)生，或經(jīng)期行房，或多次宮腔手術(shù)，內(nèi)膜受到創(chuàng)傷，或手術(shù)操作消毒不嚴(yán)，或原有盆腔炎史，過勞正氣虛弱等，以致寒、熱、濕邪侵襲子宮、胞脈，與氣血相搏結(jié)。病位在子宮、沖任胞脈，病機(jī)以沖任氣血虛損、脾腎兩虛、濕濁內(nèi)生及氣滯血瘀為主。臨床常表現(xiàn)為婚久不孕，月經(jīng)后期，量少，甚閉經(jīng)不來，或?qū)以袑覊?，或胚胎植入不成活。相?yīng)的輔助檢查提示：子宮內(nèi)膜薄、不發(fā)育或不均勻，子宮內(nèi)膜容受性差。

1.1 沖任氣血虛損與子宮內(nèi)膜容受性 楊鑒冰認(rèn)為此類患者多有先天不足，月經(jīng)初潮較晚，月經(jīng)稀發(fā)、量少，或伴子宮發(fā)育不良，婚后久不受孕?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》：“女子以血為本”，天癸、沖任二脈為“女子生殖之道”，“沖為血?！?，“任主胞胎”,是維系女性胞宮生殖功能的重要物質(zhì)基礎(chǔ)[6]?！端貑枴ど瞎盘煺嬲撈吩疲骸皼_脈為病，女子不孕”?！夺t(yī)學(xué)源流論》云：“凡治婦人，必先明沖任之脈……此皆血之所叢生，而胎之所由系，明于沖任之故”。改善子宮內(nèi)膜容受性需要?dú)庋甜B(yǎng)及鼓動，而“沖脈為血海”，五臟六腑之血皆歸于沖脈，沖任二脈相資而相生，故能有子。女子懷孕，必得精氣、陰血、津液所養(yǎng)，精氣虛則陽氣衰，陰血虛則陰精弱，沖任氣血兩虛，精氣陰血虛耗，必然使子宮發(fā)育受到影響，子宮內(nèi)膜容受性也差，則致受孕失敗。故沖任氣血虛損導(dǎo)致腎-天癸-沖任-胞宮間生殖軸功能失調(diào)是子宮內(nèi)膜容受性差的重要發(fā)病機(jī)制之一。

1.2 脾腎兩虧與子宮內(nèi)膜容受性 腎為先天藏精之所，脾為后天氣血生化之源。楊鑒冰指出，臨床常見這類患者素體脾虛，經(jīng)產(chǎn)失血過多或思慮憂愁，或藥流人流過頻，或減肥過度，以致出現(xiàn)月經(jīng)量少，稀發(fā)，或閉經(jīng)，卵巢儲備功能下降，甚則早衰，繼發(fā)不孕等。認(rèn)為精血虧損，腎中精氣不足，脾氣化源匱乏，血?？仗摚}絡(luò)稀疏，胞宮精血乏源則難以攝精容物，男女之精無以植入胞宮，導(dǎo)致不孕（種植窗口“關(guān)閉”植入失敗）。肖承悰等[7]研究認(rèn)為，子宮內(nèi)膜容受性差主要病機(jī)是腎陽不足，化精乏源，經(jīng)脈阻滯，故立補(bǔ)腎之陽氣、通利胞宮之脈為核心治法，整體調(diào)節(jié)腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸，全方位改善子宮內(nèi)膜的血流供應(yīng)狀態(tài)，局部促進(jìn)沖任胞脈與他經(jīng)之間的聯(lián)系，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長及孕卵著床和發(fā)育。所以腎中精氣充足、脾化生之血有統(tǒng)攝，血海滿盈、胞宮有所藏，是胚胎植入的前提和基礎(chǔ)。因此腎中精氣虧損，脾氣虛弱，化源不足，沖任失養(yǎng)，子宮內(nèi)膜不能有較好的生長環(huán)境，是導(dǎo)致胚胎植入失敗的機(jī)理之二。

