邱昆成，李尊江，龍穎欣，朱 偉

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510120）

炮天雄由天雄炮制而成，天雄、附子均來(lái)自毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaeli Debx.的根。有學(xué)者對(duì)天雄的基源進(jìn)行了考證[1-2]，天雄為不長(zhǎng)側(cè)根的大個(gè)附子，所以炮天雄實(shí)為附子的一種炮制品。炮天雄有補(bǔ)腎助陽(yáng)之功，有人稱之為“中藥偉哥”，現(xiàn)在已經(jīng)較少使用。一些與炮天雄相關(guān)的研究[3-4]中，炮天雄被其他種類的附子炮制品代替，這不僅讓人們忽略了炮天雄本身的藥用價(jià)值，也使得炮天雄相關(guān)方劑的藥理研究結(jié)果具有不確定性，而且容易對(duì)炮天雄的臨床應(yīng)用產(chǎn)生誤導(dǎo)。炮制工藝對(duì)中藥的功效具有重要影響，而質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)決定了藥材的質(zhì)量，影響其市場(chǎng)流通。因此，筆者對(duì)炮天雄的炮制工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和藥理作用進(jìn)行綜述，以期為臨床更好運(yùn)用炮天雄，挖掘其藥用潛力提供參考。

1 炮天雄的炮制工藝

1.1 炮天雄炮制工藝的歷史沿革 中藥的應(yīng)用歷史悠久，對(duì)其炮制歷史的演變沿革進(jìn)行梳理，能夠?yàn)槠洮F(xiàn)代的臨床應(yīng)用提供參考[5]。天雄自《神農(nóng)本草經(jīng)》收載為下品以來(lái)，《名醫(yī)別錄》《藥性論》等后代醫(yī)藥方書均記載“有大毒”，所以天雄臨床應(yīng)用前均須炮制，其炮制品被稱為炮天雄。在《歷代中藥炮制資料輯要》收集的39部有關(guān)文獻(xiàn)中，天雄的炮制方法達(dá)13種之多。漢代《金匱要略方論》最早記錄天雄需“炮”，但沒有記載具體的炮制方法?！侗静萁?jīng)集注》云：“用天雄、附子……皆灰炮炙，即將天雄用熱草木灰燜燙至表皮微裂后剝?nèi)ネ馄ぜ凹獾??！钡絼⑺螘r(shí)期，《雷公炮炙論》對(duì)天雄凈制作了初步要求，同時(shí)記載了黑豆浸（陰制）的炮制方法。唐宋時(shí)期沿用了“炮”和黑豆浸的方法，非藥用部分又增加了“臍”，同時(shí)還增加了醋制、酒制、鹽制、焙法和煅制法。至明清時(shí)期,在沿用歷代炮制方法的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)了隔紙焙制法、煨制法。輔料品種又創(chuàng)用了姜汁制、大豆制，以及鹽酒、酒童便、童便甘草等復(fù)合制法。20世紀(jì)50年代廣東具有代表性的炮制文獻(xiàn)《廣東中藥研究所藥物炮制學(xué)筆記》中記載當(dāng)時(shí)較常用一種火炮天雄制法，大體與《藥物出產(chǎn)辨》之炮附片工藝相同[6-7]。炮天雄的炮制工藝不斷演變，雖然古籍中均有記載，但是受限于古時(shí)候信息傳播速度和有限的實(shí)驗(yàn)條件，炮天雄的炮制方法種類多、過(guò)程繁復(fù)，無(wú)法為炮天雄的臨床應(yīng)用提供質(zhì)量保障，這很可能是現(xiàn)代逐漸少用炮天雄的重要原因。

1.2 炮天雄當(dāng)代炮制工藝 目前市場(chǎng)上流通的炮天雄，多采用嶺南的炮制方法及四川的炮制方法。嶺南炮天雄的炮制方法為：擇個(gè)大、均勻的鹽附子，洗凈，浸漂至鹽分漂盡取出，去皮，再用姜水潤(rùn)，蒸，干燥，最后砂炒至焦黃色，膨起，取出，篩去沙粒，即得[8]。四川炮天雄的炮制工藝為：選擇大個(gè)的泥附子，洗凈，浸入膽巴水溶液中浸泡數(shù)日，連同浸液煮至透心，撈出，水漂，剝皮修形，再用水漂制，姜汁浸泡自然發(fā)酵至透心，取出，蒸至透心，烤制至酥脆，即得[9]。嶺南與四川地區(qū)對(duì)炮天雄的炮制方法主要區(qū)別在于嶺南炮天雄最后一步為砂炒而不是烤至酥脆，目前尚未有研究對(duì)兩種炮制工藝生產(chǎn)的炮天雄的質(zhì)量和功效進(jìn)行比較，因而炮天雄目前流傳的兩種炮制工藝能否擇優(yōu)形成統(tǒng)一的炮制規(guī)范，亦或是將嶺南炮天雄和四川炮天雄徹底劃分為兩個(gè)炮制品種，還需要進(jìn)一步研究。隨著中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，炮制對(duì)中藥成分含量和種類的影響已經(jīng)可以被監(jiān)測(cè)[10]，而隨著正交設(shè)計(jì)法[11]、響應(yīng)面法[12]等方法被用于中藥炮制工藝的優(yōu)化，人們完全可以優(yōu)選出炮天雄的最佳炮制工藝，這對(duì)于炮天雄的質(zhì)量控制和臨床應(yīng)用具有重要意義。

