鐘建春 謝興文 李鼎鵬 徐世紅 李寧 蘇海霞

骨質(zhì)疏松(Osteoporsis，OP)是一種以骨量減少、骨顯微結(jié)構(gòu)退化、骨小梁結(jié)構(gòu)破壞為主的全身骨骼疾病[1]。患者除腰背疼痛、身長縮短等常見癥狀外多有視聽功能減低、記憶力下降、性欲減退等腎虛的表現(xiàn)[2]。有調(diào)查顯示骨質(zhì)疏松的發(fā)病人群中腎虛患者最多見，歷代醫(yī)家從補腎入手防治骨質(zhì)疏松均取得了滿意的效果[3-5]。

1 補腎方治療骨質(zhì)疏松的理論研究概況

歷代古籍無“骨質(zhì)疏松”這一病名，可根據(jù)骨質(zhì)疏松的發(fā)生特點及病因病機將其歸于“骨痹”“骨痿”等范疇。

1.1 充腎精而強骨髓

中醫(yī)理論認為腎精為人體腎臟所藏之精，以先天之精與后天之精充養(yǎng)化合而成。其作為腎臟的重要物質(zhì)可化髓充骨，腎精足則骨骼強壯[6-7]。腎藏精主骨生髓，不足則髓減骨痿，骨髓失養(yǎng)導致骨質(zhì)脆性增加而引起骨質(zhì)疏松，這是骨質(zhì)疏松的主要病機。中醫(yī)理論對腎與骨的關(guān)系認識，充分說明了骨的生理病理變化受腎所支配，腎之精氣的強盛與否決定著骨的強弱。研究表明[8]腎精不足患者的性腺軸功能降低，從而導致骨的代謝失衡、骨密度(BMD)減低而發(fā)生原發(fā)性骨質(zhì)疏松，該觀點與中醫(yī)理論所講的“腎氣衰、天癸竭”導致腎虛骨枯的肝腎不足證提法高度相似，同時腎與骨均來自中胚層也充分證明了腎虛則骨枯的相關(guān)性[9-10]?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)腎臟分泌的激素對于骨代謝有重要意義，腎臟通過分泌促紅細胞生成素、糖皮質(zhì)激素以及體內(nèi)多種激素的相互作用，繼而影響人全身骨骼生長發(fā)育，闡述了“腎主骨”這一理論，腎主骨其實質(zhì)是通過腎中精氣天癸的性激素樣作用調(diào)節(jié)鈣、磷代謝來實現(xiàn)[11-13]。

1.2 提高雌激素水平

補腎方藥可作用于性腺軸和骨組織等多個組織和器官多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點來對骨代謝進行調(diào)節(jié)影響骨穩(wěn)態(tài)，從而達到防治骨質(zhì)疏松的目的。主要通過提高體內(nèi)類雌激素水平，調(diào)節(jié)骨吸收和骨的形成，增加骨細胞活性、調(diào)節(jié)體內(nèi)微量元素的平衡而達到防治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的目的，同時補腎方藥治療骨質(zhì)疏松減少了常規(guī)雌激素治療可能造成的不良反應[14-15]。也可通過調(diào)控腎臟中1α羥化酶對維生素D的羥化活性及對鈣磷的代謝、調(diào)解激素水平、促進成骨細胞(OB)的分化；促進骨髓間充質(zhì)干細胞(BMSCs)的增殖和分化、促進骨的形成等方面改善骨質(zhì)疏松[16-18]。肖亞平等[19]通過整理和分析了近10 a來與補腎方藥治療骨質(zhì)疏松的相關(guān)通路后得出：這些信號通路包括起促進成骨經(jīng)細胞的骨形成作用的BMP-Smads，MAPK，Wnt/β-catenin，PI3K/AKT和可以抑制破骨細胞(OC)的骨吸收作用的OPG/RANKL/RANK及MAPK。

