王彬，黃淑貞，陳聰華

(?？谑袐D幼保健院，海南?？?570203)

藥品不良反應(yīng)(adverse drug reactions，ADR)是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[1]，包括副作用、毒性作用和過敏反應(yīng)等，但不包括有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)[2]。兒童用藥報告是指患者年齡為14歲(含)以下的報告[3]。2017年，14歲以下兒童的醫(yī)療機構(gòu)ADR報告占總數(shù)的10.5%，其中嚴(yán)重ADR報告占兒童報告總數(shù)的6.5%[4]。本研究對2011年4月至2018年12月上報的308例兒童ADR報告進行匯總分析，以了解兒童ADR發(fā)生的特點，為降低ADR風(fēng)險、確保兒童臨床安全用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 資料來源

選取我院2011年4月至2018年12月上報的308例兒童ADR報告，排除因報表信息缺失導(dǎo)致無法上報及關(guān)聯(lián)性評價與藥物可能無關(guān)的報表。

1.2 調(diào)查方法

采用回顧性分析方法，利用Excel軟件統(tǒng)計患兒性別、年齡、給藥途徑、藥物種類、ADR報告類型、累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、治療及歸轉(zhuǎn)等。

2 結(jié)果

2.1 ADR類型分布及上報人員分布

308例ADR患兒中，283例(91.88%)為一般的ADR，23例(7.47%)為新的一般的ADR，2例(0.65%)為嚴(yán)重的ADR。藥師呈報24例(7.79%)，醫(yī)師呈報284例(92.21%)。

2.2 ADR性別及年齡分布

308例ADR患兒中，男189例(61.36%)，女119例(38.64%)，男女比例1.59∶1?；颊咂骄挲g3.07歲，最小17天，最大13歲，其中1～3歲年齡組發(fā)生ADR最多(51.62%)。見表1。

表1 發(fā)生ADR的性別及年齡分布

2.3 ADR涉及的給藥途徑分布

308例ADR患兒中，靜脈滴注引起的ADR共350例次(93.33%)，其次為口服給藥18例次(4.80%)，見表2。

表2 發(fā)生ADR的不同給藥途徑分布

2.4 ADR涉及的藥品種類

根據(jù)《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南(第2版)》[5]的藥品分類方法，對ADR涉及的藥品種類進行分類統(tǒng)計。涉及懷疑的藥品共11類，其中抗微生物藥最多(59.20%)，其次為中藥制劑(21.07%)，見表3?？刮⑸锼幰?22例不良反應(yīng)，其中以頭孢菌素最多，占抗微生物藥引起ADR的49.10%，見表4。中藥制劑引起的不良反應(yīng)為81例，其中注射劑占90.12%，口服制劑7.41%，外用制劑2.47%。

表3 ADR涉及的藥品種類分布

表4 引起ADR的抗微生物藥種類分布及具體藥品

2.5 ADR與聯(lián)合用藥情況

使用單藥發(fā)生的ADR為244例(79.22%)，2種藥物聯(lián)合使用引起的ADR為61例(19.81%)，3種藥物聯(lián)用引起的ADR為3例(0.97%)。

2.6 ADR累及的器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

參照《WHO藥品ADR術(shù)語集》對ADR累及器官/系統(tǒng)及其主要臨床表現(xiàn)進行分類[6-14]，見表5。

表5 ADR累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.7 ADR處理及轉(zhuǎn)歸

發(fā)生ADR后，308例患兒立即停用藥物，其中261例患兒接受了對癥治療，47例輕癥患兒未經(jīng)特殊處理。ADR轉(zhuǎn)歸情況：痊愈269例(87.34%)，好轉(zhuǎn)39例(12.66%)。