2 炮天雄的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

2.1 生物堿含量 生物堿是炮天雄中的主要成分，有研究表明，以生物堿的含量為指標(biāo)，來(lái)自不同產(chǎn)地的炮天雄的質(zhì)量差別很大[13]。因此，測(cè)定生物堿的含量是控制炮天雄質(zhì)量的重要手段。曹暉[14]建立了測(cè)定香港市售炮天雄中烏頭堿含量的薄層掃描法。李德斌等[15]參考《中華人民共和國(guó)藥典》中附子的薄層鑒別法，建立了以苯甲酰新烏頭原堿為指標(biāo)的炮天雄薄層鑒別法。然而薄層鑒別法靈敏度不高，能鑒別的生物堿類成分種類有限，而且僅以單一種類的生物堿為指標(biāo)，難以保證炮天雄的質(zhì)量和用藥安全。李德斌等[15]建立的炮天雄HPLC色譜法能同時(shí)測(cè)定炮天雄中苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿、苯甲酰次烏頭原堿等6種生物堿含量，彌補(bǔ)了薄層鑒別法的不足，可以用于炮天雄的質(zhì)量控制。趙志浩[16]與黃志芳等[17]則建立了可以測(cè)定炮天雄中烏頭原堿、苯甲酰新烏頭原堿、苯甲酰烏頭原堿等十余種生物堿的含量的LC-MS/MS法，也可以用于炮天雄的質(zhì)量控制。雖然HPLC色譜法和LC/MS技術(shù)都適用于炮天雄中各種生物堿的含量測(cè)定，但是和HPLC色譜法相比，LC/MS技術(shù)靈敏度高、檢測(cè)速度快、檢測(cè)限低[18]，對(duì)于檢測(cè)炮天雄中含量較低的生物堿類成分更有優(yōu)勢(shì)。

2.2 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 研究炮天雄中生物堿含量的差異，一方面是因?yàn)闆]有統(tǒng)一的炮制規(guī)范，另一方面是因?yàn)椴煌a(chǎn)地的藥材質(zhì)量不同。因此，建立和完善炮天雄的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)非常必要。范潤(rùn)勇等[9,19]對(duì)《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》中炮天雄的相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了補(bǔ)充完善，主要內(nèi)容除了采用HPLC法測(cè)定相應(yīng)生物堿的含量外，還包括了炮天雄的來(lái)源、性狀、顏色、顯微鑒別及水分、灰分、酸不溶性成分等指標(biāo)的檢測(cè)。和2015版《四川省中藥飲片炮制規(guī)范》相比，范潤(rùn)勇等新建立的炮天雄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案完善了對(duì)炮天雄的顏色、氣味的描述，增加了顯微鑒別；薄層鑒別方法在苯甲酰新烏頭原堿基礎(chǔ)上增加了苯甲酰次烏頭堿作為鑒別成分；同時(shí)他們提高了炮天雄水分和總灰分的含量限度，新增了浸出物的含量標(biāo)準(zhǔn)，提高了活性生物堿的含量限度。不同于完善炮天雄現(xiàn)有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，溫錦青[20]依據(jù)2010年版《中華人民共和國(guó)藥典》對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)規(guī)定方法制定了嶺南炮天雄的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，和范潤(rùn)勇等制定的四川炮天雄的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案相比，四川炮天雄和嶺南炮天雄的主要成分都是生物堿類且種類接近，但是二者在性狀、顏色、灰分含量和氣味上有所區(qū)別。