1.3 濕濁內(nèi)生與子宮內(nèi)膜容受性 楊鑒冰認(rèn)為痰濕型的病患，常為先天稟賦遺傳或后天飲食不節(jié)，恣食肥甘，精神緊張，損傷腎脾肝。腎虛不能化生精血以促進(jìn)天癸的生發(fā)，則沖不盛任不通，諸經(jīng)之血不能匯集沖任而下，致月經(jīng)稀發(fā)、量少或閉經(jīng)[8]。腎主生殖，腎虛則無力攝精成孕。脾失運(yùn)化功能，水氣停聚于人體則成濕。濕性重濁黏膩，濕聚成痰，痰濕內(nèi)留，則形體肥胖。如《丹溪心法》中論到：“肥盛婦人，稟受甚厚，恣于酒食，經(jīng)水不調(diào)，不能成孕，以軀脂滿溢，濕痰閉塞子宮故也?！备登嘀饕嘣疲骸胺逝种畫D，其肉必滿，遮隔子宮，不能受精，此必然之勢也。”可見痰濕凝聚宮腔會阻礙子宮內(nèi)膜的生發(fā)。濕聚痰盛，也致女性體胖壯盛，久之情緒不定，肝氣橫逆，氣血疏泄失暢，肝郁化火，痰脂積于面部形成痤瘡等，失去青春女性的容貌體態(tài)。故痰濕內(nèi)聚胞宮既是病理產(chǎn)物，又是造成子宮內(nèi)膜容受性異常的發(fā)病機(jī)理之三。

1.4 濕瘀互結(jié)與子宮內(nèi)膜容受性 濕瘀互結(jié)多見于有慢性盆腔炎史或多次藥流清宮及多次無痛人流者。臨床表現(xiàn)多為月經(jīng)量少，色暗不鮮，點(diǎn)滴而凈，繼發(fā)不孕等。楊鑒冰認(rèn)為這類患者往往術(shù)后調(diào)護(hù)失宜，房事不節(jié)，過勞正氣虛弱，以致寒、熱、濕邪侵襲子宮、胞脈，與氣血相搏結(jié)，正所謂“邪之所湊，其氣必虛”，“最虛之處便是容邪之所”。濕瘀互結(jié)，引發(fā)宮腔感染，使子宮內(nèi)膜生長受阻，炎性滲出，造成胞脈積水，宮腔、宮頸粘連，而致通道不暢。有學(xué)者報道，宮腔手術(shù)后引發(fā)的宮腔粘連發(fā)生率為56.9%、宮頸管粘連發(fā)生率為13.8%[9]。宮腔粘連為有形之物占據(jù)宮腔，屬于中醫(yī)的“瘀結(jié)”，即癥瘕積聚于胞宮，阻礙氣血，氣滯血瘀，精難納入，故難受孕成胎。此為導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性異常的發(fā)病機(jī)理之四。

2 中醫(yī)辨證調(diào)周施治

子宮內(nèi)膜容受性的變化是隨月經(jīng)周期而規(guī)律性變化的，中醫(yī)依據(jù)發(fā)病的不同因素需辨證調(diào)周用方。同時結(jié)合相應(yīng)的輔助檢查，如婦科檢查、性激素六項(xiàng)檢測以及B超檢查等，準(zhǔn)確把握病情，以獲療效。