3 討論

3.1 ADR與性別和年齡的關(guān)系

308例ADR報告中，男女比例1.59∶1，與文獻[15-16]報道基本一致。其中，1～3歲年齡組患兒ADR發(fā)生率高達51.26%，與文獻[17]報道相似。兒童正處于生長發(fā)育階段，尤其是嬰幼兒，身體的各個組織和器官功能尚未發(fā)育完全，不同發(fā)育階段的身體結(jié)構(gòu)、器官結(jié)構(gòu)與代謝能力隨年齡變化而變化，對藥物更為敏感，耐受性較差[18-20]。臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)兒童生理特點，嚴(yán)格按照用藥指征及相應(yīng)藥代動力學(xué)特點選擇藥品。臨床藥師應(yīng)加強對兒童的藥學(xué)監(jiān)護，為臨床合理安全用藥提供幫助。

3.2 ADR與給藥途經(jīng)的關(guān)系

靜脈滴注引發(fā)ADR共350例(93.33%)，高于其他給藥途徑。這種現(xiàn)象是由于兒童口服用藥依從性差，使用注射劑相對較多[4]。靜脈給藥多用于門診留院觀察或住院患兒，易被臨床醫(yī)護人員發(fā)現(xiàn)并及時上報；其他給藥途徑多為患兒家長的監(jiān)管下的院外使用，有研究[21]顯示，17.0%的患兒家長在患兒用藥后出現(xiàn)異常情況時不會考慮與藥物有關(guān)，可能存在漏報情況。此外，靜脈給藥引起的ADR存在多重因素，一是靜脈給藥無肝臟首過效應(yīng)，藥物直接進入血管，血藥濃度上升迅速[22]；二是藥品的理化性質(zhì)、不溶性微粒、內(nèi)毒素等都可能引起ADR；三是ADR還受護理人員的操作規(guī)程、藥物放置時間、滴注速度等外在因素的影響[23]。為避免ADR發(fā)生，在臨床治療中應(yīng)選擇適宜的給藥途徑，在保證治療效果的同時，應(yīng)遵循“能口服不肌肉注射，能肌肉注射不靜脈注射”的給藥原則，科學(xué)合理地選擇給藥途徑。必須通過靜脈給藥時，應(yīng)關(guān)注藥物濃度、滴注速度、藥物相互作用等因素。醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)建設(shè)靜脈藥物配置中心，藥師應(yīng)對靜脈合理用藥進行審核，保障靜脈用藥配制安全。

3.3 ADR與藥品種類及聯(lián)合用藥的關(guān)系

3.3.1 抗微生物藥 本研究結(jié)果顯示，抗微生物藥ADR發(fā)生率較高，占ADR報告總數(shù)的59.20%?？刮⑸锼幹蠥DR構(gòu)成比較高的是β-內(nèi)酰胺類，其中引起ADR有10種頭孢菌素類藥物，共占抗微生物藥引發(fā)ADR總例數(shù)的49.10%，2種青霉素占22.97%。β-內(nèi)酰胺類抗菌譜廣且高效低毒，目前廣泛應(yīng)用于臨床。該類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的β-內(nèi)酰胺母核易降解，在體內(nèi)形成抗原誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)[24]。相關(guān)醫(yī)療機構(gòu)應(yīng)做好《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則(2015版)》的培訓(xùn)工作，提高醫(yī)務(wù)人員合理應(yīng)用抗菌藥物的能力，規(guī)范抗菌藥物的臨床應(yīng)用。此外，應(yīng)對抗菌藥物的使用加強管理，杜絕無指征用藥及錯誤選擇藥品，保障患兒用藥安全。