雖然炮天雄的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案已經(jīng)建立，但是在建立炮天雄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案的過(guò)程中被檢測(cè)的炮天雄批次較少、產(chǎn)地來(lái)源較少，已建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用范圍可能受到限制。此外，目前對(duì)炮天雄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究多是以炮天雄中生物堿的含量為指標(biāo)[8,20-21]，而這些生物堿也是附子及其相關(guān)炮制品中的主要成分，并不是炮天雄所獨(dú)有，以其作為炮天雄質(zhì)量控制的指標(biāo)缺乏專屬性。筆者認(rèn)為炮天雄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善，應(yīng)該考慮納入更多的檢測(cè)指標(biāo)，例如：多糖也是炮天雄的主要成分之一[22]；不同廠家生產(chǎn)的炮天雄氣味（揮發(fā)性成分）差別大[23]；炮天雄炮制過(guò)程中有多種細(xì)菌、酵母菌、絲狀真菌參與[24]，檢測(cè)多糖含量、鑒別揮發(fā)性成分的組成、控制炮制過(guò)程中參與發(fā)酵的菌種或許可以成為完善炮天雄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的新思路。

3 炮天雄的藥理作用

3.1 炮天雄的生物毒性 炮制能夠降低附子的毒性[25]，炮天雄作為附子的炮制品，是否具有生物毒性是限制炮天雄臨床應(yīng)用的一個(gè)重要因素。雖然研究表明炮天雄中有毒生物堿含量極低或沒有，已初步表明炮制合格的炮天雄安全無(wú)毒，然而中藥成分復(fù)雜，僅僅以生物堿的含量為指標(biāo)并不能全面反映炮天雄是否具有毒性。謝曉芳等[26]給小鼠灌胃炮天雄水煎液，發(fā)現(xiàn)炮天雄水煎液沒有明顯急性毒性。溫錦青[20]給昆明小鼠灌胃嶺南炮天雄水煎液，也未引起小鼠的毒性反應(yīng)、死亡等情況，說(shuō)明嶺南炮天雄也沒有急性毒性。張雪等[27]和宋玉琴等[28]給比格犬灌胃炮天雄水煎液后發(fā)現(xiàn)除了短暫的精神萎靡，比格犬能正常進(jìn)食，行為活動(dòng)無(wú)異常，而炮天雄對(duì)比格犬天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、膽紅素等肝功能指標(biāo)[29]、尿素、肌酐等腎功能指標(biāo)[30]，以及常用來(lái)評(píng)價(jià)心臟損傷的乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶[31]沒有影響，則進(jìn)一步說(shuō)明炮天雄對(duì)比格犬沒有肝毒性、腎毒性和心臟毒性?？紤]到種屬差異，如果說(shuō)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)不能對(duì)炮天雄的用藥安全做出全面評(píng)價(jià)，那么炮天雄對(duì)于比格犬的急性毒性實(shí)驗(yàn)則做了有益補(bǔ)充，充分說(shuō)明炮天雄是一種安全的附子炮制品。

3.2 補(bǔ)腎助陽(yáng)及調(diào)節(jié)免疫 炮天雄具有補(bǔ)腎助陽(yáng)的功效，補(bǔ)腎助陽(yáng)則與免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)[32]。曹暉等[33]通過(guò)肌內(nèi)注射氫化可的松建立了小鼠陽(yáng)虛證模型同時(shí)切除大鼠雙側(cè)睪丸建立了大鼠腎虛模型，給藥炮天雄水煎液后，陽(yáng)虛小鼠的耐寒、耐疲勞能力增強(qiáng)而且其低溫游泳存活時(shí)間顯著提高；腎虛大鼠，其包皮腺明顯增大，與免疫調(diào)節(jié)密切相關(guān)的胸腺、腎上腺、脾臟均有增大的趨勢(shì)。李夢(mèng)婷等[34]通過(guò)多次皮下注射環(huán)磷酰胺造成小鼠免疫低下，給藥炮天雄藥液后，其胸腺指數(shù)、脾指數(shù)均呈升高的趨勢(shì)。范潤(rùn)勇等[35]則給大鼠灌胃腺嘌呤制備大鼠腎陽(yáng)虛模型，給藥炮天雄后大鼠體血清中睪酮、免疫球蛋白G含量等指標(biāo)升高，睪丸、附睪、胸腺、脾等臟器指數(shù)均升高，說(shuō)明炮天雄對(duì)腺嘌呤致腎陽(yáng)虛模型大鼠具有明顯的治療作用。雖然以上研究采用的是不同的動(dòng)物模型，但是其結(jié)果均表明炮天雄具有確切的補(bǔ)腎助陽(yáng)、調(diào)節(jié)免疫的功效。