1.3 影響骨細胞

補腎方藥補腎精而強骨髓，促進成骨細胞的增殖分化從而促進骨的形成[20-21]。有研究者認為在骨質(zhì)疏松的發(fā)展過程中，成骨細胞和破骨細胞的穩(wěn)態(tài)變化中存在著一定的陰陽關(guān)系，成骨細胞促進骨生成為“陰”，破骨細胞影響骨吸收為“陽”且二者互根、互用、生克制化相互影響[22]。補腎陽可促進骨形成與抑制骨吸收、改善骨髓間充質(zhì)干細胞、促進性激素和細胞因子分泌、調(diào)節(jié)鈣磷代謝等方面發(fā)揮抑制破骨細胞活性而減緩骨吸收；補腎陰主要促進破骨細胞形成來改善骨代謝失衡為主，通過刺激維生素D和甲狀旁腺激素分泌，提高骨髓間充質(zhì)干細胞向成骨細胞轉(zhuǎn)化的速率，主要通過調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路促進骨形成。但是亦有研究者認為在骨形成過程中，根據(jù)“陰成形、陽化氣”理論成骨細胞促進骨形成屬陽，而破骨細胞促進骨吸收屬陰，這亦符合陰陽的相對性理論[23-25]。因此，對于補腎陰、腎陽對骨質(zhì)疏松的作用機制目前尚未有明確認識，有待進一步研究。

綜上所述，腎精不足是骨質(zhì)疏松發(fā)病的主要病機，補腎方藥治療骨質(zhì)疏松的理論可從腎主骨生髓、成骨細胞和破骨細胞的陰陽屬性、促進骨形成、提高雌激素水平等方面闡釋。補腎方藥可作用于性腺軸和骨組織等多個組織和器官多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點來對骨代謝進行調(diào)節(jié)影響骨穩(wěn)態(tài)，從而達到防治骨質(zhì)疏松的目的。

2 中醫(yī)補腎方藥治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)研究概況

2.1 改善骨質(zhì)量、提高骨強度

近年來中醫(yī)補腎方藥治療骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)研究成果頗豐，為此類方藥在臨床應用中提供了新思路及明確的作用機制。補腎方藥主要是通過促進骨髓基質(zhì)細胞的增殖和增加了堿性磷酸酶(ALP)、骨鈣素(BGP)等的分泌及提高轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達，從而使Ⅰ型膠原的分泌增加來促進骨的生成[26-28]。王翔等[29]建立腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松動物模型，應用對照研究的方法觀察實驗組中醫(yī)補腎藥物對骨丟失大鼠的骨密度、骨代謝、骨生物力學和骨結(jié)構(gòu)治療前后的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)補腎方藥在改善骨結(jié)構(gòu)的惡化、對抗骨生物力學的減退以及提高因雌激素降低導致的大鼠骨量減少等方面有很好效果，同時還可通過改善骨內(nèi)Ⅰ型膠原的排布來改善骨的基質(zhì)結(jié)構(gòu)，從而改善骨質(zhì)量、提高骨強度。

2.2 降低炎癥因子含量

有學者在通過研究補腎方對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松模型大鼠的治療及其機制，發(fā)現(xiàn)補腎方藥可通過增加大鼠體內(nèi)雌激素(E2)、胰島素樣生長因子-1(TGF-β1)的含量和降低白細胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的方法改善骨小梁排列，抑制骨的破壞吸收，促進骨的形成，改善股骨力學性能起到治療骨質(zhì)疏松的作用[30-31]。

2.3 調(diào)控基因表達

研究者通過建立去卵巢骨質(zhì)疏松小鼠模型，于1周、2周、3周3個時間點給予補腎方藥及相應藥物灌喂后處死、取材，然后進行影像學觀察和病理組織學染色，測定各組大鼠E2、骨密度及骨礦含量，結(jié)果顯示實驗組大鼠的骨密度、骨礦含量、E2水平顯著升高，從而推斷出此類方藥能對骨質(zhì)疏松起到防治作用，其機制可能與增加β-catenin及Runx2的表達相關(guān)[32-33]。尚德陽等[34]采用補腎中藥干預腎虛血瘀型骨質(zhì)疏松模型大鼠，結(jié)果顯示補腎中藥可不同程度地上調(diào)骨、腎組織及下調(diào)下丘腦組織中Smurf1/Smurf2的基因表達水平，從而認為腎虛型骨質(zhì)疏松的發(fā)生，與骨、腎、下丘腦組織中該基因表達異常有關(guān)。Yang等[35]對造模成骨的糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥大鼠分組后觀察組采用傳統(tǒng)補腎方二至丸進行實驗干預，8周后觀測各組骨密度、骨生物力學性能、ALPD等，結(jié)果顯示實驗組明顯優(yōu)于對照組，可能是通過PI3K-Akt，mTOR，HIF-1等提高骨成形而減少骨吸收。