3.3.2 中藥制劑 中藥制劑引起的ADR占報告總數(shù)的21.60%，其中注射劑為90.12%，口服制劑7.41%，外用制劑2.47%。大部分中藥注射劑的成分不單一，為復(fù)方制劑，即使是單味藥制劑，其成分也較為復(fù)雜，多為蛋白質(zhì)、多肽、多糖等大分子物質(zhì)，更易導(dǎo)致ADR的發(fā)生[25]。中藥原材料質(zhì)量不穩(wěn)定、提取工藝和制劑水平存在一定限制，質(zhì)量控制難度大，雜質(zhì)含量高，且藥物在運輸和儲存中又可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，這些成分極有可能引起ADR[26]。隨著中藥制劑臨床使用的逐年增加，中藥制劑引起ADR的報告也隨之增加，應(yīng)對兒童使用中藥制劑產(chǎn)生的ADR引起重視。在使用中藥注射劑時需警惕兒童發(fā)生ADR，嚴(yán)格選擇給藥途徑。臨床使用中藥制劑時，應(yīng)加強對中藥制劑使用的科學(xué)性和合理性，加強對兒童用藥的監(jiān)測，以提高中藥制劑使用的安全性和有效性。

3.3.3 聯(lián)合用藥 聯(lián)合用藥引起的ADR占20.78%。聯(lián)合用藥的目的是增加療效，減少不良反應(yīng)，但不合理的聯(lián)合用藥會增加ADR的發(fā)生，應(yīng)避免不必要的聯(lián)合用藥。若因患兒病情需要必須進行聯(lián)合用藥時，應(yīng)盡量采取間隔給藥方式并加強藥學(xué)監(jiān)護。

3.4 ADR累及器官系統(tǒng)

ADR損害多器官或系統(tǒng)，其中以皮膚及其附件損害最常見，占84.07%，臨床表現(xiàn)為皮疹、蕁麻疹、瘙癢等。皮膚及其附件損害為ADR的常見反應(yīng)，可能與其易被患者感知、易被醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)有關(guān)。其他器官或系統(tǒng)的損害較為隱匿，受家長認知水平、兒童表達能力及醫(yī)護人員判斷水平影響，難以被發(fā)現(xiàn)。因此，在用藥前應(yīng)詳細詢問既往用藥史、過敏史、家族史等，在用藥過程中密切觀察，對患兒家長及患兒進行用藥教育，確保兒童用藥安全。臨床藥物不良反應(yīng)癥狀多樣，可能累及多個系統(tǒng)，醫(yī)護人員應(yīng)及時做出判斷并進行處理。

3.5 ADR轉(zhuǎn)歸

ADR報告均為治愈或好轉(zhuǎn)，說明大多數(shù)的ADR通過及時停藥和對癥處理后都能得到有效的控制。提示盡管ADR不可能完全避免，但大部分可以早發(fā)現(xiàn)、早處理。在臨床工作中，醫(yī)務(wù)人員需及時向患者及其家屬提供相關(guān)ADR信息及用藥知識教育，以減輕ADR發(fā)生對患者造成的影響，促進患者合理用藥，從而降低ADR的發(fā)生率。

3.6 ADR與報告人職業(yè)

308例ADR中，藥師呈報24例(7.79%)，醫(yī)師呈報284例(92.21%)，主要是由于患兒用藥后發(fā)生不良反應(yīng)均通過醫(yī)師對ADR進行判斷、處理及上報。

綜上所述，醫(yī)師在診療過程中應(yīng)仔細詢問患兒病史，謹(jǐn)慎使用藥物，嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和用藥劑量，減少靜脈滴注用藥的比例，盡量避免聯(lián)合用藥，加強抗菌藥物的合理使用，避免長期使用及多種藥物聯(lián)合應(yīng)用。藥師在日常工作中應(yīng)加強干預(yù)，組織醫(yī)務(wù)人員參加ADR知識培訓(xùn)，開展包括對醫(yī)務(wù)人員、患者的臨床藥學(xué)咨詢、用藥教育，給予相關(guān)指導(dǎo)和幫助，通過日常臨床藥師查房及會診，對發(fā)生的ADR進行排查、評估、處理、上報、追蹤患者治療過程等。醫(yī)師和藥師共同協(xié)作，加強ADR報告和信息反饋，提供和完善藥品安全數(shù)據(jù)，減少ADR的發(fā)生。