3.3 強(qiáng)心作用 研究已經(jīng)證明附子中含有的生物堿類成分具有心臟毒性，但是附子中的生物堿亦有強(qiáng)心作用[36]。炮天雄與附子及其炮制品均是以生物堿類為主要成分，提示炮天雄可能也具有強(qiáng)心作用。趙志浩[16]復(fù)制了大鼠急性心衰模型并通過(guò)經(jīng)典指標(biāo)左心室內(nèi)壓最大上升速率（+dp/dtmax[37]）評(píng)價(jià)了附子及其炮制品的強(qiáng)心作用，結(jié)果表明炮天雄具有強(qiáng)心作用，但是其強(qiáng)心程度較生附子、黑順片、白附片等弱。陳海媚等[38]復(fù)制了大鼠急性心力衰竭模型，發(fā)現(xiàn)不同劑量的炮天雄水煎液可升高心力衰竭大鼠各時(shí)間點(diǎn)的心率、+dp/dtmax和左心室內(nèi)壓最大下降速率（-dp/dtmax），并降低心衰大鼠血清中的血管緊張素I（Ang-I）、醛固酮（ALD）、心房鈉尿肽（ANP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等神經(jīng)體液因子的水平。上述研究表明，炮天雄具有明確的強(qiáng)心作用，而心力衰竭會(huì)導(dǎo)致炎癥因子TNF-α表達(dá)上調(diào)，繼而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和心室重塑；腎素活性升高，使Ang-Ⅰ水平提高，腎上腺皮質(zhì)球狀帶受到刺激釋放ALD，加大心室容量負(fù)荷和房室壓力，引起水鈉潴留，對(duì)心臟造成進(jìn)一步損傷；ANP的含量與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。因此，炮天雄的強(qiáng)心作用，很可能是通過(guò)調(diào)節(jié)心力衰竭有關(guān)的神經(jīng)體液因子實(shí)現(xiàn)的。

4 結(jié) 語(yǔ)

炮制是中藥應(yīng)用的傳統(tǒng)與特色，古時(shí)候人們研究手段有限，僅僅通過(guò)臨床經(jīng)驗(yàn)的總結(jié)，難以對(duì)一種中藥炮制品進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)。附子有大毒，作為回陽(yáng)救逆第一品藥，臨床常用的是其炮制品黑順片與白附片，同樣作為附子炮制品的炮天雄應(yīng)用歷史悠久，臨床少用甚至不再使用不免是中藥資源的一種損失。炮制工藝種類多、過(guò)程繁復(fù)，不同產(chǎn)地質(zhì)量存在差異，無(wú)法保證其臨床藥效?？赡苁菍?dǎo)致炮天雄臨床逐漸少用的重要原因。隨著中藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，借助現(xiàn)代科學(xué)手段對(duì)炮天雄炮制工藝進(jìn)行優(yōu)化并建立相應(yīng)的炮制規(guī)范已完全可以實(shí)現(xiàn)，此外，已有學(xué)者建立了炮天雄的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，這為炮天雄的不同產(chǎn)地的質(zhì)量問(wèn)題提供了解決方案。

通過(guò)總結(jié)和分析炮天雄的相關(guān)研究，目前對(duì)炮天雄的研究仍有不足。已建立的炮天雄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要以生物堿類成分為指標(biāo)，無(wú)法將炮天雄和附子及其他附子炮制品進(jìn)行有效區(qū)分，不能體現(xiàn)炮天雄的獨(dú)特之處。其他種類成分如多糖、有氣味的揮發(fā)性成分、炮制過(guò)程中微生物產(chǎn)生的代謝物也有可能是炮天雄產(chǎn)生藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，對(duì)炮天雄產(chǎn)生藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制進(jìn)行深入研究或許能成為炮天雄質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步完善的新思路。同時(shí)，炮天雄能夠溫腎助陽(yáng)、調(diào)節(jié)免疫而且有一定的強(qiáng)心作用，除了其強(qiáng)心作用可能是其含有的生物堿類成分通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子實(shí)現(xiàn)外，炮天雄補(bǔ)腎助陽(yáng)、調(diào)節(jié)免疫的物質(zhì)基礎(chǔ)及具體機(jī)制尚未見報(bào)道，因而對(duì)炮天雄發(fā)揮藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)和作用機(jī)制進(jìn)行深入研究也是炮天雄臨床應(yīng)用的內(nèi)在需求。筆者認(rèn)為，雖然炮天雄要如同黑順片和白附片一樣被大規(guī)模應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走，但是其依然具有相當(dāng)?shù)乃幱脙r(jià)值，借助現(xiàn)代科學(xué)手段對(duì)諸如炮天雄之類有史可考但臨床卻少用的中藥炮制品進(jìn)行深入研究，這對(duì)于挖掘中藥資源的潛力具有重要意義。