2.1 補(bǔ)腎健脾，益精毓宮 影響子宮內(nèi)膜容受性的病因有虛實(shí)之分。虛者以腎虛精虧，脾氣虛弱，沖任血少為主。要改善子宮內(nèi)膜容受性，必先調(diào)經(jīng)。按照月經(jīng)周期使子宮內(nèi)膜恢復(fù)按期生長、發(fā)育、脫落的過程?！陡登嘀髋啤访鞔_提到：“經(jīng)水出諸腎”，《醫(yī)學(xué)正傳·婦人科》也言：“經(jīng)水全借腎水施化，腎水既乏，則經(jīng)血日益干涸”。虛者治以“補(bǔ)腎健脾，益精毓宮”。常用毓宮湯[10-11]，方藥組成：熟地黃、山藥、山萸肉、枸杞子、菟絲子、制何首烏、紫河車、鹿角霜、杜仲、川續(xù)斷、茯苓，隨癥加減。面色萎黃、頭暈眼花、毛發(fā)不澤易脫落者可加白芍、雞血藤等養(yǎng)血通經(jīng)之藥；善太息、心煩易怒者加柴胡、郁金、香附等疏肝理氣；潮熱汗出、五心煩熱者加地骨皮、青蒿、生地黃等；面色白光白、少氣無力、精神差者加黨參、黃芪、白術(shù)等；面頰褐斑重，舌質(zhì)紫暗有瘀斑加當(dāng)歸、丹參、澤蘭等活血化瘀消斑。方中紫河車為君藥，大補(bǔ)真元，補(bǔ)腎益精，養(yǎng)血益氣；紫石英為臣藥，溫營血，通奇經(jīng)，祛風(fēng)寒，資化育；菟絲子、熟地黃、淫羊藿為佐藥，滋陰養(yǎng)血，補(bǔ)精益髓，溫腎助陽；當(dāng)歸、雞血藤、茺蔚子為使藥，養(yǎng)血活血，溫運(yùn)調(diào)經(jīng)，活血而不傷血。全方中紫河車、紫石英相配，溫腎助陽，補(bǔ)精益髓，陽得陰助，養(yǎng)血活血，通補(bǔ)奇經(jīng)，使腎氣旺盛，精血充足，沖任相資，血運(yùn)順暢，子宮長養(yǎng)。實(shí)驗(yàn)[12-13]證實(shí)，該方劑具有雌激素樣作用，可增加雌激素受體水平，改善子宮內(nèi)血液灌注量，使子宮內(nèi)膜發(fā)育生長，降低下丘腦β-EP含量，恢復(fù)下丘腦-垂體-卵巢性腺軸功能，促使月經(jīng)周期性來潮。

王瑞霞[14]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎類中藥聯(lián)合人絨毛膜促性腺激素注射能改善內(nèi)膜間質(zhì)的血流狀態(tài)并使子宮內(nèi)膜增長，表明補(bǔ)腎類中藥可促進(jìn)激素分泌，使內(nèi)膜呈分泌期，進(jìn)一步提高子宮內(nèi)膜容受性，為胚胎移植奠定物質(zhì)基礎(chǔ)。

2.2 補(bǔ)腎化痰，泄?jié)嵬?行輔助生殖治療的患者中有三分之一為痰濕型體質(zhì)患者，多為多囊卵巢綜合征患者，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、稀發(fā)，經(jīng)量少，閉經(jīng)或淋漓不凈，不孕。常為虛中夾實(shí)，辨證以腎虛痰濕阻滯，沖任氣血衰少為主。治療宜補(bǔ)腎化痰，泄?jié)嵬?。方用補(bǔ)腎化痰降雄調(diào)經(jīng)湯[15]，方藥組成：熟地黃、山萸肉、菟絲子、枸杞子、紫石英、鹿角霜、白術(shù)、茯苓、清半夏、丹參、當(dāng)歸、茺蔚子、白芍、補(bǔ)骨脂、枳殼、炙甘草，適用于婚后多囊卵巢綜合征之月經(jīng)稀少、閉經(jīng)、不孕者。在主方的基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)周加減。經(jīng)后期滋腎益血養(yǎng)沖任，常用山萸肉、熟地黃、白芍、菟絲子、枸杞、阿膠、首烏等。經(jīng)間期補(bǔ)腎活血疏沖任，常用紫石英、菟絲子、鹿角霜、急性子、紅花、柴胡、皂角刺等。經(jīng)前期溫腎助陽調(diào)沖任，常用仙茅、淫羊藿、巴戟天、茺蔚子、蛇床子等。月經(jīng)期活血化瘀暢沖任，常用當(dāng)歸、川芎、赤芍、丹參、生蒲黃、藏紅花、益母草等。

王慧穎等[16]研究發(fā)現(xiàn)，蒼附導(dǎo)痰湯加減方可增加子宮內(nèi)膜整合素αvβ3、GLUT4表達(dá)，提高子宮內(nèi)膜容受性。

