余林，蘇庸春，管賢敏

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶 400014)

新生兒血小板減少癥(neonatal thrombocytopenia，NTP)是一種新生兒期嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病，可導(dǎo)致新生兒出血等一系列癥狀，臨床總發(fā)病率3.0%～7.5%，在入住NICU的新生兒中可達(dá)到8%～22%，在早產(chǎn)兒中更高[1-3]。嚴(yán)重的血小板減少會(huì)導(dǎo)致重要臟器出血危及生命，防止嚴(yán)重并發(fā)癥的關(guān)鍵在于早期正確判斷血小板減少原因、及時(shí)進(jìn)行病因治療。

1 新生兒血小板水平的生理特點(diǎn)

血小板是血液中重要成分，參與止血、凝血過程，在血管內(nèi)皮修復(fù)中起重要作用。通常認(rèn)為胎兒血小板在胎齡30周時(shí)即可達(dá)到正常水平，其參考范圍為(150～350)×109/L。在靜脈與毛細(xì)血管中的分布有略微差異，前者相對較高，因此，一般認(rèn)為不論胎齡大小，血小板計(jì)數(shù)(PLT)>150×109/L屬于正常；(100～150)×109/L屬于可疑異常，需動(dòng)態(tài)觀察隨訪；<100×109/L可診斷血小板減少癥，應(yīng)當(dāng)及時(shí)查明原因；<50×109/L歸于重癥血小板減少[4]。但一項(xiàng)納入了 47 000 例新生兒(胎齡22～42周)的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，胎兒血小板計(jì)數(shù)隨胎齡增加而逐漸增加，表明在新生兒中無法用單一的閾值來定義血小板減少癥，根據(jù)胎齡不同，所對應(yīng)的閾值也會(huì)有所差異，故診斷時(shí)還需要結(jié)合胎齡參考不同標(biāo)準(zhǔn)[5]。

人體中的血小板具有規(guī)律的生命周期，造血系統(tǒng)產(chǎn)生后逐漸成熟，進(jìn)而釋放在外周血中發(fā)揮作用，隨著其生命周期的延續(xù)最終會(huì)被肝臟、骨髓、脾臟的單核巨噬細(xì)胞吞噬清除，肝、脾清除絕大部分衰老的血小板，少部分會(huì)在循環(huán)系統(tǒng)中逐漸被清除。

2 新生兒血小板減少癥病因

NTP在臨床上較為多見，病情輕重對預(yù)后產(chǎn)生重要影響，可以根據(jù)嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、發(fā)生機(jī)制等進(jìn)行分類。PLT<50×109/L為重度，(50～100)×109/L則為輕度。生后72 h內(nèi)發(fā)病為早發(fā)型，72 h后發(fā)生則為晚發(fā)型。另外還有先天性和后天性之分。根據(jù)發(fā)病機(jī)制還可分為血小板破壞增加、生成減少或兩種發(fā)病機(jī)制共同存在。

2.1 破壞增加

2.1.1 新生兒同種免疫性血小板減少癥(NAIT) 新生兒同種免疫性血小板減少癥(neonatal alloimmune thrombocy-topenia，NAIT)是由于母體產(chǎn)生的抗體破壞胎兒血小板引起的一種免疫性疾病，是由于胎兒血小板含有從父親繼承的母親所缺乏的抗原，母體體內(nèi)針對外來抗原產(chǎn)生的免疫球蛋白G(IgG)類抗血小板抗體通過胎盤傳給胎兒并破壞表達(dá)父體抗原的血小板而導(dǎo)致血小板破壞增加。新生兒NAIT發(fā)病率為 0.05%～0.15%，約占重度NTP的25%；10%～20%的NAIT新生兒可以發(fā)生顱內(nèi)出血，且5%可能是致命性出血[6]。

2.1.2 免疫性血小板減少癥 免疫性血小板減少癥(immune thrombocytopenia，ITP)常發(fā)生在母親有自身免疫性疾病的新生兒中，是由母體抗體(通過胎盤后)與胎兒血小板結(jié)合，加速血小板破壞所致，其中母親患ITP最多見。目前對于此類研究報(bào)道指出ITP母親所產(chǎn)嬰兒中5%～85%有NTP，7.0%～29.9%有重癥NTP，發(fā)病率差異較大，但大多數(shù)預(yù)后較好，較少出現(xiàn)嚴(yán)重出血[7-8]。ITP所致的NTP嚴(yán)重程度與同胞是否患嚴(yán)重NTP密切相關(guān)[7]，與母親脾切除術(shù)及孕期母親PLT低限是否有關(guān)尚有一定爭議[7-9]。ITP母親所生嬰兒PLT在出生后幾天內(nèi)急劇下降，通常在生后2～5 d達(dá)到最低點(diǎn)[9]。