3 中醫(yī)補腎方藥治療骨質(zhì)疏松的臨床研究概況

中醫(yī)補腎方藥在治療骨質(zhì)疏松方面表現(xiàn)出的獨特優(yōu)勢已引起了大量醫(yī)學研究者的重視。中醫(yī)補腎方藥多以淫羊藿、肉蓯蓉、巴戟天等補腎陽和熟地黃、女貞子、何首烏等補腎陰藥物為主，臨床應用補腎方藥治療骨質(zhì)疏松時，結(jié)合腰膝酸軟、肢冷畏寒、水腫等的腎陽虛；煩熱盜汗、頭暈耳鳴的腎陰虛癥狀及舌象脈象基礎(chǔ)下辨證施治。

Zheng等[36]通過整理臨床治療骨質(zhì)疏松的103份方劑，建立中藥數(shù)據(jù)庫分析其內(nèi)在規(guī)律得出補腎是臨床治療骨質(zhì)疏松癥的主要方法。尚潔等[37]通過對補腎類中成藥治療老年性骨質(zhì)疏松癥的隨機對照試驗系統(tǒng)評價分析得出補腎類中成藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)在治療老年性優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)治療。何建新等[38]將本病患者60例隨機分組后，研究組給予補腎方藥，然后觀察治療前后兩組骨形成蛋白變化，得出治療組總有效率為93.3%，且其骨形成蛋白明顯高于對照組。蘇志偉等[39]通過觀察補腎方藥治療骨質(zhì)疏松而推測其作用機理可能是通過修復骨損傷、促進骨形成、維持和升高骨密度、改善骨微結(jié)構(gòu)、增強骨生物力學；調(diào)節(jié)成骨細胞和破骨細胞的平衡；上調(diào)骨髓中Smad5蛋白(骨形態(tài)發(fā)生蛋白)基因表達水平、提高BGP的含量等方面達到治療作用。章聯(lián)歡等[40]通過觀察120例亞臨床甲減伴本病患者在隨機分組后研究組在對照組基礎(chǔ)上加服補腎方藥。結(jié)果顯示研究組在改善患者體征及癥狀，降低血清TSH等含量、促進骨形成、抑制骨吸收、提高骨密度等方面效果明顯。Ge等[41]觀察六味地黃丸治療205例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥時發(fā)現(xiàn)補腎方六味地黃丸治療骨質(zhì)疏松可能是介導CLCF1基因表達的上調(diào)和JAK/STAT信號通路的激活。多項臨床研究證實，補腎方藥聯(lián)合治療骨質(zhì)疏松在改善骨密度、改善骨痛、緩解癥狀、調(diào)節(jié)骨代謝等方面明顯優(yōu)于單純使用西醫(yī)治療[42-46]。

臨床治療骨質(zhì)疏松時在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上，配合中醫(yī)補腎方藥或單獨使用中醫(yī)補腎方藥，均可取得顯著療效且副作用較小，充分體現(xiàn)出中醫(yī)補腎方藥的療效和優(yōu)越性。然而臨床中所選取方大多為各自經(jīng)驗方、自擬方，用藥繁雜，難以統(tǒng)一。因此，補腎方藥治療骨質(zhì)疏松仍有待進一步探索、規(guī)范與統(tǒng)一。

綜上所述，補腎方藥在抑制骨吸收、促進骨形成、提高骨的生物力學性能等方面有較大優(yōu)勢。近年來，關(guān)于補腎方藥的研究不斷增多，但存在缺乏新的理念、臨床轉(zhuǎn)化率低、在補腎陰和補腎陽兩方面未有明確的區(qū)別等不足。筆者認為中醫(yī)補腎方藥防治骨質(zhì)疏松可分期辨證論治，依“陰成型，陽化氣”理論合成骨細胞和破骨細胞的不同陰陽屬性，不同階段從方藥加減配伍來側(cè)重補腎陰、腎陽，從而做到精準應用補腎法治療骨質(zhì)疏松，這將是未來中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松研究的重點。