2.3 補(bǔ)腎活血，化瘀益宮 因慢性盆腔炎、輸卵管梗阻、積水不通、或?qū)m腔粘連不孕而采取胚胎移植者，常會因子宮內(nèi)膜容受性差而以失敗告終。此類患者多表現(xiàn)為月經(jīng)稀少，或經(jīng)期延長，經(jīng)行腹痛，經(jīng)凈帶下量多，或經(jīng)血有腥臭氣味。病久必然虛實(shí)夾雜，辨證以腎虛濕瘀互結(jié)為多。治宜補(bǔ)腎活血，化瘀益宮。用補(bǔ)腎活血益宮湯加減（自擬方），方藥組成：熟地黃、山萸肉、菟絲子、枸杞子、當(dāng)歸、川芎、香附、桃仁、紅花、雞血藤。經(jīng)行時可加藏紅花泡水飲。補(bǔ)腎活血益宮湯是在桃紅四物湯基礎(chǔ)上加補(bǔ)腎藥構(gòu)成，方中四物湯為婦科調(diào)經(jīng)的基礎(chǔ)方，加上活血藥桃仁、紅花、雞血藤、丹參，達(dá)到“祛瘀生新”目的。補(bǔ)腎中藥具有調(diào)節(jié)卵巢功能的功效，不僅對卵巢直接起作用，還可通過下丘腦-垂體而對卵巢發(fā)揮作用，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長、修復(fù)，使月經(jīng)恢復(fù)常量[17]。

鐘鵬程等[18]實(shí)驗(yàn)證明“活血化瘀”法可以有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，通過改善子宮內(nèi)膜局部循環(huán)，提高子宮內(nèi)膜容受性，為胚胎移植提供條件，進(jìn)一步增加患者臨床妊娠率。耿會轉(zhuǎn)等[19]發(fā)現(xiàn)解郁育胞丸聯(lián)合氯米芬治療能夠減輕患者肝郁氣滯癥狀，可以通過改善子宮內(nèi)膜厚度而提高子宮內(nèi)膜容受性，進(jìn)而促進(jìn)胚胎著床，改善患者盆腔環(huán)境，從而提高妊娠率。

3 驗(yàn)案舉隅

患者，女，33歲，2018年2月17日初診。主訴：未避孕未孕4年余，IVF-ET失敗2次。2013年曾因早期宮內(nèi)妊娠46 d于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行人工流產(chǎn)術(shù)，術(shù)后4年夫婦正常性生活而未再孕。男方精液常規(guī)檢查正常（排精后3~7 d檢查）。患者既往月經(jīng)不規(guī)律，周期30~120 d不等，經(jīng)期4~7 d，色暗紅，量少，偶有血塊，經(jīng)行伴小腹部冷痛，得溫疼痛減輕，曾在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院中醫(yī)藥治療無明顯效果。2015年在外院行輸卵管造影檢查示：左側(cè)遠(yuǎn)端不通，右側(cè)通暢。遂于2016年4月因無明顯原因不孕在省級某三級醫(yī)院行超長方案促排卵治療，取卵3枚，獲胚胎1枚（Ⅰ級胚胎），移植后30 d自測尿妊娠試驗(yàn)陽性，移植51 d后自然流產(chǎn)，未行清宮術(shù)。于2017年11月行超短方案（尿促性素4支+HCG 1萬單位）促排卵，取卵4枚，獲胚胎2枚，移植2枚（分別為Ⅰ級胚胎和Ⅱ級胚胎）均未孕。末次月經(jīng)：2017年12月15日?？滔掳Y見：停經(jīng)65 d月經(jīng)尚未來潮，測血HCG顯示未孕。自訴平時手腳冰涼，怕冷畏寒，伴腰膝部酸軟發(fā)涼不適，四肢發(fā)冷，平素經(jīng)行小腹冷痛，情志抑郁不暢，性格暴躁，大小便尚正常。舌質(zhì)暗淡稍胖，邊有齒痕，苔薄白。脈（右）沉緩細(xì)，（左）沉細(xì)無力略弦。中醫(yī)診斷：月經(jīng)后期，不孕。辨證：脾腎陽虛兼肝郁。治以：補(bǔ)腎健脾，疏肝調(diào)經(jīng)，方選楊鑒冰教授自擬方加減，方藥：鹽菟絲子30 g，黨參20 g，黃芪18 g，當(dāng)歸10 g，川芎12 g，香附12 g，焦杜仲12 g，金毛狗脊15 g，炒白術(shù)15 g，炒山藥15 g，續(xù)斷15 g，焦山楂15 g，柴胡12 g，牡丹皮12 g，益母草20 g，炙甘草6 g。中藥配方顆粒7劑，1劑/d，分早晚沸水沖服，告知患者待本次月經(jīng)來潮干凈后8~10 d來院復(fù)診。