2.1.3 外周消耗 常見的有以下幾種疾病：(1)脾功能亢進(jìn)，可能與脾臟增大有關(guān)，導(dǎo)致脾腫大的潛在疾病包括溶血性貧血、先天性肝炎、先天性病毒感染和門靜脈血栓形成等因素。(2)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)，DIC高凝階段血小板被大量消耗，必然會(huì)導(dǎo)致數(shù)量減少。新生兒期發(fā)生DIC的情況并不少見，多見于一些感染性疾病、內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)紊亂或各種原因?qū)е碌亩嗥鞴俟δ芩ソ唠A段等[10]。(3)血栓形成。系統(tǒng)性疾病可能影響出凝血功能，從而使患病新生兒更易于出血或形成血栓，與嬰兒和兒童相比，住院新生兒發(fā)生病理性血栓的風(fēng)險(xiǎn)更高[11-12]。如果血小板減少癥不能由其他原因解釋，應(yīng)警惕并評估患兒是否有血栓栓塞癥可能。(4)2B型von Willebrand病(vWD)。由于結(jié)構(gòu)異常的von Willebrand因子增加了其對血小板上的受體親和力，聚集增強(qiáng)而消耗血小板。該病為常染色體遺傳性疾病，其發(fā)病率為0.6%～1.3%，但并不是所有vWD患兒合并血小板減少時(shí)均有臨床出血[13]，因此對于找不到其他原因的NTP仍應(yīng)警惕該病的可能。(5)Kasabach-Merritt現(xiàn)象(KMP)。KMP與卡波西型血管內(nèi)皮細(xì)胞瘤(kaposiform hemangioendothelioma，KHE)或叢狀血管瘤(tufted angioma，TA)有關(guān)，引起血小板減少主要是血小板被異常血管內(nèi)皮細(xì)胞捕獲及在畸形血管中潴留、消耗所致[14]。根據(jù)目前研究結(jié)果顯示，KHE和KA是罕見的血管瘤，KMP在70%的KHE病例中發(fā)生，而在TA中發(fā)生率較低[14-15]。

2.2 血小板生成減少

遺傳性疾病及骨髓造血功能異常是導(dǎo)致血小板生成減少的主要原因，而母體也是重要影響因素。

2.2.1 遺傳性疾病 遺傳性疾病是導(dǎo)致NTP的常見病因。臨床上除外其他致病因素時(shí)應(yīng)考慮遺傳性疾病可能。導(dǎo)致NTP的遺傳性疾病包括：(1)血小板減少-橈骨缺失綜合征(thrombocytopenia-absent radius syndrome，TAR)，該病為常染色體隱性遺傳，由于巨核細(xì)胞分化障礙導(dǎo)致血小板生成減少，發(fā)病率相對較低，患者除具有NTP癥狀外還可能并發(fā)雙側(cè)無橈骨[16]。多數(shù)TAR患者在出生時(shí)或出生后第1周出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少[17]。隨著年齡增長，血小板計(jì)數(shù)逐漸增加，常在1歲以后自行緩解[16]。(2)范可尼貧血(Fanconi anemia，F(xiàn)A)，除FANCB為X連鎖，其他類型為常染色體隱性遺傳性疾病，因骨髓功能受損導(dǎo)致全血細(xì)胞減少，其中血小板減少可出現(xiàn)于新生兒期，但在新生兒期罕見全血細(xì)胞減少。FA患兒還可合并有其他先天畸形，如身材矮小、皮膚色素沉著、上下肢骨骼畸形、小頭畸形、眼部和生殖泌尿道異常等[18]。(3)先天性巨核細(xì)胞減少性血小板減少癥，是由編碼血小板生成素受體的MPL基因變異引起的巨核細(xì)胞缺如或減少，進(jìn)而導(dǎo)致血小板數(shù)量減少，由于骨髓造血功能異常，最終有可能會(huì)發(fā)展至全血細(xì)胞減少[19-20]。(4)Wiskott-Aldrich綜合征(WAS)，該病為X-連鎖隱性遺傳，由于WAS(Xp11.22-11.23)基因缺陷所致，發(fā)病率較低，臨床上可能會(huì)出現(xiàn)多種表現(xiàn)，其中包括濕疹、血小板減少、聯(lián)合免疫缺陷等[21]。

2.2.2 骨髓浸潤性疾病 各種腫瘤如淋巴瘤、白血病等浸潤骨髓導(dǎo)致正常造血功能受到損害，必然會(huì)引起造血功能異常，引發(fā)血小板生成減少，從而導(dǎo)致外周血血小板數(shù)量下降。當(dāng)然，這類因素在新生兒期是極其罕見的。