2診：2018年3月17日。末次月經(jīng)2018年3月6日來潮，自訴中藥服完后9天月經(jīng)來潮，此次來潮后經(jīng)行腹痛明顯較前減輕，四肢發(fā)涼及腰腹部酸軟乏力感減輕。舌淡，邊有齒痕、苔薄白，脈弦細(xì)稍沉?，F(xiàn)為月經(jīng)周期第12天，婦科B超示：子宮內(nèi)膜0.4 cm，右側(cè)卵巢可見一大小約1.0 cm×1.0 cm卵泡暗區(qū)，左側(cè)無優(yōu)勢卵泡。患者子宮內(nèi)膜較正常月經(jīng)周期薄，在補(bǔ)腎健脾的中藥基礎(chǔ)上加益精養(yǎng)膜中藥，守方予溫腎健脾、養(yǎng)血填精加減，方藥：菟絲子30 g，黃芪24 g，鹿角霜12 g，阿膠15 g（烊化），茯苓15 g，炒白術(shù)15 g，山萸肉18 g，紫石英15 g，制首烏9 g，熟地黃15 g，焦杜仲15 g，香附9 g，炒白芍15 g，炒麥芽15 g，枳殼9 g，當(dāng)歸12 g，炙甘草6 g。中藥配方顆粒7劑，1劑/d，分早晚沸水沖服。依上方辨證加減用藥至2019年6月3日停藥。2019年11月重新行超長方案促排卵，取卵5枚，獲胚3枚，移植2枚，移植33 d后自測尿妊娠試驗(yàn)陽性，血β-HCG：1 412 mIU/mL，于2020年1月16日行陰道彩超：宮內(nèi)可見一大小約1.7 cm×1.5 cm“雙暈環(huán)”囊暗區(qū)，提示：宮內(nèi)妊娠。中藥繼續(xù)予以楊鑒冰自擬方以補(bǔ)腎健脾，固沖安胎。

按語：該患者自2013年人工流產(chǎn)后，4年間行試管嬰兒2次均失敗，來我院就診時月經(jīng)不規(guī)律，錯后2個月余未潮。平素經(jīng)期小腹冷痛，伴手腳發(fā)涼及腰臍無力酸軟不適，性格強(qiáng)勢，易生氣，舌暗淡，邊有齒痕，脈沉弦細(xì)。結(jié)合病史、癥狀及舌脈，辨證屬脾腎陽虛兼肝郁，以補(bǔ)腎健脾、疏肝化瘀為法，方選楊鑒冰自擬方加減，以調(diào)經(jīng)助孕。方中菟絲子、焦杜仲、續(xù)斷、紫石英、金毛狗脊、鹿角霜、山萸肉、炒山藥等均可補(bǔ)益肝腎，其中以菟絲子、桑寄生、續(xù)斷為君藥，共奏補(bǔ)腎陽、暖宮通脈、助孕之功；當(dāng)歸、川芎、牡丹皮、雞血藤、益母草、阿膠等祛瘀通脈、養(yǎng)血活血；蒼術(shù)、香附、白術(shù)等理氣健脾、疏肝解郁。諸藥合用，補(bǔ)腎健脾疏肝、通脈化瘀調(diào)經(jīng)。治療后子宮內(nèi)膜發(fā)育正常，第三次再行超長方案胚胎移植成功。相關(guān)研究[19]顯示，菟絲子中的黃酮可以有效改善受精卵著床障礙老鼠血液中雌、孕激素水平，進(jìn)而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜容受性。臨床研究證實(shí)[20-21]，補(bǔ)腎健脾中藥和活血理氣中藥合用，可以促進(jìn)內(nèi)膜生長，改善子宮內(nèi)膜容受性，適合胚胎移植。

本例患者兩次試管均失敗，中醫(yī)在辨證基礎(chǔ)上根據(jù)月經(jīng)周期的不同時段給予中藥溫腎健脾，疏肝泄?jié)?，化瘀調(diào)經(jīng)，最終妊娠成功。表明中醫(yī)藥辨證治療確實(shí)可以提升多次IVF失敗患者的妊娠率，可為生殖醫(yī)學(xué)迫切需要解決的胚胎著床失敗提供新思路，具有臨床意義。