2.2.3 母親妊娠期高血壓 目前研究顯示當(dāng)母體發(fā)生妊娠期高血壓時(shí)則NTP發(fā)病率明顯增高，一項(xiàng)針對 6 077 例新生兒的研究顯示，母親患妊娠高血壓所產(chǎn)新生兒有45.2%患血小板減少癥，正常母親所產(chǎn)新生兒中約1.97%有新生兒血小板減少癥[22]。Bizerea T O等[22]發(fā)現(xiàn)，妊娠期高血壓母親所產(chǎn)新生兒發(fā)病時(shí)間較早，分娩后第2～4天PLT達(dá)到最低值，隨著出生后時(shí)間的延長逐漸回升，第7～10天恢復(fù)正常。國內(nèi)研究顯示妊娠期高血壓母親胎兒體內(nèi)的可溶性血管內(nèi)皮生長因子-1(rims-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)、血小板激活因子(platelet-activating factor ，PAF)等多種因子水平明顯增高，使巨核細(xì)胞形成受損，導(dǎo)致血小板生成減少[23]。

2.3 其他因素

2.3.1 感染 當(dāng)外來微生物侵入機(jī)體后，會(huì)對血液系統(tǒng)產(chǎn)生破壞效應(yīng)，血小板會(huì)因此減少；這些感染性因素還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體組織受損，消耗大量血小板參與組織修復(fù)，也會(huì)減少外周血中血小板含量。敗血癥時(shí)PLT會(huì)明顯下降，24～48 h達(dá)到低谷，普遍認(rèn)為其病理機(jī)制是多種因素作用的結(jié)果，如感染后引發(fā)的DIC，大量血小板被消耗；微生物造成的血管內(nèi)皮損傷，需要血小板加以修復(fù)，使其消耗量增加；免疫系統(tǒng)被激活，促進(jìn)了血小板凋亡等[24]。一些細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素也會(huì)抑制血小板的生成[25]。其他常見病毒感染如TORCH或真菌感染可直接破壞巨核細(xì)胞或血小板、抑制骨髓造血、誘導(dǎo)產(chǎn)生自身抗體加速血小板破壞等影響外周血血小板水平[26-27]。

2.3.2 窒息 血小板減少癥在有出生窒息的嬰兒中比沒有出生窒息的嬰兒更常見，且血小板減少程度與窒息嚴(yán)重程度正相關(guān)[28]。盡管有數(shù)據(jù)表明缺氧可導(dǎo)致血小板生成減少，但其根本機(jī)制尚不明確[29]。有研究表明嚴(yán)重窒息也可引起DIC，從而導(dǎo)致血小板過度活化和消耗增加[30]。

2.3.3 新生兒低溫?fù)p傷 Boutaybi N等[31]發(fā)現(xiàn)，在接受亞低溫治療的圍產(chǎn)期窒息新生兒中有80%患兒出現(xiàn)了血小板減少，未接受這種治療的發(fā)病率則明顯較低，二者之間差異顯著。同時(shí)對兩組患兒情況進(jìn)行對比，接受亞低溫治療者往往恢復(fù)較慢，且病情持續(xù)時(shí)間較長。這種低溫?fù)p傷所致的血小板減少可能和低溫下二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)引起血小板超聚集及復(fù)溫后血小板的不可逆聚集有關(guān)[32]。

2.3.4 藥物因素 多種藥物已被報(bào)道可引起血小板減少。其發(fā)生機(jī)制主要與藥物依賴性抗體有關(guān)。后者會(huì)與血小板上的抗原發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致其破壞增加。此外藥物導(dǎo)致的骨髓抑制也是機(jī)制之一，生成減少必然會(huì)影響外周血中血小板水平。目前臨床上常用的藥物如抗癲癇藥、肝素、萬古霉素、喹諾酮類藥物、利奈唑胺等都可能導(dǎo)致血小板破壞增加，盡管有的因素尚無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性[33-35]。藥物誘導(dǎo)的血小板減少也可因骨髓抑制引起，這主要發(fā)生在惡性腫瘤的母親或新生兒應(yīng)用化療藥物后。

2.3.5 稀釋性血小板減少 各種原因引起的血液稀釋可以直接導(dǎo)致PLT減少，如在交換輸血后可能發(fā)生血小板減少，因?yàn)橄鄬Υ罅垦“遑毞Φ妮斞梢韵♂屟h(huán)血小板的濃度。

3 新生兒血小板減少癥臨床診斷

當(dāng)患兒發(fā)生NTP時(shí)會(huì)出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)，相關(guān)血液學(xué)檢查提示血小板減少。如果PLT<150×109/L就提示有血小板降低，但如果PLT仍在100×109/L以上則以觀察隨訪為主，確定其變化情況。一旦PLT<100×109/L就需重視，根據(jù)具體情況對患者進(jìn)行進(jìn)一步檢查，明確導(dǎo)致血小板減少的原因，明確臨床診斷，必要時(shí)采取有效干預(yù)措施。重度減少的界值為50×109/L，如果低于這一數(shù)值提示出血風(fēng)險(xiǎn)加大，可能誘發(fā)嚴(yán)重出血甚至危及生命，需積極對癥治療并尋找病因[4]。

4 新生兒血小板減少癥治療

4.1 治療原則

由于臨床上導(dǎo)致NTP的病因不同，統(tǒng)一的治療原則仍在探索之中。主要原則為治療原發(fā)病，解除血小板減少誘因，防治出血，密切觀察、積極隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情變化。

4.2 治療方法

4.2.1 輸注血小板 如果血小板數(shù)量明顯降低，將無法維持其生理功能，增加出血風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)需要快速補(bǔ)充，靜脈輸注血小板是常用的方式。根據(jù)2016年英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(British Committee for Standards in Haematology，BCSH)關(guān)于胎兒、新生兒以及年長兒童輸血指南，建議對于下列新生兒予血小板輸注防治出血：(1)PLT<25×109/L，雖無出血的新生兒包括沒有出血且沒有腦出血(intracerebral hemorrhage，ICH)家族史的NAIT新生兒；(2)PLT(25～49)×109/L且伴出血、凝血功能障礙、手術(shù)前、NAIT新生兒或有患ICH的兄弟姐妹的新生兒；(3)PLT(50～100)×109/L且有大出血或需要大手術(shù)(如神經(jīng)外科)的新生兒[36]。

4.2.2 輸注丙種球蛋白 這也是臨床常用的一種治療方法，需要大劑量應(yīng)用。機(jī)制如下：(1)大量的IgG可以對血小板表面存在的Fc受體進(jìn)行封閉，從而減少和避免其他免疫復(fù)合物與之發(fā)生結(jié)合，減輕對血小板的破壞作用；(2)IgG可以增強(qiáng)T抑制細(xì)胞的功能，降低免疫反應(yīng)，減少抗體對血小板的破壞作用；(3)抑制血漿中的IgG或免疫復(fù)合物與血小板結(jié)合，從而使血小板免受吞噬細(xì)胞破壞。臨床上丙種球蛋白劑量為每次400 mg/kg，連續(xù)使用3～5 d，或每次1 g/kg靜脈使用，必要時(shí)可追加1次[37-38]。

4.2.3 糖皮質(zhì)激素 激素通過免疫抑制作用減少血小板相關(guān)抗體生成，從而減少對血小板的破壞；此外還可降低毛細(xì)血管通透性發(fā)揮止血作用。當(dāng)丙種球蛋白治療效果不佳時(shí)，可調(diào)整為糖皮質(zhì)激素或兩者聯(lián)用，主要用法為靜脈滴注地塞米松0.5～2.0 mg/(kg·d)或潑尼松1～2 mg/(kg·d)，持續(xù)3～5 d，病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)用潑尼松過度治療，逐漸減量，一般4周內(nèi)減停，大多數(shù)接受激素治療的患兒在6個(gè)月內(nèi)PLT恢復(fù)正常[26，38-40]。

4.2.4 其他生物制劑 目前這些藥物已逐漸應(yīng)用于臨床，可以有效提升外周血中血小板水平，減少血液制品帶來的損害。主要包括：(1)血小板生成素類似物。該類藥物最早出現(xiàn)于20世紀(jì)90年代，目前已應(yīng)用于臨床中，可促進(jìn)巨核細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)而起到增加血小板生成效果[41-42]。(2)Fcγ受體抗體。通過封閉巨噬細(xì)胞上的Fc受體對巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，減少血小板的破壞而發(fā)揮治療作用。(3)細(xì)胞因子。目前已發(fā)現(xiàn)IL-1、2、3、6、11等均可以促進(jìn)血小板生成，主要是通過刺激骨髓干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞發(fā)揮作用。有研究顯示IL-11聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療成人ITP效果更佳[43]。以上藥物在成人及年長兒童有相關(guān)研究及應(yīng)用，但新生兒尚無相關(guān)研究，仍需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明是否可用于NTP。

總之，NTP在臨床上較為常見，有可能對新生兒產(chǎn)生重大影響，導(dǎo)致NTP的機(jī)制主要為血小板破壞增加、生成減少及兩者共同作用。治療上尚無統(tǒng)一治療方案，主要為治療原發(fā)病、并發(fā)癥及升血小板治療，而一些新型藥物尚需進(jìn)一步研究證明其在新生兒的適用性。